专利名称：作为11β-HSD1抑制剂的3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4 ...的制作方法
技术领域：
本发明通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本发明与其中抑制11β_羟基类固醇脱氢酶 I 型(11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type I) (11 β-HSD1)的某些3，3-二取代的-(8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的-(6-氮杂双环[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑_4_基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲·酮化合物有关。本发明也与包括这样的化合物的药物组合物、和这样的化合物和组合物，在体内和体外，抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型；治疗由11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的抑制而改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相关性疾病，包括胰岛素抵抗(insulin resistance)、高血压、脂质疾病和心血管疾病如缺血性(冠脉)心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症，等等的应用有关。
背景技术：
为了更充分地描述和披露本发明和本发明有关的技术状态，此处引用了许多出版物。这些参考文献的每个的全部内容都包括在本公开中以供参考，其程度就如同特别和单独地指出每个单独的参考文献包括在此以供参考一样。遍及本说明书，包括随附的权利要求，除非上下文另外要求，单词“包括”和变型如“包括”和“具有”将被理解为暗示包括规定的整体(整数)或步骤，或整体或步骤的组，但是不排除任何其他整体或步骤，或整体或步骤的组。应该注意，如本说明书和随附权利要求中使用的，除非上下文另外明确地规定，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数参考。因此，例如，“一种药学载体”的参考包括两个或更多这样的载体的混合物，等等。此处，常常将范围表示成从“约” 一个具体的值，和/或到“约”另一个具体的值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从一个具体的值和/或到其他具体的值。同样地，当通过先行词“约”的使用将值表示成近似值时，应该理解，具体的值形成另一个实施例。本公开可包括有益于理解本发明的信息。它不是承认此处提供的任何信息是现有技术或与目前要求的发明有关的技术，也不是承认特别地或隐含地参考的任何出版物是现有技术。糖皮质激素(人类中的皮质醇，啮齿动物中的肾上腺酮)是调节涉及应激和代谢信号的途径的范围的激素。它们是胰岛素作用的拮抗剂且损害胰岛素依赖的葡萄糖摄取、增加脂解、和增强肝的糖质新生。这些影响在库欣综合症(Cushing’ s syndrome)中是明显的，其是由升高的糖皮质激素的循环水平引起的疾病。库欣综合症的特征是不同的且反映体内糖皮质激素受体的组织分布。它们包括一组代谢(中心/内脏肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、血脂异常(dyslipidaemia))和心血管(高血压)异常，当在没有库欣综合症的患者中观察时，其组成代谢综合症。这些异常赋予心血管病重大的风险。另外，库欣综合症与包括抑郁和认知损害的神经精神病学表现有关。糖皮质激素过量的原因消除之后，库欣综合症的特征是可逆的。应该承认，通过11 β-羟基类固醇脱氢酶细胞内转化活性皮质醇和非活性的皮质酮，将糖皮质激素活性控制在组织水平上(参考，例如，Seckl et al.，2001)。这些酶存在于两种截然不同的亚型(同种型，isoform冲。在肝、脂肪组织、脑、骨骼肌、血管平滑肌和其他器官中表达催化活化皮质酮的反应的11 β -HSDl,同时，主要地在肾中表达使皮质醇失活的
11β -HSD2。利用生胃酮在大鼠和人类中对11 β -HSDl的药理学抑制(参考，例如，Walker etal.，1995)，和在大鼠中的转基因敲除(参考，例如，Kotelevtsev et al.，1997)，导致增强·的肝胰岛素敏感性和减少的糖质新生和肝糖分解，表明11 β -HSDl抑制将是2型糖尿病和其他胰岛素抵抗综合症的有用的治疗。此外，缺少11 β -HSDl的大鼠具有低的甘油三酸酯，增加的HDL胆固醇、和增加的阿朴脂蛋白(apo-lipoprotein) A-I水平(参考,例如，Mortonet al.，2001)，表明11 β-HSDl的抑制剂可能是动脉粥样硬化的治疗有用的试剂。已经通过转基因大鼠和人类中的研究加强了 11 β-HSDl和代谢综合症之间的联系。使在两个不同的基因背景上的11 β-HSDl敲除的大鼠免受饮食肥胖(参考，例如，Mortonet al.，2004)影响，而对2型糖尿病患者的生胃酮的给予增强了胰岛素敏感性(参考，例如，Andrews et al.，2003)。尽管肝11 β-HSDl在代谢疾病上发挥了主要的影响，但是它已经很明显，脂肪组织中的11 β -HSDl在代谢疾病中也是重要的。在脂肪组织中具有11 β -HSDl的转基因过度表达的大鼠(参考，例如，Masuzaki et al.，2001)比在肝中具有过度表达的大鼠(参考，例如，Paterson et al.，2004)具有更严重的代谢综合症和肥胖。在肥胖的人类中，脂肪组织中的11 β-HSDl活性增强，但是肝中的酶活性减少(参考，例如，Rask etal.，2001)。在具有2型糖尿病的肥胖人类中，同样地脂肪组织中的11 β -HSDl活性增加，但是肝中11 β -HSDl活性维持不变(参考，例如，Stimson et al, 2010)。在CNS中，在认知重要的区域中如，海马状凸起、前脑皮层、和小脑中高度地表达
