专利名称：表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现出用于治疗包括过度增生疾病和癌症的各种疾病的新颖和非预期性能的激酶抑制剂。更特别地，本发明涉及这些化合物、治疗疾病的方法以及合成化合物的方法。优选地，本化合物用于在哺乳动物疾病，尤其在人过度增生疾病和人癌症的治疗中调节c-MET激酶、c-MET激酶多晶型物、c-MET激酶突变体或c-MET激酶融合蛋白的活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物表现出调节c-MET激酶活性的出人意料的选择性。
背景技术：
c-MET是位于染色体7p上并且通过其天然配体肝细胞生长因子活化的受体酪氨酸激酶(RTK)。发现c-MET在各种实体瘤中突变(Ma，P. C.等CancerMetastasis (2003) 22:309)。在酪氨酸激酶结构域中突变与遗传性乳头状肾细胞癌相关(Schmidt, L.等 Nat, Genet. (1997) 16:68 ；Schmidt, L.等 Oncogene (1999) 18:2343)，然而通常在小细胞肺癌中发现在sema和近膜结构域中突变(Ma, P. C.等Cancer Res.(2003)63:6272)。还在乳腺癌中发现许多活化性突变(Nakopoulou,等Histopath.(2000)36(4) :313)。涉及c-MET介导的生长的全部肿瘤类型表明这是理想地适用于由特定c-MET小分子抑制剂调节的靶。TPR-MET致癌基因是c_MET RTK的转化变体以及最初在治疗经化学致癌物质N-甲基-N’ -硝基-N-亚 硝基胍转化的人成骨肉瘤细胞系之后识别(Park，M..等Cell (1986)45:895)。TPR-MET融合癌蛋白是将在一部分c-MET基因的染色体I上游上TPR3基因座放置在仅编码细胞质区域的染色体7上的染色体易位的结果。研究表明，在实验性癌症中TPR-MET可检测(例如，Yu, J.等Cancer (2000) 88:1801)。通过由TPR编码的亮氨酸拉链基序的Mr65，000TPR-MET癌蛋白的二聚化导致c-MET激酶的组成型活化(Zhen，Z.等Oncogene (1994) 9:1691)。TPR-MET活化野生型c-MET RTK以及可活化决定性细胞生长途径，包括Ras途径(Aklilu, F.等Am. J. Physiol. (1996) 271 :E277)以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT 途径(Ponzetto, C.等 Mol. Cell. Biol. (1993) 13:4600)。相反地，与 c_METRTK对比，TPR-MET为配体独立的，并且缺乏c-MET的近膜区域中CBL-样SH2结构域结合位点，以及主要在细胞质中。c-MET免疫组织化学表达似乎与异常β-连环蛋白表达、上皮细胞至间叶细胞转化(EMT)的标志性特征相关，并且提供对乳腺癌患者良好预后和预测因素。在人治疗中，期望提供在蛋白家族内蛋白靶的小分子抑制剂，其不交叉抑制密切相关的蛋白家族成员。这些密切相关的蛋白家族成员通常称为“脱靶”，从而使它们区别于抑制剂的称为“中靶”的必要的目标靶。由于对这些“脱靶”的抑制结果所致的非预期副作用和毒性，抑制多种蛋白家族成员、同时对目标靶强效的小分子的作为人治疗剂的用途受到限制。蛋白激酶组成重要治疗蛋白家族。有约518种人蛋白激酶。尽管所需激酶“中靶”抑制对于人治疗剂是期望的，但在许多情况下也期望提供基本上不抑制在该蛋白家族内其他“脱靶”的激酶的选择性激酶抑制剂。单克隆抗体是为特定激酶提供特异性抑制剂而不抑制“脱靶”的一种方法。然而，使用小分子抑制剂来达到这种水平的选择性既不容易获得也无法直接获得。因此，有对特定蛋白激酶选择性的激酶抑制剂的需求。据推理，本文公开的实施方案中观察到对c-MET激酶抑制的效能的出人意料的增加或者相对于其他激酶对c-MET抑制选择性的出人意料的增加。
发明内容
本文所述化合物用于治疗哺乳动物癌症特别是人癌症，所述人癌症包括但不限于实体瘤、胃癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、结肠癌、骨髓增生性疾病，病因或进展取决于c-MET激酶活性或c-MET激酶的致癌形式、异常融合蛋白形式和突变形式的活性的疾病。具体而言，公开了用于治疗如上所述疾病的式I的化合物。
权利要求
1.一种式I的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Zl和Z2是CR2，并且Z3是CH。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式Ic的化合物
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是-C(0)R4。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)p-CN、- (CH2) P-0R6、_ (CH2) P_NR6 (R7)、- (CH2) p-S02-Cl_C6-烷基或-(CH2) P-C4_C6-杂环基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是C1-C7烷基或C3-C8环烷基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O) -C5-C6-杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Zl和Z2是CR2，并且Z3是N。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是式If的化合物
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是-C(0)R4。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是-C(0)-C6-C10-芳基、-C(0)-C4_C6-杂环基或-C (O) -C5-C6-杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Zl是CR2，12是N，并且Z3是CH。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式Ij的化合物
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是-C(0)R4。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是-((0)-06-(10-芳基、-((0)-04-06-杂环基或-C (O) -C5-C6-杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Zl是CR2，并且Z2和Z3是N。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式Im的化合物
