中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1h-苯并咪唑一水合 ...的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-二氟甲氧基-2-[[(4_氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]_1Η_苯并咪唑一水合物是合成潘托拉唑的一种中间体。目前合成潘托拉唑所使用的中间体一般是2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，本发明提供了另外一种中间体5-二氟甲氧基_2-[[ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
[0003]制备潘托拉唑中间体2-氯甲基-3，4_ 二甲氧基吡啶盐酸盐相关的专利有:专利号:CN101875629A专利名称:潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法；专利号:CN102304083A专利名称:一种2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法与本申请的方法不相同。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供了中间体5- 二氟甲氧基-2-[[(4_氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
[0005]本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4_氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤:
[0006]a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基_4_吡啶酮，再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，减压回收三氯氧磷，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH为7?9，停搅拌静置，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去;
[0007]b、再向反应釜中加磷鹤酸，滴加双氧水，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中；
[0008]c、反应釜再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐；减压回收冰醋酸和醋酐，加入甲醇，用氢氧化钠调节PH至11?13，再减压除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
[0009]d、滴加氯化亚砜，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，反应釜降温至O?10°C，甩滤，得滤饼；
[0010]e、向反应釜中加入乙醇，加入5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌至均匀，投入滤饼，升温至55?65°C后保温1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10?20 °C，过滤，用干，烘干即得。
[0011]本发明公开了中间体5- 二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于其特征在于含有以下步骤:
[0012]a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基_4_吡啶酮，再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80?90°C后，将料温在80?90°C保温6.5?7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65?75°C，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5?2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7?9，停搅拌静置1.5?2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
[0013]b、再向反应釜中加磷钨酸，升温至75?85°C，保温20?40分钟后，开始滴加双氧水，滴加完毕，在80?90°C保温5.5?6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25°C以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10?30分钟；
[0014]C、向反应釜夹套中通90°C热水，先常压升温至75?85°C，再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐，滴加完毕后，保持釜内80?90°C温度3.5?4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80%时，将物料浓缩液降温至20?30°C，加入甲醇，搅拌10?30分钟至均勾，用氢氧化钠调节PH至11?13，在20?30°C条件下保温3.5?4.5小时，再减压1.5?2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
[0015]d、反应釜夹套用冰盐水降温至5?15°C，滴加氯化亚砜，滴加温度5?15°C，滴加反应完全后升温至20?30°C，保温3.5?4.5小时；反应釜夹套通45?55°C热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，升温至50?60°C，搅拌下保持0.5?1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至O?10°C，甩滤，得滤饼；
[0016]e、向反应釜中加入95%乙醇，加入5_ 二氟甲氧基_2_巯基_1Η_苯并咪唑，搅拌10?30分钟至均匀，温升至50?60°C，保温20?40分钟，一次性投入滤饼，升温至55?65°C后保温1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10?20°C，过滤，甩干，烘干即得。
[0017]本发明公开了中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于其特征在于含有以下步骤:
[0018]a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基_4_吡啶酮800±5kg，再加二氯甲烷1800土5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80?90 °C后，将料温在80?90°C保温6.5?7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65?75°C，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5?2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7?9，停搅拌静置1.5?2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
[0019]b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至75?85°C，保温20?40分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在80?90°C保温5.5?6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25°C以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用2000L 二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10?30分钟。
[0020]C、向反应釜夹套中通90°C热水，先常压升温至75?85°C，再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内80?90°C温度3.5?4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80%时，将物料浓缩液降温至20?30°C，加入甲醇400±5kg，搅拌10?30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11?13，在20?30°C条件下保温3.5?4.5小时，再减压1.5?2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用2000L 二氯甲烷提取，除去下层提取液；
[0021]d、反应釜夹套用冰盐水降温至5?15°C，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度5?15°C，滴加反应完全后升温至20?30°C，保温3.5?4.5小时；反应釜夹套通45?55°C热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烧至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000 ± 5kg，升温至50?60°C，搅拌下保持0.5?1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至O?10°C,用滤，得滤饼；
[0022]e、向反应釜中加入95 %乙醇1800 土 5kg，加入5_ 二氟甲氧基_2_巯基-1H-苯并咪唑500土5kg，搅拌10?30分钟至均匀，温升至50?60°C，保温20?40分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100%干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至55?65°C后保温1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至10?20°C，过滤，甩干，烘干即得。
[0023]本发明提供了一种全新的工业化生产中间体5- 二氟甲氧基_2-[ [ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1Η-苯并咪唑一水合物的制备方法，在制备工艺条件方面是工业化生产工艺条件，本申请制备工艺指出的反应溶剂、催化剂、反应时间及温度、加料顺序、PH值、后处理方法都不同于实验室数据，对于一个