11β-HSDl (参考，例如，Moisan et al，1990)。升高的皮质醇与认知功能紊乱有关，糖皮质激素具有一系列神经毒害作用。使11 β-HSDl敲除的大鼠免受年龄有关的认知功能紊乱(参考，例如，Yau etal，2001)，同时已经显示了 11 β-HSDl抑制剂生胃酮的给予，增强了老年人和在非文字记忆中具有选择性损害的2型糖尿病患者的认知功能(参考，例如，Sandeepet al.，2004)。因此，11 β -HSDl抑制剂是表征为认知损害的疾病如阿尔茨海默症疾病的治疗中潜在的治疗有用的药物。在血管壁中也表达11 β-HSD的同工酶(参考，例如，Walker et al. , 1991; Christyet al.，2003)。在血管平滑肌中表达11 β-HSD1，而在内皮细胞中表达11 β-HSD2，其中它调节内皮依赖的血管舒张(参考，例如，Hadoke et al.，2001)。11 β-HSDl敲除的大鼠具有正常的血管功能，但是它们在对炎症或缺血的响应中表现出增强的血管形成(参考，例如，Small et al.，2005)和在内腔动脉损伤或血管成形术之后表现减少的内膜增生。这在心肌梗塞的处理中提供治疗潜能，因为11 β-HSDl的抑制可增强缺血组织的血管再生(revascularisation),和在闭塞性动脉粥样硬化血管疾病中提供治疗潜能。研究已经显示了，11 β-HSDl影响人类眼内压(参考，例如，Rauz et al.，2001)。在青光眼的治疗中，11 β -HSDl的抑制可用于减少眼内压。糖皮质激素涉及骨形成和骨骼发展的调节。利用生胃酮处理健康的志愿者导致骨再吸收标记的减少，表明11 β-HSDl在骨再吸收中扮演重要的角色(参考，例如，Cooper etal.，2000)。在骨质疏松症的治疗中，11 β -HSDl抑制剂可被用作保护剂。在2009年3月13提交的国际(PCT)专利申请号PCT/GB2009/000686(在2009年9月17日公开的WO 2009/112845)中描述了抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I型(11 β-HSDl)的某些化合物，其中所述化合物用于对11 β -HSDl的抑制做出响应的紊乱(例如，疾病)的治疗、控制、和/或预防。·
在WO 2010/023161 Al (在2010年3月04日公开的)中描述了以下化学式的某些化合物，其中声称所述化合物抑制11 β -HSD1，并声称用于疾病如代谢疾病的治疗和预防，具体地是，2型糖尿病、肥胖、和血脂异常。发明人已经发现了特别优选的一类化合物，其抑制11β_羟基类固醇脱氢酶I型(11 β -HSDl),另外，其改进了药效动力学和/或微粒体稳定性能，其用于对11 β -HSDl的抑制做出响应的紊乱(例如，疾病)的治疗、控制、和/或预防。
发明内容
如此处描述的，本发明的一个方面与某些3，3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)_噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的_(6_氮杂双环[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)_噻吩-3-基]-甲酮化合物有关(此处称为DSPT化合物)。本发明的另一个方面与包括如此处描述的DSPT化合物的组合物(例如，药物组合物)、和药学上可接收的载体或稀释剂有关。本发明的另一个方面与制备组合物(例如，药物组合物)的方法有关，所述方法包括使此处描述的DSPT化合物、和药学上可接收的载体或稀释剂混合的步骤。本发明的另一个方面与在体外或体内抑制11β_羟基类固醇脱氢酶I型(11 β -HSDl)功能(例如，在细胞中)的方法有关，所述方法包括使细胞与此处描述的有效量的DSPT化合物接触。本发明的另一个方面与治疗方法有关，包括给予需要治疗的受试者治疗上有效量的此处描述的DSPT化合物，优选地以药物组合物的形式。本发明的另一个方面此处描述的DSPT化合物有关，其用于通过治疗来治疗人或动物体的方法中。
本发明的另一个方面与此处描述的DSPT化合物在制造用于治疗的药物中的应用有关。—个实施例中，所述治疗是治疗或预防通过抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型(11 β -HSDI)而改善的紊乱(例如，疾病)。一个实施例中，所述治疗是治疗或预防代谢综合症，其包括病症如2型糖尿病和肥胖，以及有关的紊乱，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质紊乱和心血管紊乱如缺血(冠脉)心脏病。一个实施例中，所述治疗是治疗或预防CNS紊乱(例如，CNS疾病)，如轻度认知功能障碍和早期老年痴呆，包括阿尔茨海默症。本发明的另一个方面与试剂盒有关，其包括(a)如此处描述的DSPT化合物，优选地作为药物组合物提供且在适当的容器中和/或利用适当的包装jp(b)使用说明，例如，·关于如何给予化合物的书面说明。本发明的另一个方面与通过此处描述的合成方法，或包括此处描述的合成方法的方法可获得的DSPT化合物有关。本发明的另一个方面与通过此处描述的合成方法，或包括此处描述的合成方法的方法而获得的DSPT化合物有关。本发明的另一个方面与此处描述的新的中间体有关，其适用于此处描述的合成方法。本发明的另一个方面与此处描述的的新的中间体在此处描述的合成方法中的应
用有关。如本领域的技术人员将意识到的，本发明的一个方面的特征和优选的实施例也将与本发明的其他方面有关。
具体实施例方式化合物本发明的一个方面涉及某些3，3- 二取代的-(8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的_(6_氮杂双环[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5- (1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物(为了方便，此处统称为“DSPT化合物”)，其涉及下列化合物
