[0060] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0061] (E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0062] (R，E) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0063] (S，E) -I- (3- (4-氨基-3- (3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0064] (E)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0065] (R，E) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0066] (S，E) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0067] (E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0068] (R，E) -1- (3- (4-氨基-3- (4- (4-氯苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0069] (S，E) -1- (3- (4-氨基-3- (4- (4-氯苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0070] (E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0071] (R，E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2-丁烯-1-酮；
[0072] (S，E) -1- (3- (4-氨基-3- (4- (4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-(二甲氨基）-2- 丁稀-1-酮等等，
[0073] 或者上述化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或者前药或者代谢物。在一些实施 方式中提供了一种药物组合物，其包含具有通式I的一种化合物和一种药学上可接受的载 体。在某些实施方式中，这些药物组合物用于治疗受一种蛋白激酶调控的疾病。在某些实 施方式中，这些组合物用于治疗一种高度增值性的病症。在某些实施方式中，这些药物组合 物进一步包括一种抗肿瘤制剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或者他们的组合。在另外的实施方 案中，所述的药物组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉给药。
[0074] 在一些实施方式中，本发明提供给了用于调节激酶信号转导的方法，所述的方法 包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。
[0075] 在另外的实施方式中，本发明在此提供了用于治疗或预防一种布鲁顿氏酪氨酸激 酶（Btk)介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式 I的化合物。
[0076] 另一方面，在此提供给了用于抑制人表皮生长因子受体（HER)激酶的方法，所述 方法包括包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。
[0077] 在另外的实施方式中，本发明在此提供了用于治疗肿瘤形成的方法，所述方法包 括向需要治疗的哺乳动物受试者施用治疗有效量的具有通式I的化合物。在某些实施方式 中，所述的肿瘤形成选自B细胞恶性肿瘤、肝癌、皮肤癌，白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠道 间质癌、实体瘤癌、骨髓瘤、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲 状腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌和前列腺癌。
[0078] 在某些具体实施例中，所述的肿瘤形成选自慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤， 弥漫性大B细胞淋巴瘤，以及多发性骨髓瘤、乳腺癌或肺癌。
[0079] 术语定义
[0080] 术语"烷基"旨在包括线性的、分支的以及环状的碳氢基团，它们仅仅包含单一的 碳-碳键且可以是未被取代的或者任选地被一个或多个官能团所取代。典型的实例包括 甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己 基，所有这些都可被任选地取代。烷基基团优选的链长为1到6个碳原子。（；-(： 6烷基旨在 包括(；、（：2、（：3、C4、CjPC 6烷基基团。烷基可以是被取代的或者未被取代的。典型的取代 基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂基、羟基、烷氧基、芳氧基、疏基、烧硫基、芳硫基、氛基、齒 素、羰基、硫代羰基、0-氨甲酰基、N-氨甲酰基、0-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰 氨基、N-二酰氨基、C-羧基、0-羧基、硝基、甲硅烷基、氨基和-NR xRy，其中Rx和R Y各自独立 地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰以及结合的五元或六元杂 脂环。示例性的取代烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、 2-氟乙基、2-甲氧基乙基等。
