N-甲氧基甲酰胺导向合成二茂铁并吡啶酮衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种二茂铁并化晚酬类稠杂环化合物及其合成方法，具体设及一种N-甲氧基二茂铁并k ]化晚-2 (1H)-酬衍生物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物是一类含有杂原子的环状有机化合物，多数具有重要的生物活性，各 种杂环结构广泛存在于天然产物和药物、杀虫剂、除草剂、染料等化学品分子结构中（（a) Michael J.P.化t.Prod.Rep.,2008,25,139.(b)Michael J.P.化t.Prod.Rep.,2007,24, 191. (C)Michael J. P.化t. Prod. Rep.，2005，22，603.)。因此，有关杂环化合物的研究，特别 是稠杂环化合物的合成方法学研究一直倍受青睐。
[0003] 二茂铁及其衍生物是一类非常重要的金属有机化合物，其核屯、骨架频繁出现在各 种新型催化剂、新材料和新药分子结构中（（a)化yashi，T. ; Togni，A.Eds.Ferrocenes; VCH: Weinheim,Germany,1995.(b)Togni,A.;Haltermann,R.L.Eds.MetalIocenes;VCH: Weinheim,Germany, 1998.)。人们研究发现，在某些生物活性分子中，引入二茂铁结构能显 著提高其生物活性（（a)Top,S. ;Tang,J. ;Vessi紅es,A. ;Ca;rrez,D. ;P;rovot,C. ;Jaouen, G.Chem.Commun.,1996,955.(b)HiIlard ,E.；Vessieres, A.；Thouin,L.；Jaouen,G.； Amatore,C.Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,285.(c)Hamels,D.；Dansette,P.M.；Hi Ilard, E.A.；Top,S.；Vessieres,A.；Herson,P.；Jaouen,G.；Mansuy,D.Angew.Chem.Int.Ed., 2009,48,9124.(d)Monserrat,J.P.；Chabot,G.G.；Hamon,L.；Quentin,L.；Scherman,D.； Jaouen,G.；Hi Ilard,E. A.Chem.Commun.,2010,46,5145.(e)Ornelas ,C. New J.Chem., 2011，35，1973.(門1(11口111，1(.1;〇73〇11，口.1化6111.5。1.，2013,4，1410.)，因此对药物修饰 和新药开发具有重要的意义。然而，目前把二茂铁骨架引入生物活性分子，尤其是各种杂环 分子的方法还非常有限，主要是利用酷基化、裡基化等反应，其原子经济性不高，反应条件 苛刻，合成步骤复杂。
[0004] 近年来，随着金属催化的各种碳-氨键活化反应在杂环化合物合成中的应用，拓展 了新型二茂铁衍生物的合成方法（（a)Luis,A. ;L帥ez,E.Dalton Trans. ,2015,44,10128. (b)Xie'W.C.;Li,B.;Xu,S.S.;Song,H.B.;Wang,B.Q.Organometallies,2014,33,2138.(C) 王估全，谢吴成，徐善生，李滨.CN 103788137 A,2014-05-14)。其中，在王估全等公开的专 利(CN 103788137A)中虽然描述了 WN-烷基甲酯胺和N-芳基(运些芳基包括醋基、甲氧基W 及各种面素取代的苯环取代基）甲酯胺导向的碳-氨键和氮-氨键活化反应，在90-100°C的 条件下合成了系列二茂铁并杂环衍生物，但其合成的化合物不易进一步转化为其他N-取代 的二茂铁并杂环衍生物，在应用上具有一定的局限性。并且WN-甲氧基甲酯胺(MeONHCO-) 导向合成N-甲氧基二茂铁并^]化晚酬类化合物未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在针对上述技术分析中存在的不足，提供一种新型二茂铁并化晚酬类稠 杂环化合物的合成方法，目的是WN-甲氧基二茂铁甲酯胺和各种不对称烘控为主要原料， 通过N-甲氧基甲酯胺导向的碳-氨键和氮-氨键双活化反应，一步高效合成N-甲氧基二茂铁 并^]化晚-2( IH)-酬衍生物。该方法不需惰性气体保护、反应条件溫和、催化量（1~ 5mol%)的醋酸铜可明显加速反应、产率高。制备的N-甲氧基二茂铁并^]化晚酬衍 生物结构独特，其化晚酬氮原子上含有甲氧基，易于通过脱甲氧基再衍生化，进一步拓展了 二茂铁并化晚酬类稠杂环化合物的应用范围。
