专利名称：一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法。
背景技术：
慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructive pulmonary diseases, C0PD)是一种严重的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高，由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量，COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺疾病，目前的标准治疗药物是B2肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素和抗生素类。 罗氟司特(Roflumilast)是美国食品药品管理局(FDA)2011年3月I日批准上市的治疗COPD的新药，属于磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制剂，适用于患有严重COPD患者的咳嗽以及与支气管炎相关的粘液过多症状，罗氟司特是针对重症COPD治疗的第一个药物，也是为CCffD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物。临床研究表明，罗氟司特能显著缓解COPD病情恶化并改善肺功能，且用量较低、不良反应较少。药物的生物利用度基本上取决于药物从剂型中的释放速率，药物从制剂中较快的释放便意味着其较快发挥药物作用，对于在水中微溶的药物，生物利用度经常受溶解度或溶出速率的限制，使得很难生产合适的剂型。美国专利US2005159492公开了一种含有TOE4抑制剂为活性成分、含有PVP为粘合剂的普通片剂及其制备方法。由于活性成分罗氟司特的溶解度较差，为了得到较理想的溶出速率，将活性成分进行微粉化，以纯净水作润湿剂进行制粒，此方法虽然可以达到预期的效果，但是仍存在工艺较为繁琐的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法，以克服现有制备方法中溶出速率慢、工艺复杂和操作成本高的不足。实现本发明目的的技术方案如下
一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂，所述片剂含有粘合剂、其它药物赋形剂、润湿剂和载药溶剂以及罗氟司特，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素，所述润湿剂和药物制剂为乙醇与水的混合溶液；所述粘合剂和乙醇与水的混合溶液可以联合作用调控罗氟司特从片剂中的溶出速率。所述其它药物赋形剂选自以下中的一种或几种一水合乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉。本发明中，羟丙基甲基纤维素为低粘度型号，优选粘度范围在2 60 mPa · s ;所述粘合剂按重量百分比占所述其它药物赋形剂的比例为O. 39Γ1. 0% ;所述粘合剂按重量百分比占所述的乙醇与水的混合溶液的比例为1°/Γ5%。
本发明中，所述乙醇的体积浓度为95%，所述的乙醇与水的混合溶液中乙醇与水的质量比为12:广5:1。上述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，包括以下步骤
(1)将所述其它药物赋形剂混合；
(2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或悬浮于所述的乙醇与水的混合溶液
中；
(3)将步骤(I)中得到的混合物与步骤(2)中得到的溶液在湿法制粒机或流化床制粒机中制粒，经过干燥和整粒后进行压片。本发明有益效果乙醇与水的混合溶液作为载药溶剂，利用罗氟司特在乙醇和水 中的溶解性的差异，通过调整乙醇和水的比例来控制不经过微粉化的活性成分的溶解状态；同时选用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，联合调控罗氟司特从片剂中的溶出速率，使其从制剂中较快速的溶出以实现药理作用，整个过程无需进行预处理，仅通过普通的制粒和压片即可实现，不但工艺简便，而且节约成本。
下面根据附图对本发明作进一步详细说明。图I是本发明实施例制备的含有罗氟司特作为活性成分的片剂溶出度曲线图。
具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明保护的范围。实施例I
本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂含有
A :罗氟司特(过150目筛)O. 5 mg;
B :一水合乳糖99. 32 mg ；
C :玉米淀粉26. 78 mg ；
D :轻丙基甲基纤维素(粘度4 6mP · s) I mg ；
E :水3 mg ；
F :乙醇22 mg ；
最终得到128. 2 mg /片。本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，包括以下步骤
(1)将除羟丙基甲基纤维素外的所有药物赋形剂混合；
(2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或混悬于乙醇与水的混合溶液中；
(3)将步骤(I)中获得的混合物与(2)中获得的溶液在湿法制粒机中制粒，湿颗粒经过干燥和整粒后进行压片，片重控制在128. 2mg。实施例2
本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂含有A :罗氟司特(过150目筛)O. 5 mg;
B :一水合乳糖99. 32 mg ；
C :玉米淀粉26. 78 mg ；
D :轻丙基甲基纤维素(粘度4 6mP · s) I mg ；
E :水3. 6 mg ； F 乙醇18 mg ；
最终得到128. 2 mg /片。本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，包括以下步骤
(1)将除羟丙基甲基纤维素外的所有药物赋形剂混合；
(2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或混悬于乙醇与水的混合溶液中；
(3 )将步骤(I)中获得的混合物与步骤(2 )中获得的溶液在湿法制粒机中制粒，湿颗粒经过干燥和整粒后进行压片，片重控制在128. 2mg。实施例3
本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂含有
A :罗氟司特(过150目筛)O. 5 mg;
B :微晶纤维素105. 32 mg ；
