专利名称：用于治疗皮肤疾病的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及至少ー种非挥发性硅油以及至少ー种铺展剂，在治疗由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与去除鳞屑、斑块和结痂时发生的点状出血相关的皮肤疾病中的用途，该皮肤疾病例如但不限于乳痂、脂溢性皮炎、或牛皮癣。组合物可用于去除鳞屑和促进鳞屑去除，从而減少或防止患病皮肤区域中点状出血的发生，即出血裂点的形成。
背景技术：
尽管至今没有方法能令人满意，特别是对于点状出血，但目前也使用各种传统方法治疗乳痂、脂溢性皮炎和牛皮癣。一些儿科医生建议用油，如矿物油或显示与矿物油等效的植物油(如橄榄油)治疗乳痂(通常过夜)，随后在软刷或海绵和/或随后用温和洗发水清洗的辅助下，用手小心去除任何软化的鳞屑。酸性成分如水杨酸可以被添加到油中以进ー步软化斑块来实现皮肤鳞屑的脱离。旧的家庭疗法建议以重碳酸盐膏施用到患病皮肤区域约10分钟，之后将其洗掉来治疗。在某些情况下，建议使用含硫、硒、锌羟基吡啶硫酮、或水杨酸的鳞屑松动洗发水。然而，这些洗发水也可能引起另外的皮肤刺激。ー些专家将乳痂归因于马拉色菌属(Malassezia)真菌的感染。在发生乳痂的情况下通常怀疑是酵母菌引起继发感染。因此也建议用含有酮康唑的洗发水和乳膏来治疗乳痂。然而，包含在这些洗发水中的其它成分也可能引起皮肤刺激，因此仅在特殊情况下才建议使用它们。这同样适用于含可的松软膏的使用，可以在严重情况下短期使用含可的松软膏。然而，这样的医学活性剂可能有不良副作用，特别是对新生儿和婴幼儿，因此这些疗法是不可取的。
专利文献中也公开了各种传统疗法。例如，申请号为2004/0086477的美国专利申请描述了用于治疗乳痂的试剂盒。该试剂盒包括多种组分并包含预治疗斑块的浓缩的高粘度组合物，其降低的流动性是为了防止其进入儿童的眼睛、耳朵、或嘴中；去除任何软化的皮肤鳞屑的洗发水；和用于对患病皮肤区域后续治疗的保湿乳液。此外，该试剂盒也包括去除任何松动鳞屑的工具。专利号6，213，129的美国专利中公开了另一乳痂疗法，其描述了用以给药婴儿油的带有储液器的泵单元以及可去除软化皮肤鳞屑的梳附件。不幸的是，大多数情况下这些治疗不能完全去除斑块，从而使得治疗必须被重复多次。甚至更不幸的是这些治疗不能将作为去除结痂或斑块副作用的点状出血最小化或消除。尽管效果不佳，但还有其他的疗法可用。例如，除了给药抗细菌药物和抗真菌药物，脂溢性皮炎和牛皮癣的治疗方法还可以包括在患病区域使用矿物油或天然油。这些油以未稀释状态或作为乳剂施用。此外，皮肤科医生建议使用含有抗真菌的、抗炎的、脂抑制的或角质层分离成分(如酮康唑、克霉唑、葡糖酸锂、特比萘芬、或类固醇)的洗发水、乳膏、或乳液来进行局部治疗。此外，可用建议用于治疗有鳞屑的皮肤疾病的，含有焦油和维生素D的洗发水和乳液。例如，专利号为6，403，654的美国专利中描述了用于治疗牛皮癣的含有作为活性成分的焦油和植物提取物的组合物。申请号为1975167的欧洲专利申请公开了用于治疗包括皮肤疾病(如牛皮癣或脂溢性皮炎)的基于油基质的含维生素D的喷雾剂。申请号WO01/17526国际专利申请公开了治疗皮肤疾病如牛皮癣、脂溢性皮炎、和乳痂的方法，该方法包括给药基本上含有5wt.% (重量百分数)到lOOwt.%的甘油脂肪酸酷(如，甘油こ酸酷)和惰性载体物质的局部用制剂。脂肪酸酯用来降低PH值，其对于有鳞屑的皮肤区域通常是基本的，并且据称通过稳定微酸性PH值来支持患病皮肤区域的愈合过程。然而，再次地，上述治疗方法经常只显示出短期的成功，由于该原因治疗必须被定期重复。此外，在这些治疗方法中施用的某些油非常粘稠，使得不容易将这些油有效散布在患病的皮肤区域上，随后也不容易将其去除。特别是在牛皮癣患者中，定期使用这样的治疗方法去除鳞屑导致被称为奥斯皮茨征的离散出血点，而与其相关联的感染风险因此提高。此外，这些组合物含有某些特别不适合用在儿童上的活性成分。因此，在治疗由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与点状出血相关的皮肤疾病中，例如但不限于乳痂、脂溢性皮炎、和牛皮癣，对有效且温和的治疗方法的需要仍然存在，该治疗方法使用不仅容易施用、而且不含任何渗透过皮肤的药学或医学活性成分、井能同时减少或防止点状出血的组合物。