权利要求
1. 一种化合物，选自以下化学式的化合物、和其药学上可接受的盐、水合物、和溶剂化物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中-J1和-J3—起形成-CH2CH2-或-CH2-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中-Y和-J1-J3-桥位于哌啶环的相同面上。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中-Y和-J1-J3-桥位于哌啶环的相反面上。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中-J1和-J3—起形成-CH2CH2-。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中-Y和-CH2CH2-桥位于哌啶环的相同面上。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中-Y和-CH2CH2-桥位于哌啶环的相反面上。
8.根据权利要求I所述的化合物，其中-J1是-H和-J3是-H。
9.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是C5_6杂芳基，且具有η个取代基-Rf。
10.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基；且具有η个取代基_Rf。
11.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基；且具有η个取代基_Rf。
12.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡啶基或嘧啶基；且具有η个取代基-Rf。
13.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡啶基；且具有η个取代基-Rf。
14.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡啶-2-基；且具有η个取代基-Rf。
15.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是嘧啶基；且具有η个取代基-Rf。
16.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是嘧啶-2-基；且具有η个取代基-Rf。
17.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是嘧啶-4-基；且具有η个取代基-Rf。
18.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是哒嗪基；且具有η个取代基-Rf。
19.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是哒嗪-3-基；且具有η个取代基-Rf。
20.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡嗪基；且具有η个取代基-Rf。
21.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是吡嗪-2基；且具有η个取代基-Rf。
22.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是噻唑基；且具有η个取代基-Rf。
23.根据权利要求I至8的任何一项所述的化合物，其中-Q独立地是噻唑-2-基；且具有η个取代基-Rf。
24.根据权利要求I至23的任何一项所述的化合物，其中η独立地是O、I、或2。
25.根据权利要求I至23的任何一项所述的化合物，其中η独立地是O或I。
26.根据权利要求I至23的任何一项所述的化合物，其中η独立地是I或2。
27.根据权利要求I至23的任何一项所述的化合物，其中η独立地是I。
28.根据权利要求I至23的任何一项所述的化合物，其中η独立地是O。
29.根据权利要求I至27的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rf独立地是-Rz, -F、-Cl,-CF3> -OH、-ORz, -OCF3> -NH2, -NHRzz、或 _NRZZ2。
30.根据权利要求I至29的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rz独立地是饱和的脂肪族Ci_4烷基，且可选地被选自-F、-OHjP -ORzz的一个或多个取代基取代。
31.根据权利要求I至29的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rz独立地是未取代的饱和的脂肪族Cu烧基或未取代的饱和的C3_4环烧基。
32.根据权利要求I至29的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rz独立地是未取代的饱和的脂肪族Cu烧基。
33.根据权利要求I至29的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rz独立地是-Me、-Et> -nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-tBu、或环丙基。
34.根据权利要求I至29的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rz独立地是 _Me 或 _Et。
35.根据权利要求I至30的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rzz独立地是 _Me 或 _Et。