C :预胶化淀粉20. 18 mg ；
D :轻丙基甲基纤维素(粘度40 60mP · s) O. 5 mg ；
E :水2 mg ；
F 乙醇30 mg ；
最终得到126.5 mg /片。本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，包括以下步骤
(1)将除羟丙基甲基纤维素外的所有药物赋形剂混合；
(2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或混悬于乙醇与水的混合溶液中；
(3)将步骤(I)中获得的混合物与步骤(2)中获得的溶液在流化床制粒机中制粒，湿颗粒经过干燥和整粒后进行压片，片重控制在126. 5mg。实施例4
本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂含有
A :罗氟司特(过150目筛)O. 5 mg;
B :甘露醇79. 32 mg ；
C :玉米淀粉25. 18 mg ；
D :轻丙基甲基纤维素(粘度3 7mP · s) I. I mg ；
E :水2 mg ；
F 乙醇20 mg ；
最终得到106. Img /片。本发明实施例所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，包括以下步骤(1)将除羟丙基甲基纤维素外的所有药物赋形剂混合；
(2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或混悬于乙醇与水的混合溶液中；
(3)将步骤(I)中获得的混合物与步骤(2)中获得的溶液在流化床制粒机中制粒，湿颗粒经过干燥和整粒后进行压片，片重控制在106. Img0本发明提供用于口服给药的含有罗氟司特的片剂，考虑到罗氟司特的溶解度较低，为了使其从制剂中较快速的溶出以达到可接受的生物利用度，从而获得需要的血药浓度和理想的药理作用，本发明公开了以羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，以乙醇和水的混合溶液作为润湿剂和载药溶剂的片剂制备方案，其中，乙醇和水的混合溶液作为载药溶剂，其作用是利用罗氟司特在乙醇和水中的溶解性的较大差异，通过调整乙醇和水的比例来控制不经过微粉化的活性成分的溶解或混悬状态；同时选用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，联 合调控罗氟司特从片剂中的溶出速率，使其从制剂中较快速的溶出以实现理想的药理作用。而且，由于活性成分无需进行预处理，通过普通的制粒和压片工艺即可实现本发明，工艺简便，节约生产成本。
权利要求
1.一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂，所述片剂含有粘合剂、其它药物赋形剂、润湿剂和载药溶剂以及罗氟司特，其特征在于所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素，所述润湿剂和药物制剂为乙醇与水的混合溶液。
2.根据权利要求I所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂，其特征在于所述其它药物赋形剂为一水合乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为2飞O mPa · s ;所述粘合剂按重量百分比占所述的其它药物赋形剂的比为O. 3% 1· 0%。
4.根据权利要求3所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂，其特征在于所述乙醇的体积浓度为95%，所述乙醇与水的混合溶液中乙醇与水的质量比为12:1飞I。
5.根据权利要求4所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂，其特征在于所述粘合剂按重量百分比占所述的乙醇与水的混合溶液的比为19Γ5%。
6.一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，所述片剂含有粘合剂、其它药物赋形剂、润湿剂和载药溶剂以及罗氟司特，其特征在于所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素，所述润湿剂和药物制剂为乙醇与水的混合溶液，所述制备方法包括以下步骤 (1)将所述的其它药物赋形剂混合； (2)将羟丙基甲基纤维素和罗氟司特分别溶解或悬浮于所述的乙醇与水的混合溶液中； (3)将步骤(I)中得到的所述其它药物赋形剂的混合物与步骤(2)中得到的混合溶液在制粒机中制粒，经过干燥和整粒后进行压片。
7.根据权利要求6所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素的粘度为2飞O mPa · S，羟丙基甲基纤维素按重量百分比占其它药物赋形剂的比为O. 39Γ1. 0%。
8.根据权利要求7所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，其特征在于所述乙醇的体积浓度为95%，且所述乙醇与水的混合溶液中乙醇与水的质量比为12:1 5:1。
9.根据权利要求8所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素按重量百分比占所述的乙醇与水的混合溶液的比为1°/Γ5%。
10.根据权利要求9所述的含有罗氟司特作为活性成分的片剂的制备方法，其特征在于所述其它药物赋形剂为一水合乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法，所述片剂含有粘合剂、其它药物赋形剂、润湿剂和载药溶剂以及罗氟司特，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素，所述润湿剂和药物制剂为乙醇与水的混合溶液。本发明的有益效果乙醇与水的混合溶液作为载药溶剂，利用罗氟司特在乙醇和水中的溶解性的差异，通过调整乙醇和水的比例来控制不经过微粉化的活性成分的溶解状态；同时选用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，联合调控罗氟司特从片剂中的溶出速率，使其从制剂中较快速的溶出以实现药理作用，整个过程无需进行预处理，仅通过普通的制粒和压片即可实现，不但工艺流程简单，而且节约成本。
文档编号A61P11/00GK102871976SQ20121037494
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者关津, 张国松, 蒋玲敏, 何凤娟, 杨琰, 王文峰 申请人:华润赛科药业有限责任公司