发明内容
本发明提供了简洁、安全且有效的组合物和方法，用于治疗或减轻由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与点状出血相关的皮肤疾病，该皮肤疾病例如但不限于乳痂、脂溢性皮炎、和牛皮癣。这些皮肤 疾病由鳞屑、斑块和结痂所代表，并与去除与这些疾病关联的鳞屑、斑块或结痂期间或之后的点状出血和/或皮肤发红相关。因此，在各实施方式中，提供了治疗有鳞屑的皮肤疾病的组合物和方法。组合物可以包括至少ー种非挥发性硅油以及至少ー种铺展剂。当使用这些组合物时，去除鳞屑期间或去除鳞屑之后皮肤上点状出血的发生、皮肤发红、和出血裂点的形成被減少或防止。通过非限制性示例的方式，本发明的实施方式可以包括ー个或多个下列特征:组合物本身可以是具有5cSt到25cSt，例如具有IOcSt到15cSt粘度的溶液。组合物可以包含至少ー种选自聚ニ烷基硅氧烷、聚ニ芳基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷的非挥发性硅油。例如，非挥发性硅油可以是具有90cSt到200cSt粘度的ニ甲基硅油，如例如具有90cSt到120cSt粘度的ニ甲基硅油。铺展剂可以选自具有<12cSt粘度的油酸油醇酯、硬脂酸こ基己酷、月桂酸己酷、己ニ酸ニ丁酷、碳酸ニ辛酷、棕榈酸こ基己酷、油醇芥酸酷、椰油醇辛酸酷/癸酸酷、ニ辛基醚、辛酸丙基庚酷、鲸蜡硬脂醇异壬酸酷、油酸癸酯和硅油。例如，铺展剂可以是具有0.5cSt到12cSt之间粘度的碳酸ニ辛酯和/或ニ甲基硅油。组合物可以是溶液的形式，该溶液包括20wt.%到80wt.%的碳酸ニ辛酷、20wt.%到80wt.%的具有IOOcSt粘度的ニ甲基硅油、和Iwt.%到60wt.%的具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油，其中所有重量百分数相对于总组合物。例如，组合物可以是溶液的形式，该溶液包括60wt.%的碳酸ニ辛酷、20wt.%的具有IOOcSt粘度的ニ甲基硅油、以及20wt.%具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油，其中所有重量百分数相对于总组合物。组合物也可以是溶液的形式，该溶液包括50wt.%的碳酸ニ辛酷、40wt.%的具有IOOcSt粘度的ニ甲基硅油、以及IOwt.%的具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油，其中所有重量百分数相对于总组合物。
该方法可以包括使患病皮肤区域与组合物接触，以减少或防止与从患病的皮肤上去除鳞屑、斑块或结痂相关的点状出血或发红的步骤。该方法可以包括:使皮肤与组合物接触；使受皮肤上的鳞屑、斑块或结痂充分软化；并将鳞屑、斑块或结痂去除而很少或没有点状出血或发红。该方法可以包括必要时重新施用组合物，例如，毎日一次重新施用组合物，持续2-3 天。
