专利名称：具有减少的食物效应的控释组合物的制作方法
具有减少的食物效应的控释组合物
背景技术：
药物的口服施用常常受到食物-药物相互作用(常用术语“食物效应”来描述的一种现象)的影响。如通常所解释的，食物效应是非常宽泛的术语，其是指食物对药物溶解、吸收、分布、代谢和排出的所有方面的影响。食物效应的含义包括生物利用率、作用起始速度、治疗效果的持续时间以及副作用的发生率和严重度。食物效应在药物开发过程中是非常重要的问题。在食物-药物相互作用导致药物吸收增加的某些实例中，建议药物制剂与食物一起摄入以便被充分吸收并且发挥其所期望的临床效果。然而，这些药物制剂不是优选的，因为药物吸收可随着食物种类和数量而变化。例如，如果患者忘记与食物一起摄入药物制剂，那么药物可能吸收得不好并且因此不是临床上有效的。这一问题可以通过没有食物效应的制剂来避免。因此 ，需要具有减少的食物效应或没有显著食物效应的新的持续释放组合物。二甲双胍是在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的控制中所使用的双胍类口服抗高血糖药物。其已经被广泛开具用于降低患有NIDDM的患者中的血糖。二甲双胍的持续释放剂型的好处已经是总所周知的其允许通过减少建议日摄取的量简化患者的施用方案，增加患者服从度并且减弱不良事件，例如与高血药峰相关的不良事件。当口服施用于受治疗者时，二甲双胍的即释组合物表现出消极的食物效应。商业上可得的二甲双胍的持续释放剂型例如Glucophage XR、Glumetza 知Fortamet 具有显著的积极食物效应。因此，它们都被建议与食物一起摄入以增加药物生物利用率并将治疗益处最大化。因此，需要新的具有减少的食物效应或没有明显食物效应的二甲双胍的持续释放组合物。发明概述在一个实施方案中，本发明提供与常规控释组合物相比表现出减少的食物效应的控释药物组合物，其中所述组合物包含活性剂(其可被称为“药物”)，在将所述药物的即释剂型口服施用于受治疗者时所述药物具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应。在一个实施方案中，本发明提供了与常规控释制剂相比表现出减少的食物效应的控释药物组合物，所述组合物包含(a)持续释放层，其包含(i)活性剂，其中在将所述活性剂的即释剂型口服施用于受治疗者时所述活性剂具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应；(ii)任选地,至少一种释放调节剂；和(iii)至少一种持续释放剂；和(b)包含所述活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的即释层。在一个实施方案中，所述活性剂是二甲双胍。在一个实施方案中，所发明的控释药物组合物还包含第二治疗剂。在另一个实施方案中，本发明提供二甲双胍的控释药物组合物，其中当所述控释组合物以进食状态口服施用于受治疗者时二甲双胍的生物利用率增加未超过50%。在还有另一个实施方案中，本发明提供减少控释组合物的食物效应的方法，所述方法包括将活性剂配制为单位剂型的步骤，其中所述单位剂型包含至少一个持续层和一个即释层。在还有一个实施方案中，本发明提供减少达到二甲双胍稳定状态所必需的时间的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者施用二甲双胍的控释组合物，其中所述控释组合物具有比同等剂量的Fortamet (盐酸二甲双胍)片剂更高的生物利用率。在还有另一个实施方案中，本发明提供增加禁食状态下二甲双胍的控释剂型的生物利用率的方法，所述方法包括将二甲双胍配制为包含持续释放层和即释层的剂型，其中二甲双胍在持续释放层和即释层两者中都存在。在还有另一个实施方案中，本发明提供制造基质控释片剂的方法，所述方法包括
(a)将一部分酸性盐形式的活性成分与碱性剂混合以形成混合物；(b)将所述混合物用控释剂粒化；和(C)将来自步骤(b)的颗粒压缩为片剂。定义如本文所用的，术语“食物效应”是指与以禁食状态施用相同制剂时相比，当所述物质或其制剂，例如片剂或胶囊，随食物一起或以进食状态口服施用于哺乳动物，优选地人类时，活性物质的AUC(曲线下面积)、C_(最大血浆浓度)和/或Tmax (达到最大浓度的时间)上的相对差异。食物效应F计算为F= (Y进食-Y禁食)/Y`禁食其中Yjfrt和Ylllr分别是进食和禁食状态中AUC、Cmax或Tmax的测定值。如本文所用的，术语“减少的食物效应”是指小于50%优选地小于40%并且更优选地小于30%的活性物质的组合物的食物效应。食物效应通过上文定义的公式来计算。如本文所用的，术语“积极食物效应”是指当AUC和/或Cniax在药物以进食状态口服施用时比其以禁食状态口服施用时更高时的食物效应。术语“消极极食物效应”是指当AUC和/或Cmax在药物以进食状态口服施用时比其以禁食状态口服施用时更低时的食物效应。导致副作用的发生率和/或严重度减少的药物-食物相互作用被称为“增强耐受性的食物效应”。如本文所用的，术语“随食物一起”或“以进食状态施用”是指从进餐前约30分钟至进餐后约I小时的施用。如本文所用的，术语“以禁食状态施用”是指在进餐后至少4小时的施用。而且，禁食状态同样要求施用后至少两小时的持续禁食。