本发明涉及到一种用于治疗慢性阻塞性肺炎药物罗氟斯特(Roflumilast)的新合成方法。属于化学药物合成领域。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast，Daxas)是由Forest Lab的子公司Forest Pharmaceuticals生产上市的第一个磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，分别被欧盟和美国于2010年7月6日和2011年2月24日批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该药适用于患有重型COPD的患者治疗因支气管炎引起的咳嗽和多痰。
从目前的文献看，罗氟斯特的合成路线主要有以下三种方法：
(1)US6822114、WO2004033430专利报道的合成路线为：以邻苯二酚为原料，经过O-烷基化、溴代、O-烷基化、羰基化、酰化等反应步骤合成罗氟斯特。如式1：
该路线的的局限性在于：需要低温溴代，对设备要求高；采用了气体二氟甲基醚化试剂，该试剂毒性大，放大反应时难以定量控制，而且得到副产物多；使用贵金属Pd催化羰基化，还用到了剧毒的CO，成本高，工业化可操作性差。
(2)WO2005026095中的合成路线中以3，4-二羟基苯甲酸酯作起始原料，经过两步烷基化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，在经过与3，5-二氯-4-氨基吡啶缩合得到罗氟斯特。如式2：
该路线局限性在于第一步选择性差，收率非常低；第二步采用了气体二氟甲基醚化试剂，该试剂毒性大，不好定量，放大反应时难以控制，而且得到副产物多。
(3)Li等人(Feng Ni，Jianqi Li Synthesis 2012，44，3598-3602)报道了用以下路线方法合成Roflumilast，如式3：
该路线起始原料价格较贵，不易广泛获得；合成路线长，总收率低，用到了金属催化剂，难以放大应用。
现有专利文献报道的合成路线中的局限性在于：需要低温溴代，对设备要求高；采用了气体二氟甲基醚化试剂，该试剂毒性大，放大反应时难以定量控制，而且得到副产物多，反应选择性不高；使用贵金属Pd催化羰基化，还用到了剧毒的CO，成本高，工业化可操作性差。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提出了一条新的高效、简洁的合成路线，以较高的收率得到罗氟斯特。本发明路线以广泛获得3，4-二羟基苯甲酸及其的衍生物作为起始原料，通过优化工艺条件可以较好地得到二烷氧基苯甲酸的衍生物。该路线避免了贵金属催化剂的使用，降低了成本，提高了产品品质。还以固体的二氟烷基化试剂取代剧毒的气体二氟烷基化试剂，提高操作的安全性，大量生产时固态烷基化原料的量更容易控制。
本发明公开了一种3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的新合成方法。
本发明涉及到一种用于治疗慢性阻塞性肺炎药物罗氟斯特(Roflumilast)的新合成方法。其中文化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。本发明工艺路线采用可广泛获取的二羟基取代苯甲酸衍生物作为起始原料，避免了贵金属催化剂的使用，缩短了合成工艺路线，大大降低生产成本；通过采用安全高效，廉价易得的固体二氟甲基醚化试剂取代气体试剂引入二氟甲氧基，减少了副反应，提高了反应的选择性；通过羧基与氨基的缩合高效地得到目标产物。
合成路线如式4所示：
包括步骤如下：
(1)化合物1的3，4-二羟基苯的衍生物通过烷基化得到二氟甲醚化合物2
(2)二氟甲醚化合物2的进一步烷基化得到二取代烷基化化合物3
(3)化合物3经水解得到化合物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸4
(4)化合物4通过与3，5-二氯-4-氨基吡啶的缩合得到最终目标产物
(5)其中R-为-OH、C1-6烷氧基、苄氧基、取代苄氧基
各步反应条件为：
(1)化合物1在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到2的化合物，反应温度为25-150℃，反应时间为1-24h
(2)化合物2在溶剂C中在碱D的作用下，与环丙甲基化试剂反应得到3的化合物，该反应温度为25-100℃，反应时间为1-24h
(3)R＝-OH、C1-6烷氧基、苄氧基、取代苄氧基时化合物3在溶剂E中在碱F的作用下，反应结束后再经过酸G调至酸性得到4的化合物，反应温度为10-100℃，反应时间为1-24h
(4)化合物4在溶剂H中与试剂I作用反应得到活性中间体，反应温度为20-120℃，反应时间为1-24h；3，5-二氯-4-氨基吡啶在溶剂J中在碱K的作用下得到活化的氨基负离子，反应温度为0-100℃，反应时间为1-10h。再将前者缓慢滴加到后者反应体系中，反应温度为10-100℃，反应时间为1-24h
具体的反应条件描述如下：
(1)步骤(1)中溶剂A为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选溶剂A为DMF、DMSO；碱B为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯的一种或多种，优选碱B为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾。所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1，1-二氟乙酸钠、1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯，优选为1-氯-1，1-二氟乙酸钠，1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯。优选的反应温度25-150℃，反应时间为1-24h。