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是-C(0)R4。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是-((0)-06-(10-芳基、-((0)-04-06-杂环基或-C (O) -C5-C6-杂芳基。
20.—种化合物，其选自N- (4- (2-乙酸胺基卩比唳~4~基氧基)-2, 5- 二氟苯基)-N ' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)_2，5-二氟苯基)-N'-苯基环丙烷-1，I 二甲酰胺；N-(4-(2-(2-( 二甲基氨基)乙酰胺基)卩比唳~4~基氧基)-2，5- 二氟苯基)-N ' - (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基嘧啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N' _(4_氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N- (4- (2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2，5- 二氟苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(2，5-二氟-4-(2-丙酰胺基)吡啶_4_基氧基)苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(2，5-二氟-4-((2-(2-甲氧基乙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N' - (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N- (2，5- 二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)_N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-氰基乙酰胺基)卩比唳-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N-(4-(2-(吖丁啶-3-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)_2，5- 二氟苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2，5- 二氟苯基)-N ' - (4-氟苯基)环丙烧-1，1- 二甲酰胺；(R) -N- (2, 5- 二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)_N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；(R)-N-(2，5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶_4_基)氧基)苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(2，5-二氟-4-((2-特戊酰胺基吡啶-4-基)氧基)苯基)_N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；(S)-N-(2，5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；(S)-1-((4-(2，5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)卩比唳~2~基)氨基)-1-氧代丙烧-2-基乙酸酯；N-(2, 5- 二氟-4-((2-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和互变异构体。
21.一种化合物，其选自N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N' - (4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N- (2，5- 二氟-4- (2-丙酰胺基吡啶_4_基氧基)苯基)-N' - (4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N- (2，5- 二氟-4- (2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N' - (4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；N- (4- (2-乙酰胺基吡唳~4~基氧基)_2，5- 二氟苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烧-1,1- 二甲酰胺。
22.—种治疗哺乳动物疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分由激酶活性介导，其中所述激酶是野生型形式、突变致癌形式、异常融合蛋白形式或多晶型物，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的权利要求1-21中任一项所述化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病病因或进展至少部分由c-MET、其突变致癌形式、异常融合蛋白或多晶型物的激酶活性介导。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
25.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
26.一种治疗癌症；胃肠道间质瘤；过度增生疾病；代谢疾病；神经变性疾病；或者其特征在于血管生成的疾病，例如实体瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞过多综合征、结肠癌；其特征在于过度增生导致失明的眼部疾病，包括视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性；嗜酸细胞过多综合征；类风湿性关节炎；哮喘；慢性阻塞性肺病；肥大细胞增多症；或者肥大细胞白血病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述化合物通过口服、肠胃外、吸入或皮下施用。
全文摘要
本公开的化合物用于治疗哺乳动物癌症特别是人癌症。公开了式I的化合物、药物组合物和方法式I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。式I
文档编号A61K31/505GK103068384SQ201180031486
公开日2013年4月24日 申请日期2011年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者D.L.弗林, M.D.考夫曼 申请人:德西费拉制药有限责任公司