[0006] 本发明采用W下技术方案：
[0007] 本发明的第一个方面，本发明提供一种N-甲氧基二茂铁并^]化晚酬类化 合物，其化学结构如式(I)所示：
[0008：
[0009] (I)式中：R、R'为脂肪族取代基或芳香族取代基，R、R'可W相同，也可W不同。Me代 表C出。
[0010] 本发明的第二个方面，本发明提供一种N-甲氧基二茂铁并^]化晚酬类化 合物的合成方法，包括W下步骤：WN-甲氧基甲酯胺为导向基，W醋酸钮为催化剂、醋酸铜 为助催化剂、季锭盐和碱为添加剂的条件下，在反应溶剂中N-甲氧基二茂铁甲酯胺与烘控 进行环化反应，生成N-甲氧基二茂铁并k ]化晚-2 (1H)-酬类化合物。
[0011] 进一步，当N-甲氧基二茂铁甲酯胺与烘控进行环化反应生成含有目标化合物的混 合物后，经提纯得到N-甲氧基二茂铁并k ]化晚-2 (1H)-酬类化合物。
[0012] 具体提纯方法为:将含有目标化合物的混合物加水，用有机溶剂萃取，有机相经洗 涂、干燥后，蒸除有机溶剂得到粗品；粗品经过柱层析分离纯化得到N-甲氧基二茂铁并^] 化晚酬类化合物。
[0013] 更具体提纯方法为:将含有目标化合物的混合物加水，然后用乙酸乙醋萃取，萃取 液用饱和食盐水洗涂，有机相用无水硫酸儀干燥，滤液减压蒸除溶剂得粗品;粗品经柱层析 分离纯化(硅胶:200-300目，洗脱剂：乙酸乙醋和石油酸），最后得到N-甲氧基二茂铁并^] 化晚酬类化合物。
[0014] 本发明中所用的N-甲氧基二茂铁甲酯胺、各种烘控、醋酸钮、醋酸铜、季锭盐和碱 为普通化学品或参照文献方法自制，所用各种溶剂为普通化学品，经无水处理后直接使用。
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[0011
[0017] 本发明中所用的烘控，结构为R^^R'，包括二芳基乙烘和烷基芳基乙烘，其中 二芳基乙烘结构中R、R'可W相同，也可W不同，芳基可为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对硝 基苯基、对氯基苯基、对甲酯基苯基、二茂铁基、苯乙烘基;烷基芳基乙烘结构中的烷基包括 丙基、下基，芳基与二芳基乙烘中的相同。
[0018] 优选的，本发明中烘控摩尔用量为N-甲氧基二茂铁甲酯胺的1~3倍。
[0019] 本发明中所用的醋酸钮为催化剂，优选的，所述醋酸钮的摩尔用量为N-甲氧基二 茂铁甲酯胺的5~20%。
[0020] 本发明中所用的醋酸铜为助催化剂（因在没有醋酸铜存在的条件下，反应仍可顺 利进行，只是反应速度相对较慢，而加入少量醋酸铜后可明显提高反应速度，分别参见实施 例1和实施例2)，优选的，所述醋酸铜的摩尔用量为N-甲氧基二茂铁甲酯胺的1~5%。
[0021] 本发明中所用的季锭盐为四下基漠化锭(TBAB)、四下基舰化锭(TBAI)、十六烷基 S甲基漠化锭(CTAB)中的任意一种，优选的，所述季锭盐的摩尔用量为N-甲氧基二茂铁甲 酷胺的10~50 %。
[0022] 本发明中所用的碱为憐酸二氨钢、憐酸二氨钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、醋酸钢 中的一种或两种W上组合，优选的，所述碱的摩尔用量为N-甲氧基二茂铁甲酯胺的1~3倍。
[0023] 本发明中所用的反应溶剂为乙腊、四氨巧喃、甲醇、下酬、甲苯中的一种或两种W 上组合，优选的，所述反应溶剂的用量为N-甲氧基二茂铁甲酯胺重量的10~50倍。
[0024] 本发明中的反应在空气中实施，不需要惰性气体保护，优化的反应溫度为30~80 °C，反应时间为1~24小时。本发明所提供的方法操作简便，在溫和的条件下高效合成了 N-甲氧基二茂铁并k ]化晚-2 (1H)-酬衍生物。
[0025] 本发明中所用的N-甲氧基二茂铁甲酯胺结构中N-甲氧基甲酯胺基团（MeONHCO-) 只是碳-氨键活化导向基，不是内置氧化剂，因在反应产物中化晚酬氮原子上的甲氧基并未 脱掉。
[0026] 本发明的第S个方面，本发明的N-甲氧基二茂铁并^]化晚酬类化合物结 构独特，其化晚酬氮原子上含有甲氧基，易于脱除甲氧基(参见实施例14)，使其实现再衍生 化，进一步拓展了该类二茂铁并化晚酬稠杂环化合物的应用范围。
[0027] 本发明的有益效果在于：
[0028] (1)本发明中所提供的N