如本文所用的，术语“持续释放”和“控释”在本申请中可互换使用并且是指药物以当以持续释放或控释形式施用药物的每日一次剂量或每日两次剂量时在约4小时至约24小时的时间段内药物的血液(例如血浆)浓度(水平)保持在治疗范围内但低于有毒水平这样的速度从剂型释放。如本文所用的，术语“即释”是指在施用于受治疗者后六十分钟内药物从剂型释放。如本文所用的，术语“有限的吸收窗”是指小于约75%，通常小于约60%，通常随药物剂量增加而减少并且几乎不变地具有时间限制的渗透率/传递的吸收的口服生物利用率。如本文所用的，术语“释放调节剂”是指调节药物从剂型释放速度的任何赋形剂。发明详述在一个实施方案中，本发明提供控释药物组合物，所述组合物包含活性剂其中所述控释组合物与所述活性剂的常规控释组合物相比表现出减少的食物效应。将所述活性剂的即释剂型口服施用于受治疗者时，所述活性剂通常具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应。所述组合物的食物效应可通过AUC、Cmax和/或Tmax值测量。在优选的实施方案中，所述活性剂是二甲双胍或二甲双胍的药学上可接受的盐。令人惊讶地，本发明的二甲双胍的新控释组合物表现出减少的食物效应。具体地，如通过AUC测量的食物效应小于50%，优选地小于40%并且更优选地小于30%。在一个实施方案中，本发明的控释药物组合物包含持续释放层和即释层。在优选的实施方案中，本发明提供控释药物组合物，其包含(a)持续释放层，其包含(i)活性剂，其中在将所述药物的即释制剂口服施用于受治疗者时所述活性剂具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应；(ii)任选地,至少一种释放调节剂；和(iii)至少一种 持续释放剂；和(b)包含所述活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的即释层。其中所述控释药物组合物表现出减少的食物效应。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物具有如下的成分的量
权利要求
1.一种具有减少的食物效应的控释药物组合物，所述组合物包含活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中当所述活性剂的即释剂型口服施用于受治疗者时所述活性剂具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应。
2.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其中所述组合物包含持续释放层和即释层。
3.根据权利要求2所述的控释药物组合物，其中将所述活性剂以约1: 10至约10 I的重量比例掺入所述持续释放层和所述即释层中。
4.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其中所述食物效应小于50%。
5.根据权利要求4所述的控释药物组合物，其中将所述食物效应小于40%。
6.根据权利要求5所述的控释药物组合物，其中将所述食物效应小于30%。
7.根据权利要求2所述的控释药物组合物，其中所述持续释放层包含(i)所述活性剂；(b)任选地，至少一种释放调节剂；和(c)至少一种持续释放剂。
8.根据权利要求2所述的控释药物组合物，其中所述组合物还包含第二活性剂。
9.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其中所述活性剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求8所述的控释药物组合物，其中所述第二活性剂选自目前可获得的抗高血糖药物和研究中的抗高血糖药物。
11.根据权利要求10所述的控释药物组合物，其中所述目前可获得的抗高血糖药物包括但不限于磺酰脲、双胍类、a -糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)、氯茴苯酸类、胰高血糖素样肽I类似物(GLP-1类似物)和胰岛素。
12.根据权利要求10所述的控释药物组合物，其中所述抗高血糖药物包括但不限于二甲双胍、格列本脲、格列美脲、gl ipyride、格列批嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、isaglitazone、莫格他唑、培利格列扎、西他列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利拉利汀、度格列汀、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽和胰岛素。
13.根据权利要求10所述的控释药物组合物，其中所述研究中的抗高血糖药物包括但不限于IL-1调节剂、钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二元PPAR调节剂、11^ 11-^-羟类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂、CCR2拮抗剂、果糖-1，6- 二磷酸酶的选择性抑制剂、免疫调节剂、皮质醇合成抑制剂、胃泌素释放肽(GRP)受体激动剂、G蛋白偶联受体119 (GPR 119)激动剂、Toll样受体4(TLR-4)激动剂、FXR拮抗剂和反义药物靶向高血糖素受体。
