3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 在医药、农药和染料工业方面，咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物属于含氮稠杂环化合 物，在实际生活中具有广泛的应用价值。
[0003] 咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物具有抗失眠和抗焦虑的药物活性。同时还可以形成 0-淀粉抑制剂和一类血管舒缓激肽B2拮抗剂。市场上的一些药物就含有咪唑并[1，2-a] P比啶片段，例如：临床抗溃疡药物Spraprazan、阿吡坦（一种抗焦虑药物）、PDE抑制剂奥普 力农、镇静剂唑吡坦、T淋巴细胞的TNF-a抑制剂。
[0004] 除此之外，咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物还可以做退热剂、杀菌剂、消炎剂、镇痛剂 和杀虫剂等等，常见的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物主要包括咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并 [l，5-a]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶和咪唑并[4,5-b]吡啶等类型，其中以咪唑并[l，2-a] 吡啶、咪唑并[l，5_a]吡啶化合物最多，应用也最为广泛。
[0005] 目前报道的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法主要有：
[0006] -、过渡金属催化苯乙酮与2-氨基吡啶反应。近些年来，通过铜、钯等过渡金属催 化合成咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物成为了研宄的热点。然而这些过渡金属价格贵，环境不 友好等问题限制了其在实际生产中的应用。
[0007] 二、2-氨基吡啶与其他如a_溴代醛、a_溴代苯乙酮、炔溴等物质环化从而得到 的目标产物。这些方法所需原料需预先官能团化，操作步骤繁琐，同时有些还需要过渡金属 的参与。并且，现有技术方法中，苯乙酮衍生物甲基上的一个氢必需溴代，才能发生反应生 成产物，这就增加了反应步骤，也限制了应用范围。
【发明内容】
[0008] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种简便、高效的 3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法，该方法所用到的原料廉价易得且无毒，整个 操作过程简单易行。
[0009] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0010] 3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0011] 取2-氨基吡啶衍生物与苯乙酮衍生物混合，加入甲苯、4A分子筛和催化量的硫 酸，在100~120°C下反应6~24h;然后将反应液旋转蒸发去除甲苯，加入卤代试剂和溶 剂，于60~KKTC下反应2~12h，生成3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物；
[0012] 反应结束后，待反应体系冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠，然后用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品；
[0013] 所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0014] 所述2-氨基吡啶衍生物的结构如式A所示，所述苯乙酮衍生物的结构如式B所 示，所述二氯亚砜结构如式C所示，所述3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的结构如式D 所示。
[0015]
[0016] 在式A和式D中，R1为氣、烷基、烷氧基、卤素、硝基、臆基、醋基、苯基或杂环中的一 种；在式B和D中，R2为氛、烷基、烷氧基、素、硝基、臆基、醋基、苯基或杂环中的一种； [0017] 所述的烷基和烷氧基，其碳原子数为1-4个；
[0018] 所述的卤素优选溴或氯；
[0019] 所述2-氨基吡啶衍生物与苯乙酮衍生物的摩尔比为I: (1~1. 2);
[0020] 所述2-氨基吡啶衍生物与卤代试剂的摩尔比为I: (1~10);
[0021] 所述催化量的硫酸，硫酸的用量是2-氨基吡啶衍生物摩尔量的10%。
[0022] 所述的卤代试剂优选二氯亚砜、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷中的一种。
[0023] 所述的溶剂为三氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或苯中的一种。
[0024] 上述过程中发生的化学反应如下式所示：
[0025]
[0026] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0027] 1、本发明的方法简便、高效，所用到的原料简单易得且无毒，本制备方法在反应过 程中对水和空气都不敏感。另外整个操作过程简单易行，步骤简便，产物易纯化。
[0028] 2、本发明的方法中，苯乙酮衍生物的甲基不需溴代就可以发生反应。本发明对苯 乙酮衍生物取代基的限定主要是扩大底物的适应范围，这些取代基位于苯环上，不参与反 应。
【附图说明】
[0029] 图1是化合物1的氢谱图。
[0030] 图2是化合物1的碳谱图。
[0031] 图3是化合物2的氢谱图。
[0032] 图4是化合物2的碳谱图。
[0033] 图5是化合物3的氢谱图。
[0034] 图6是化合物3的碳谱图。
[0035] 图7是化合物4的氢谱图。
[0036] 图8是化合物4的碳谱图。
[0037] 图9是化合物5的氢谱图。
[0038] 图10是化合物5的碳谱图。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0040] 实施例1
[0041] 3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0042]在25mL单口瓶中加入苯乙酮（0.Immol)、2-氨基吡啶（0.Immol)、硫酸 (0.Olmmol)、4A分子筛（0. 4g)和无水甲苯（2mL)，在110°C下回流12小时。之后将反应液 过滤，旋转蒸发除去甲苯。然后将反应产物用2mL三氯甲烷转移到密封反应管中，加入二氯 亚砜（0. 3mmol)，在90°C下搅拌反应4小时后，停止加热。待反应体系冷却到室温，加5mL 饱和碳酸氢钠，然后用二氯甲烷（3X10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，采用柱层析 进一步分离纯化，得到产品19.8mg，产率为：87%。
[0043] 本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0044]1HNMR(400MHz,CDCl3) 8 8. 12 (dd,J= 16. 6, 7. 1Hz, 3H), 7. 63 (d,J= 9. 1Hz, 1H), 7. 48 (t,J= 7. 3Hz, 2H), 7. 38 (t,J= 6. 9Hz, 1H), 7. 29 - 7. 20 (m, 1H), 6. 92 (t,J =6.7Hz，1H) ?氢谱图见图1。
[0045]13CNMR(100MHz，CDCl3)S143. 75, 139. 85, 132. 58, 128. 56, 128. 26, 127. 50, 124. 8 3, 122. 70, 117. 70, 112. 90, 105. 69?碳谱图见图 2。
[0046] HighResolutionMS:计算值C13H9ClN2: [M+H]+ :229. 0527,发现：229. 0526.
[0047] 根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
[0048]
[0049] 实施例2
[0050] 3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0051]在25mL单口瓶中加入苯乙酮（0.Immol)、5_甲基-2-氨基吡啶（0.Immol)、硫酸 (0.Olmmol)、4A分子筛（0. 4g)和无水甲苯（2mL)，在100°C下回流24小时。之后将反应液 过滤，旋转蒸发除去甲苯。然后将反应产物用2mL苯转移到密封反应管中，加入五氯化磷 (0. 3mmol)，在80°C下搅拌反应12小时后，停止加热。待反应体系冷却到室温，加5mL饱和 碳酸氢钠，然后用二氯甲烷（3X10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，采用柱层析进一 步分离纯化，得到产品21. 8mg，产率为：90%。
[0052] 本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0053]1H匪R(400MHz，CDCl3)S8.12(d，J= 8.0Hz，2H)，7. 79 (s，1H)，7.46(dd，J= 15.8, 8.3Hz，3H)，7.34(t，J= 7.4Hz，1H)，7.01(d，J= 9.2Hz，1H)，2. 30(s，3H)?氢谱图见图 3〇
[0054]13CNMR(100MHz，CDCl3)S142. 76, 139. 47, 132. 74, 128. 49, 128. 05, 127. 99, 127. 3 5, 122. 72, 120. 28, 116. 88, 105. 19, 18. 32?碳谱图见图 4。
[0055] HighResolutionMS:计算值C14H11ClN2: [M+H]+ :243. 0684,发现：243. 0681.
[0056] 根据以上数据推断所得产品的