专利名称：水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化合物领域，涉及水杨酰苯胺类化合物，其制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
长期以来恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题。现有技术对肿瘤的治疗措施多是通过发现肿瘤并破坏之来实现。随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能。研究显示，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有关，干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于治疗肿瘤，因此筛选PTK抑制剂成为开发抗肿瘤药物的新途径。研究表明，人类表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor, EGFR) 家族由4个独特而结构相似的酪氨酸激酶受体组成，其分别是c-ErbBl/EGFR/EGFRl， c-ErbB2/HER2 (通常指 HER2)，c-ErbB3/HER3 和 c-ErbB4/HER40 所述的 EGFR 在头颈鳞癌、 非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中可出现过度表达，并可同时伴有TGF2 等配体的过多产生，形成自分泌或旁分泌通路，持续激活信号转导(Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001 ；22 :127 37 ；Adv. Cancer. Res. 2000 ；77 :25 79.)。它们通过将 ATP 的 γ 磷酸基转移到功能蛋白的酪氨酸残基上，引发下游生物反应级联，参与激活一系列复杂的细胞信号转导途径，从而调控诸如有丝分裂、细胞周期进程和分化等多种细胞功能与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相关(Pharmacol. Ther. 1999. 82. 207)。由于EGFR家族PTKs在恶性肿瘤中常被过度表达或异常激活，而正常细胞中很少出现这些现象，所以阻断其信号转导可抑制肿瘤生长，而对正常细胞毒性很小。目前，针对 EGFR的靶向抑制剂主要有2类单克隆抗体(EGFR-Mab)和小分子药物(EGFR-TKI)。前者通过竞争性阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，从而抑制肿瘤细胞的增殖。后者通过抑制ATP与酪氨酸激酶的结合，达到抑制酪氨酸激酶的活化及自动磷酸化，进而抑制EGFR介导的信号转导(N. Engl. J. Med.，2004，351 (14) :337-345 ； Ann. Thorac. Surg. 2000,69 (3) :882-886.)。分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗的新手段，其最重要的特征是系统、高效、特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常组织和细胞。例如西妥昔单抗是2004年FDA批准第一个上市的联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌治疗药物，在治疗晚期头颈部鳞癌中也显示出较佳的抗肿瘤作用。再如吉非替尼和埃罗替尼在改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)远近期疗效与生活质量中的作用已端倪初露，并逐渐成为非小细胞肺癌治疗不可或缺的重要方法之一。然而，研究及实践中出现了若干的困惑与难题，如，同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体西妥昔单抗和小分子化合物吉非替尼与埃罗替尼，在与化疗药物联合使用时却表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期NSCLC的治疗中完全不能增加当前最好化疗药物的疗效。又如， 同样是喹唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂吉非替尼和埃罗替尼在治疗NSCLC中也有完全不同的表现。对于同一种药治疗同一种病，如吉非替尼在NSCLC的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同，对于女性和男性、吸烟与非吸烟者、腺癌和非腺癌的疗效也有所不同，而其中最令人关注的焦点之一是TKI的继发耐药问题(Chemistry ofLife,2006, 26 (5)，443-445)。因此在进一步调查肺癌的遗传学和后遗传学背景，阐明不同人群EGFR突变的机制的基础上，发展新的、可对抗EGFR第二次突变的小分子抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的新的化合物，具体涉及一类水杨酰苯胺类化合物，及其制备方法，和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明以水杨酰苯胺为母体，在其苯环上引入不同的侧链取代基，制得水杨酰苯胺类化合物。与Lapatinib相比，制得的水杨酰苯胺化合物表现为其IC5tl值有显著降低或至少相当。本发明提供的水杨酰苯胺类化合物，其特征是，其结构式如下式所示
权利要求
1.水杨酰苯胺类化合物，其特征是，具有如下的结构通式
2.按权利要求1所述的水杨酰苯胺类化合物，其特征是，其中所述的Rl= R2 =甲氧乙氧基；R3包括3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基；R4 =氢。
3.按权利要求1所述的水杨酰苯胺化合物，其中所述的Rl= 5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基；R2 =氢；R3包括氢，3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基，甲氧基，甲基，乙基；R4包括氢，氯，甲氧基，甲基。
4.权利要求1所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求2所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求3所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属药物化合物领域，涉及水杨酰苯胺类化合物，其制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明以水杨酰苯胺为母体，在其苯环上引入不同的侧链取代基，制得如下式的水杨酰苯胺类化合物，式中R1、R2、R3、R4如说明书所定义。与Lapatinib相比，制得的水杨酰苯胺化合物表现为其IC50值有显著降低或至少相当。实验证明，本发明的水杨酰苯胺类化合物，对肿瘤细胞尤其是卵巢癌细胞有明显的抑制作用，可进一步制备抗肿瘤药物。所述的水杨酰苯胺类化合物化学式如下式所示。
文档编号A61K31/625GK102249945SQ20101018118
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者丁宁, 张伟, 李英霞, 肖华玲 申请人:复旦大学