14.根据权利要求13所述的控释药物组合物，其中所述研究中的药物包括但不限于大黄酸、双醋瑞因、单乙酰大黄酸、黄连素、达格列净、瑞格列净、依碳酸、坎格列净和阿格列扎。
15.一种控释药物组合物，其包含 (a)持续释放层，其包含 ⑴活性剂，其中在将所述活性剂的即释制剂口服施用于受治疗者时所述活性剂具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应； (ii)任选地，至少一种释放调节剂；和(iii)至少一种持续释放剂；和 (b)包含所述活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的即释层； 其中所述组合物表现出减少的食物效应。
16.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述活性剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述组合物在所述即释层中还包含第二活性剂。
18.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述组合物在所述持续释放层中还包含第二活性剂。
19.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述释放调节剂是碱性剂或表面活性剂。
20.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述释放调节剂是磷酸盐。
21.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述持续释放剂选自由亲水聚合物、疏水聚合物、蜡及其组合所组成的组。
22.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述持续释放层包含30-90%w/w的所述活性剂、0-20% w/w的所述释放调节剂和10-50% w/w的所述持续释放剂。
23.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述持续释放层包含50-90%w/w的所述活性剂、1-20% w/w的所述释放调节剂和20-50% w/w的所述持续释放剂。
24.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应小于50%。
25.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应小于40%。
26.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应小于30%。
27.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应在AUC上小于50%。
28.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应在AUC上小于40%。
29.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其中所述食物效应在AUC上小于30%。
30.一种二甲双胍的控释药物组合物，其中当所述控释药物组合物以进食状态口服施用于受治疗者时，所述二甲双胍的生物利用率增加未超过50%。
31.根据权利要求30所述的控释药物组合物，其中所述控释药物组合物包含持续释放层和即释层。
32.—种减少控释组合物的食物效应的方法，其包括将所述控释组合物的活性剂制备为单位剂型的步骤，其中所述单位剂型包含至少一个持续释放层和一个即释层。
33.如权利要求32所述的方法，其中当所述活性剂的即释剂型口服施用于受治疗者时所述活性剂具有有限的吸收窗并且展示消极食物效应。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述活性剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
35.一种减少二甲双胍达到稳定状态所必需的时间的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者施用二甲双胍的控释组合物，其中所述控释组合物与施用相当剂量的Fortamet 片剂相比具有较高的生物利用率。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述控释组合物包含即释层和持续释放层。
37.一种增加禁食状态下二甲双胍的控释剂型的生物利用率的方法，所述方法包括将二甲双胍配制为包含持续释放层和即释层的剂型，其中二甲双胍存在于持续释放层和即释层两者中。
38.一种减少基质控释片剂的片剂尺寸的方法，所述方法包括(a)将至少酸性盐形式的活性成分与碱性剂混合以形成混合物；(b)将所述混合物用控释剂粒化；和(C)将来自步骤(b)的颗粒压缩为片剂。
全文摘要
本发明提供了表现出减少的食物效应的控释药物组合物。
文档编号A61K9/20GK103037849SQ201180031366
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月21日 优先权日2010年6月22日
发明者陈守琼, 李少明, 詹秋明 申请人:安成国际药业股份有限公司