(2)步骤(2)中溶剂C选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种。优选溶剂C为乙醇、丙酮、DMF。碱D选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺的一种或多种，优选的碱D为碳酸钠、碳酸钾。环丙甲基化试剂选自氯代丙基甲烷、溴代丙基甲烷、碘代环丙基甲烷，甲磺酰氧基环丙基甲烷、对甲苯磺酰氧基环丙基甲烷，及其它含易离去取代基团的环丙基甲烷，优选为溴代环丙基甲烷。反应温度为25-100℃，反应时间为1-24h。
(3)步骤(3)中溶剂E选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选的溶剂F为水、甲醇、乙醇。碱F为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种或几种，优选的碱F为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾。酸G选自盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸的一种或多种。优选的酸G为盐酸、硫酸。反应温度10-100℃，反应时间为1-24h。
(4)步骤(4)中的溶剂H为甲苯，四氢呋喃、二氯甲烷，DMF、二氧六环、乙酸乙酯。优选的溶剂H为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷。试剂I选自二氯亚砜、二溴亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、羰基咪唑，二环己基碳二亚胺。优选的试剂I为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。反应温度10-120℃，反应时间为1-24h。溶剂J为甲苯，四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、二氧六环、乙腈，优选的溶剂J为甲苯，四氢呋喃、二氯甲烷。碱K为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钙。优选的碱K为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。反应温度为0-100℃，反应时间为1-24h。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实例1：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
N2保护下，在250ml三颈瓶中，将10g(59.47mmol)3，4-二羟基苯甲酸甲酯，8.93g(89.193mmol)KHCO3溶于150ml DMF。搅拌并缓慢加热至80℃。再将ClF2COONa 9.07g(59.47mmol)用60ml DMF溶解后，滴加到上述反应体系中。加料完毕后在该温度下反应6h。冷却至室温，加入400ml水，有机相用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到粗品7.01g，收率53.95％。
实例2：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将5g(22.92mmol)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，8.80g(63.67mmol)无水碳酸钾放于250ml三颈瓶中，加入130ml DMF使底物溶解，室温搅拌30min。再将4.3g(31.85mmol)环丙基溴甲烷的10ml DMF溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再加热至75℃反应10h。反应完成后，冷到室温，加入300ml水，调节PH 8-9，用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，粗品经乙酸乙酯重结晶得到5.82g白色固体，收率93.27％。
实例3：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备
将5g(18.37mmol)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯溶于50ml甲醇中，在冰浴条件下缓慢滴加30％NaOH(aq)10ml，滴加完毕后在20-30℃条件下反应2h。反应完毕后用浓盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯100ml×3萃取，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得到目标产物4.6g白色固体，收率99％。
实例4：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备
将2.67g NaH加到50ml干燥的四氢呋喃中，再缓慢加入3，5-二氯-4氨基吡啶12.5g(76.69mmol)，室温下反应1h，待用。
在250ml反应瓶中，将8.5g(32.92mmol)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸用200ml干燥的四氢呋喃溶解，冰浴条件下缓慢滴加8.2ml SOCl2，加完后回流8h，蒸除溶剂得到淡黄绿色液体，用60ml无水四氢呋喃溶解后室温条件下缓慢滴加到上述反应体系中，加完后50℃反应8h。冷到室温，加入300ml水并用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得到粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得到8.89g白色固体，收率为67％。HPLC纯度为97％。