36.根据权利要求I至27的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rf独立地是-Me、-Et、环丙基、-F、-CI、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OMe、-OEt、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2、_NHMe、_NHEt、-NMe2、-NEt2、或-NMeEt。
37.根据权利要求I至27的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rf独立地是-Me、-Et, -F、-Cl、-CF3、-OH、-OMe, -OCF3> -NH2, -NHMe、或 _NMe2。
38.根据权利要求I至27的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rf独立地是-Me、-F、-Cl,-CF3> -OMe, _0CF3、* _NMe2。
39.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y1、-Y2、-Y3、或-Y4。
40.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Υ\_Υ2、或-Y3。
41.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y1或-Y2。
42.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y1或-Y3。
43.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y1。
44.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y2。
45.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y3。
46.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y4。
47.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中-Y独立地是-Y5。
48.根据权利要求I至47的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y2独立地是-Y2k。
49.根据权利要求I至47的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y2独立地是_Υ2Β。
50.根据权利要求I至47的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y2独立地是-Y211。
51.根据权利要求I至50的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y3独立地是_Υ3Α。
52.根据权利要求I至50的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y3独立地是_Υ3Β。
53.根据权利要求I至50的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y3独立地是-Y311。
54.根据权利要求I至53的任何一项所述的化合物，其中如果存在，-Y4独立地是-F。
55.根据权利要求I至54的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rya独立地是饱和的脂肪族Cu烧基。
56.根据权利要求I至54的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Rya独立地是 _Me 或 _Et。
57.根据权利要求I至56的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Ryb独立地是饱和的脂肪族齒素_Ci_4烧基。
58.根据权利要求I至56的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Ryb独立地是-CF3 或-CHF2。
59.根据权利要求I至58的任何一项所述的化合物，其中如果存在，每个-Ryd独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。
60.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中Y独立地是-OH、-OMe,-F、或-CN。
61.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中Y独立地是-0H。
62.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中Y独立地是-F。
63.根据权利要求I至38的任何一项所述的化合物，其中Y独立地是-CN。
64.根据权利要求I至63的任何一项所述的化合物，其中 -Rai独立地是-H ;和 -Ra2独立地是-H。
65.根据权利要求I至64的任何一项所述的化合物，其中 -Rbi独立地是-H ;和 -Rb2独立地是-H。
66.根据权利要求I至65的任何一项所述的化合物，其中-Rn独立地是-H。
67.根据权利要求I所述的化合物，选自以下化学式的化合物、和其药学上可接受的盐、水合物、和溶剂化物=XX-Ol至XX-43和YY-Ol至YY-II。
68.一种药物组合物，包括根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物、和药学上可接受的载体或稀释剂。
69.一种制备药物组合物的方法，包括混合根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。
70.一种在体外或体内抑制细胞中11 β_羟基类固醇脱氢酶I型的功能的方法，包括使所述细胞与有效量的根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物接触。