[0081] 术语"烷氧基"指的是一个-〇-(烷基）或一个-〇-(未取代的环烷基）基团。C1-C 6 烷氧基旨在包括(^-(：6烷基基团，其中,C1-C6烷基的定义如上所述。代表性的实例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等。
[0082] 本发明还包括本发明的化合物的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具 有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中普遍发现的原子质量或质量数不同的原 子取代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢（如氘）和碳（如 13C)的同 位素。本发明的某些同位素标记的化合物，例如，哪些包含一种放射性同位素的化合物在药 物和/或基体组织分布研究中是非常有用的。用较重同位素（如到）置换可能提供一定的 治疗优势，这是由更大的代谢稳定性引起的；例如，体内半衰期的增加或者是剂量要求的降 低，因此在一些情况下会更加优选。本发明中的同位素标记的化合物一般可以用本领域技 术人员熟知的传统方法或者和表述在此的方法类似的过程进行制备，使用一种适当的同位 素标记的试剂代替所用的非标记的试剂。
[0083] 术语"包括"是指开放性的，包括指出的组分，但是不排除其他的元素。
[0084] 当用于具有通式I的一种化合物时，术语"药学上可接受的"是指该化合物的这样 一种形式，该形式对于受试者的给药是安全的。例如，本发明化合物的游离碱、盐形式、溶剂 化物、水合物、前药或者是衍生物的形式是药学上可接受的，它们已经被政府机构或者监管 机构（如美国食品和药物管理局FDA)批准通过口服给药或者其他给药路径用于哺乳动物。
[0085] 游离碱化合物的药学上可接受的盐形式也包含在具有通式I的化合物中。术语 "药学上可接受的盐"包括盐类，通常用于形成碱金属盐类以及形成游离酸或游离碱的加成 盐，它们已经被管理机构批准。盐类由离子缔合、电荷相互作用、共价键、符合、配位等形成。 这种盐的性质不是决定性地，前提是它是药学上可接受的。
[0086] 在某些实施方式中，具有通式I的这些化合物被用于治疗一个受试者，通过将这 些化合物作为药物组合物给药。为此，这些化合物，在一个实施方式中，与一个或多个药学 上可接受的赋形剂（包括载体、稀释剂或助剂）结合来形成合适的组合物，在此将更详细的 描述。
[0087] 在此使用的术语"赋形剂"指除了活性药物成分（API)外的任何药学上可接受的 添加剂、载体、助剂或其他合适的辅料，通常出于制成制剂和/或给药的目的将其包括在 内。"稀释剂"和"助剂"描述在下文中。
[0088] 在此使用的术语"治疗（treat) "、"用于治疗（treating) "、"治疗（treatment) "和 "治疗（therapy) "指的是治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防 性治疗一般包括预防患者中疾病的一起发生或者延迟病症的临床前明显阶段的发作。
[0089] 词语"治疗有效量"是指量化每种药剂的用量，经过该用量的治疗在疾病严重性和 发生频次方面能够达到改善的目标，同时避免典型的与替代疗法相关的副作用。在一种实 施方案中，所述的有效量是以单剂量的形式给药或者是多剂量的形式给药。
[0090] 在标准参考书中描述了通过保护基团保护功能基团、保护基团本身以及保护基团 的去除反应（通常称作"去保护"），例如，J. F. W. McOmie的《有机化学中的保护基团》，纳姆 出版社，伦敦和纽约（1973) ;T.W. Greene的《有机合成中的保护基团》，威利，纽约（1981); 以及《多肽》，第三卷，E. Gross和J. Meienhofer编辑，学术出版社，伦敦和纽约（1981)。
[0091] 本发明进一步包括"中间体"化合物，包括在得到最终希望的化合物前通过所描述 的合成步骤产生的结构，无论是否被分离出来。从执行瞬态起始原料的步骤中产生的结构、 在所描述的方法中的任何阶段的分支产生的结构、以及在反应条件下形成初始原料的结构 均包含在本发明的"中间体"中。更进一步地，使用以活性衍生物或盐形式的起始原料产生 的结构、或者依据本发明的方法可以获得的化合物产生的结构、以及在原位处理本发明的 化合物产生的结构都在本发明保护的范围内。
[0092] 本发明的起始原料是已知的，或市场上可以买到的，或者是可以用类似于本领域 熟知的方法进行合成的。许多起始原料可以根据已知的方法进行制备，尤其可以使用描述 在实例中的方法进行制备。在合成起始原料中，在某些情况下功能基团在必要时用合适的 保护基团保护。前面描述了保护基团的介绍和去除。
[0093] 在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确 包括所有描述在此的互变异构体的形式。
[0094] 在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式_、E-或Z-双键异构体形式存在。 所有这种化合物的异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
[0095] 适应症
[0096] 本