具体实施例方式本发明提供了简洁、安全而有效的组合物和方法，用于治疗或减轻由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与点状出血相关的皮肤疾病，例如但不限于乳痂、脂溢性皮炎和牛皮癣。令人惊讶的是，发现局部施用至少ー种非挥发性硅油以及适合的铺展剂支持对乳痂和其他有鳞屑皮肤疾病(如脂溢性皮炎和牛皮癣)的减轻和治疗，并缓解与这样疾病相关的不适和感染风险。最有趣的是，本发明不仅促进去除疾病自身典型表现形式的皮肤或皮脂鳞屑，也防止皮肤上出血裂点的发生，其为现有技术治疗方法的常见和不幸的副作用。所述至少一种非挥发性硅油与至少ー种铺展剂的所述组合的非凡疗效进一歩出乎预料，这是由于这些结果是使用药学地或医学地惰性成分，即不使用任何药学地活性成分而达到。在此之前，认为惰性成分应伴有医学或药学活性成分来使组合物有效。因此，本发明在至少这样ー个特征上是出乎预料并令人惊讶的。本发明允许温和去除鳞屑或结痂而不在患病皮肤区域上形成出血裂点，并防止作为不良治疗结果的点状出血；而且，也減少继发感染的风险并且如果需要，促进随后含活性成分制剂的治疗。在用本发明的组合物预治疗之后，这些含有活性成分的制剂可以被更容易的散布在皮肤上并更好的深入皮肤，由此允许使用较少量的活性成分。后者对于治疗牛皮癣特别有利，在治疗牛皮癣中有严重副作用的其他制剂要被重复使用。乳痂是婴儿期面部或头皮上硬皮皮肤疾病的ロ头术语。其表现为多脂且油腻的斑块、结痂或鳞屑。有些专家 将乳痂归于过敏性皮炎，有些则归于脂溢性皮炎。尽管与过敏性皮炎/湿疹相关的乳痂引起瘙痒疾病并很少见于出生第三月之前的婴儿中，婴儿脂溢性皮炎可能在出生后第一周内出现。乳痂的起因在科学界中有争论并还没有被完全理解。这些皮肤疾病可以在数周或数月时间后不用治疗而自行消失。然而，在某些情况下，直到儿童到小学年龄疾病才完全治愈。尽管疾病本身通常无害，但是由于鳞屑、结痂和斑块的难看外观，难闻的气味，相关的瘙痒，以及一直存在的感染风险，有很大的兴趣治该疗疾病以消除症状或至少将其降低到最小。成年时的脂溢性皮炎和牛皮癣的特征也在于患病皮肤区域上鳞屑的明显形成。这些疾病的起因尚未被完全发现。然而，假设在患病患者中存在遗传素质(geneticpredisposition)。尽管脂溢性皮炎与升高的皮脂腺活性相关,但牛皮癣的特征在于增加的皮肤细胞増殖。在两种情况下，皮肤显示出有鳞屑的外观。患有乳痂、脂溢性皮炎或牛皮癣的患者的皮肤外观经常非常相似。乳痂和脂溢性皮炎可能导致偶尔的瘙痒、头皮屑、和沿发际和面部起黄色、多脂的鳞屑。牛皮癣被分为不同的类型-斑块型、滴状、逆向型、脓疱型和红皮病型-最常见的形式是斑块型牛皮癣。斑块型牛皮癣通常显示为覆盖有银白鳞屑皮肤的发红皮肤的面积增加。
乳痂、脂溢性皮炎和牛皮癣的主要症状是斑块和鳞屑的形成。在某些情况下，乳痂和脂溢性皮炎难以与头皮区域的牛皮癣区分。在有牛皮癣素质的成年患者中，脂溢性皮炎甚至会先于牛皮癣或者与牛皮癣相关(称为脂溢性银屑病)。牛皮癣的典型标志是当斑块被刮掉时出现针尖样出血，即所谓的奥斯皮茨征。但出血裂点也可能在去除具有乳痂或脂溢性皮炎的患者的鳞屑时发生。在去除表面皮肤鳞屑之后，当去除表皮上鳞屑的最后层时浅表血管被损坏，“出血裂点”发生。可见的该损坏为皮肤表面的点状出血区域。在本说明书中，术语“出血裂点”和“点状出血”被作为同义词使用。点状出血与本发明对之最有效的疾病相关，即早先所述的乳痂、脂溢性皮炎和牛皮癣疾病。熟练的医师无疑会理解由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与点状出血相关的其他皮肤疾病也适合利用本发明的组合物和方法治疗。除点状出血之夕卜，去除表面皮肤鳞屑、斑块或结痂可能引起其他相关且不良的副作用，例如如本发明其他地方描述的，不同程度的发红和刺激。如本发明中使用的，术语“低粘度”是指具有低于约50cSt粘度的液体或溶液。低粘度，油状液体和溶液具有低表面张カ并由此具有良好的蠕变性能，例如，渗透入患病皮肤区域的微观裂隙中。如本发明中使用的，术语“中等·粘度”是指具有约50cSt到约500cSt粘度的液体或溶液。中等粘度油状液体和溶液均匀铺展于皮肤上并起润滑和软化皮肤的作用。如本发明中使用的，术语“非挥发性”是指不容易蒸发的液体或溶液。因此，当施用于皮肤上吋，非挥发性液体和溶液形成保护性屏障。