专利名称：制备罗氟司特的方法及中间体的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物或可药用酸加成盐的制备方法及其上述制备方法中涉及的中间体。
背景技术：
罗氟司特(rof Iumilast)是Altana Pharma公司研发的首个获得许可用于慢性阻塞性肺病(COPD)临床治疗的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，先后于2010年7月和2011年3月获得欧盟和美国食品药品管理局批准。其化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5- 二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺,结构式如式I所不
权利要求
1.一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法 所述方法包括如反应式2所示,式II化合物与式III化合物反应得到式IV中间体，再与二氟甲基化试剂V反应得到式I化合物；或者，如反应式3所示，式II化合物与二氟甲基化试剂V反应得到式VI中间体，再与式III化合物反应得到式I化合物； 反应式2 :
2.根据权利要求I所述的制备方法，其中，LG为卤素或羟基；所述二氟氯乙酸酯为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。
3.根据权利要求I所述的制备方法，式II化合物与式III化合物在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°c的温度下反应得到式IV中间体；式IV中间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°C的温度下反应得到式I化合物；或者，式II化合物与二氟甲基化试剂在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°c的温度下反应得到式VI中间体；式乂1中间体与式III化合物同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°C 150°C的温度下反应得到式I化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,所述碱为有机碱或无机碱,所述有机碱为钠氢、醇钠、醇钾、三乙胺、三甲胺、三丁基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、1，8_ 二氮杂双环(5，4，0)-7-i^一烯、I，5-二氮杂双环[4. 3. O]-5-壬烯、二甲胺基吡啶或其混合物；所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或其混合物；所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾； 所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐，所述季铵盐选自四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、I-甲基吡啶鎗碘化物、苄基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化铵、叔丁基乙基二甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基-2-丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三甲基环丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中；所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、三乙基甲基碘化膦、四丁基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中； 所述溶剂选自为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙基醚或乙二醇二甲醚的醚类；为乙腈或苯甲腈的腈类；为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的醇类；为丙酮、甲基异丁基酮或二甲亚砜的酮类；为乙酸乙酯或乙酸异丙酯的酯类；为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、环己烷或正己烷的烃类溶剂；为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类溶剂；以及上述溶剂的混合物中； 所述温度为20°C 120°C。
5.根据权利要求I所述的制备方法，进一步包括式II化合物的制备，如反应式4所示，对3，4- 二羟基苯甲酸VII的羟基进行保护得到化合物VIII，式VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与3，5- 二氯-4-氨基吡啶IX或其酸加成盐在碱存在下、在有机溶剂中、(TC 150°C的温度下反应生成化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II ;或者，式VIII化合物先酯化得到式XI化合物，或对化合物VII的酯3，4- 二羟基苯甲酸酯的羟基进行保护得到式XI化合物，式XI化合物与3，5- 二氯-4-氨基吡啶IX或其酸加成盐进行酰胺化反应得到化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II ； 反应式4
6.根据权利要求5所述的制备方法，PG选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基二甲基娃基、叔丁基_■苯基娃基、二甲基娃基、二异丙基娃基、二乙基娃基、节基、对甲氧基节基、甲基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基和叔丁氧基甲基中； R为Cy直链或支链烷基； 所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种； 所述碱选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种； 所述有机溶剂选自为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿的烃类；为四氢呋喃、乙醚、丙醚或1，4-二氧六环的醚类；为1 N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类；为乙腈的腈类；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物中； 所述的酯化反应为羟基保护的3，4_ 二羟基苯甲酸VIII与醇在氯化亚砜或酸催化下反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中， R为甲基或乙基； 所述有机溶剂为四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺或二甲亚砜； 所述的酯化反应中的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中，所述的酯化反应中的酸选自硫酸、盐酸和其混合物中。
8.一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，如反应式5所示，该方法包括式XII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到3-(环丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物，再与式XIII化合物在碱存在下、在有机溶剂中、(TC 150°C的温度下反应生成化合物XIV，再经氯代反应得到式I化合物 反应式5 :
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中， 所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种； 所述碱选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种； 所述的有机溶剂选自为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿的烃类；为四氢呋喃、乙醚、丙醚或I，4- 二氧六环的醚类；为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺的酰胺类；为乙腈的腈类；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物中； 所述氯代反应使用的试剂为三氯氧磷、五氯化磷或三氯化磷。
10.具有如下结构的中间体化合物
全文摘要
本发明涉及制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，并公开了上述制备过程中涉及的中间体。本发明的制备方法工艺简便、收率高、成本低，适于工业化生产。
文档编号C07D213/81GK102775345SQ20111012475
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月13日 优先权日2011年5月13日
发明者王治升, 田广辉, 陈伟铭, 陈 基 申请人:上海特化医药科技有限公司, 山东特珐曼医药原料有限公司