71.根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体的方法中。
72.根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物，其用于通过疗法来治疗或预防人或动物体的紊乱的方法中，所述紊乱通过抑制ι β-羟基类固醇脱氢酶I型而改善。
73.根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物在制备用于治疗或预防人或动物体的紊乱的药物中的应用，所述紊乱通过抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I型而改善。
74.一种治疗或预防人或动物体的紊乱的方法，所述紊乱通过抑制11 β_羟基类固醇脱氢酶I型而改善，所述方法包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的根据权利要求I至67的任何一项所述的化合物。
75.根据权利要求72所述的化合物、根据权利要求73所述的应用、或根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗是治疗或预防 (1)库欣综合症； (2)2型糖尿病和受损的葡萄糖耐受；(3)胰岛素抵抗综合症如肌强直性营养不良、普瑞德-威利症候群、脂肪代谢障碍、多囊卵巢综合症、胃肠糖尿病，等等； (4)肥胖和超重； (5)脂质紊乱，包括血脂异常； (6)动脉粥样硬化及其后遗症，包括心肌梗塞和外周血管疾病； (7)代谢综合症； (8)脂肪性肝炎/脂肪肝和非酒精脂肪肝疾病； (9)2型糖尿病、葡萄糖不耐受和老化、以及精神紊乱和精神分裂症先兆中的认知损害； (10)痴呆症如阿尔茨海默症、多发性脑梗死性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆(包括皮克病)、进行性核上性麻痹、科尔萨科夫综合症、宾斯万格病、HIV-相关性痴呆、克雅二氏病(CJD)、多发性硬化症、运动神经元病、帕金森氏症、亨廷顿氏病、C型尼曼-皮克病、常压性水脑症、和唐氏综合症。
(11)轻度认知功能损伤(认知损害，无痴呆); (12)胰腺疾病中的β-细胞机能不良； (13)青光眼； (14)焦虑； (15)抑郁和其他情感紊乱；典型(忧郁症)和非典型抑郁；精神抑郁症；产后抑郁；双相情感障碍；药物诱导的情感紊乱；焦虑；创伤后心理压力紧张综合症；恐慌；恐怖症； (16)精神错乱和急性精神混乱状态； (17)炎症疾病； (18)骨质疏松症； (19)心肌梗塞，例如，在心肌梗塞之后预防左心室功能紊乱；或 (20)中风，例如，在心血管事件之后限制缺血性神经元损失。
76.根据权利要求72所述的化合物、根据权利要求73所述的应用、或根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗是治疗或预防 (1)闻血糖症； (2)葡萄糖不耐受和受损的葡萄糖耐受； (3)胰岛素抵抗； (4)闻脂血症； (5)高甘油三酯血症； (6)高胆固醇血症； (7)低HDL水平； (8)高LDL水平； (9)血管再狭窄； (10)腹部肥胖； (11)神经退化疾病； (12)视网膜病； (13)神经病；(14)高血压；或 (15)胰岛素抵抗是其中一部分的其他疾病。
77.根据权利要求72所述的化合物、根据权利要求73所述的应用、或根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗是治疗或预防 用于治疗炎症疾病的糖皮质激素的副作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤病、类风湿性关节炎和其他关节病、炎症性肠病、和巨细胞动脉炎/风湿性多发性肌痛症。
78.根据权利要求72所述的化合物、根据权利要求73所述的应用、或根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗是治疗或预防 代谢综合症，其包括紊乱如2型糖尿病和肥胖，以及相关性疾病，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质紊乱和心血管紊乱如缺血(冠脉)心脏疾病。
79.根据权利要求72所述的化合物、根据权利要求73所述的应用、或根据权利要求74所述的方法，其中所述治疗是治疗或预防 CNS紊乱如轻度认知损害和早期痴呆，包括阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本发明与其中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的以下化学式(I)的某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有关。本发明也与包括此类化合物的药物组合物、和此类化合物和组合物在体外和体内抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型；治疗通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型而改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相关性疾病，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质疾病和心血管疾病如缺血性(冠脉)心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症等等的应用有关。
文档编号A61P9/00GK102947295SQ201180031564
公开日2013年2月27日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年4月29日
发明者斯科特·彼得·韦伯斯特, 乔纳森·罗伯特·塞克尔, 布赖恩·罗伯特·沃克, 彼得·瓦尔德, 托马斯·大卫·帕林, 黑兹尔·琼·迪克, 特雷弗·罗伯特·佩里奥尔 申请人:爱丁堡大学