非挥发性液体或溶液具有高于200°C的沸点。例如，本发明中，非挥发性硅油优选为具有90cSt到200cSt粘度的中等粘度的ニ甲基硅油；特别优选使用具有90cSt到120cSt粘度的ニ甲基硅油。根据本发明的组合物包括作为活性组分的至少ー种非挥发性硅油，以及至少ー种适合的药学上相容并毒理学上无害的铺展剂。组合物可以可选地包括一种或多种药学上相容的赋形剂。本发明的组合物基本上不含水，因此不是乳液。迄今为止，相信优选的组合物是乳液而且这样的特性是成功所必须的，所以本发明还在另ー特征上出乎预料并令人惊讶。在本发明中，非挥发性硅油优选地为具有90cSt到200cSt粘度的中等粘度的ニ甲基硅油；特别优选使用具有90cSt到120cSt粘度的ニ甲基硅油。本发明中，铺展剂支持ニ甲基硅油在皮肤上的散布以及其滲透入鳞屑层，由此促进组合物的施用。特别优选的铺展剂包括具有<12cSt粘度的低粘度的ニ甲基硅油，而特别优选具有IcSt粘度的ニ甲基硅油、具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油和碳酸ニ辛酷。因此，按照本发明，优选的组合物含有20wt.%到80wt.%的具有低于12cSt粘度的至少ー种低粘度硅油作为铺展剂，以及至少ー种低粘度酷、至少ー种低粘度醚、或其混合物。适合的低粘度酯为油酸油醇酯、硬脂酸こ基己酷、月桂酸己酷、己ニ酸ニ丁酷、碳酸ニ辛酷、棕榈酸こ基己酷、油醇芥酸酷、椰油醇辛酸酷/癸酸酷、辛酸丙基庚酷、鲸蜡硬脂醇异壬酸酷、油酸癸酯及其混合物。在特定实施方式中，ニ辛基醚或者其与前述酷和/或ニ甲基硅油的混合物可以被用作铺展剂。在各实施方式中，特别优选地使用以名称Cetiol CC (Cognis)销售的碳酸ニ辛酷、具有IcSt粘度的ニ甲基硅油(Belsil lest)、或具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油(Xiameter 200PMX)、及其混合物作为铺展剂。根据本发明的组合物自身有利的特征在于5cSt到25cSt之间，优选IOcSt到20cSt之间的低粘度，特别优选IOcSt到15cSt之间的组合物自身粘度。本发明含义中特别适合的组合物是可以以滴的形式，或者作为喷雾，气溶胶喷雾或泵喷雾来分配的溶液。其保证以舒适的方式在患病皮肤区域上均匀的局部施用上匀质活性成分膜。根据本发明的组合物被施用到患病皮肤区域。已经显示在单次、可选地两到三次给药本发明的组合物中的二甲基硅油，在没有任何后续治疗或以温水简单清洗的情况下，就能以无残留的方式去除乳痂的鳞屑，即在观察期内没有新的乳痂发生。此外，实现了去除乳痂而很少或没有皮肤点状出血或发红。重要的是，这是用药学惰性成分实现的，由此降低了患者在有潜在不良副作用的过度化学物质或成分下的暴露。这里，组合物以至少足够完全湿润皮肤受损区域的量施用。当根据本发明的组合物被用在与脂溢性皮炎或牛皮癣相关的有鳞屑皮肤区域上时，也观察到症状的减轻。然而，在这些情况下，需要在约一周后重复治疗。应当特别强调的是当治疗牛皮癣患者时，去除鳞屑中没有观察到出血裂点。再次，因此通过用惰性成分如非挥发性硅油治疗可以减小继发感染的风险。当皮肤疾病的进一步治疗需要使用含活性成分的制剂时这也是有利的，含活性成分的制剂可以被更容易的施用并且可选地，可以以更小的量使用，这有利地支持了治疗并减轻了可能发生的任何副作用。本发明含义中适合的含硅油组合物作为溶液存在，并含有IOwt.%到90wt.%的具有90cSt到200cSt粘度的二甲基硅油、以及IOwt.%到90wt.%铺展剂。更优选地，本发明的组合物含有IOwt.%到90wt.%的具有90cSt到120cSt粘度的二甲基娃油、和Iwt.%到60wt.%的具有<12cSt粘度的二甲基娃油、以及20wt.%到80wt.%的碳酸二辛酯。含有20wt.%的具有IOOcSt粘度的二甲基硅油、20wt.%的具有IOcSt粘度的二甲基硅油、和60wt.%的 碳酸二辛酯的组合物；而且，含有40wt.%的具有IOOcSt粘度的二甲基硅油、IOwt.%的具有IOcSt粘度的二甲基硅油、和50wt.%的碳酸二辛酯的组合物也是优选地。除非另有说明，重量百分数基于总组合物的重量。在本说明书中，粘度数值基于在25°C测量的值。粘度值被理解为所述值±10%。参考下面的实施例更详细地描述本发明。示例示例 I
权利要求
1.一种包含至少ー种非挥发性硅油以及至少ー种铺展剂的组合物，所述组合物用于治疗哺乳动物中由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与去除鳞屑、斑块或结痂期间的点状出血相关的皮肤疾病，其中，在去除所述鳞屑期间所述皮肤上的点状出血的发生和出血裂点的形成被减少或防止。
2.按权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物以具有5cSt到25cSt粘度的溶液的形式存在。
3.按权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物具有IOcSt到15cSt的粘度。
4.按权利要求1至3中的任一项所述的组合物，其中，所述至少ー种非挥发性硅油选自聚ニ烷基硅氧烷、聚ニ芳基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。
5.按权利要求1至4中的任一项所述的组合物，其中，所述非挥发性硅油为具有90cSt到200cSt粘度的ニ甲基硅油。
6.按权利要求5所述的组合物，其中，所述硅油为具有90cSt到120cSt粘度的ニ甲基硅油。
7.按权利要求1至6中的任一项所述的组合物，其中，所述铺展剂选自具有<12cSt粘度的油醇油酸酷、硬脂酸こ基己酷、月桂酸己酷、己ニ酸ニ丁酷、碳酸ニ辛酷、棕榈酸こ基己酷、油醇芥酸酷、椰油醇辛酸酷/癸酸酷、ニ辛基醚、辛酸丙基庚酷、鲸蜡硬脂醇异壬酸酷、油酸癸酯和硅油。
8.按权利要求7所述的组合物，其中，包括具有0.5cSt到12cSt之间的粘度的碳酸ニ辛酯和/或ニ甲基硅油作为铺展剂。
9.按权利要求1至8中的任 一项所述的组合物，其中，所述组合物以溶液的形式存在，所述溶液含有重量百分数为20%到80%的碳酸ニ辛酷、重量百分数为20%到80%的具有IOOcSt粘度的ニ甲基硅油、和重量百分数为1%到60%的具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油，其中所有重量百分数相对于总组合物。
10.按权利要求1至9中的任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有重量百分数为60%的碳酸ニ辛酷、重量百分数为20%的具有IOOcSt粘度的ニ甲基硅油、以及重量百分数为20%的具有IOcSt粘度的ニ甲基硅油，其中所有重量百分数相对于所述总组合物。
11.按权利要求1所述的组合物，其中，所述皮肤疾病选自脂溢性皮炎、牛皮癣和乳痂。
12.一种减少或防止与从患病皮肤上去除鳞屑、斑块或结痂相关的点状出血的方法，所述方法包括下列步骤:使所述患病皮肤与权利要求1所述的组合物接触。
全文摘要
公开了治疗的方法和包含至少一种非挥发性硅油以及至少一种铺展剂的组合物，该方法和组合物用于治疗哺乳动物中由鳞屑、斑块和结痂所代表的，并与去除所述鳞屑、斑块或结痂期间的点状出血相关的皮肤疾病。优选的疾病选自脂溢性皮炎、牛皮癣和乳痂，其中，去除所述鳞屑期间所述皮肤上的点状出血的发生和出血裂点的形成被减少或防止。
文档编号A61K31/695GK103096898SQ201180031309
公开日2013年5月8日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月25日
发明者玛丽安娜·保时佳 申请人:德国保时佳大药厂