缩液降温至25°C，加入工业级的甲醇400kg，搅拌约30分钟至均匀。用浓度为30%氢氧化钠碱液调节PH = 12，25°C下保温4小时。减压至真空度0.09MPa，保持2小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90%以上的醋酸水溶液调节PH = 7。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
[0077]d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为10°C，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1198kg。滴加完毕后，升温至23°C，保温4小时。反应釜夹套通热水使反应釜里面的温度达到50°C，减压至真空度0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇480kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1000kg，升温至55°C，搅拌下保持I小时，通冷却水降温至5 0C，甩滤，得滤饼。
[0078]e、向反应釜中加入95%乙醇1802kg，搅拌20分钟至均匀。加入工业级的5_ 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500kg。升温至55°C，保温30分钟，一次性投入滤饼500kg，升温至60°C，待稳定后保温2小时。减压至真空度0.09MPa回收乙醇。加水2500kg，通冷凝水降温至14°C，过滤，甩干，真空度0.05MPa、105°C下烘干即得。
【主权项】
1.中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤: a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮，再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，减压回收三氯氧磷，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH为7?9，停搅拌静置，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去； b、再向反应釜中加磷鹤酸，滴加双氧水，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中； C、反应釜再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐；减压回收冰醋酸和醋酐，加入甲醇，用氢氧化钠调节PH至11?13，再减压除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液； d、滴加氯化亚砜，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，反应釜降温至O?I (TC，甩滤，得滤饼； e、向反应釜中加入乙醇，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌至均匀，投入滤饼，升温至55?65°C后保温1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10?20°C，过滤，甩干，烘干即得。
2.按照权利要求1所述的中间体5-二氟甲氧基_2-[ [ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤: a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮，再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80?90°C后，将料温在80?90°C保温6.5?7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65?75°C，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5?2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7?9，停搅拌静置1.5?2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去； b、再向反应釜中加磷钨酸，升温至75?85°C，保温20?40分钟后，开始滴加双氧水，滴加完毕，在80?90°C保温5.5?6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25°C以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10?30分钟； C、向反应釜夹套中通90°C热水，先常压升温至75?85°C，再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐，滴加完毕后，保持釜内80?90°C温度3.5?4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80%时，将物料浓缩液降温至20?30°C，加入甲醇，搅拌10?30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11?13，在20?30°C条件下保温3.5?4.5小时，再减压1.5?2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液； d、反应釜夹套用冰盐水降温至5?15°C，滴加氯化亚砜，滴加温度5?15°C，滴加反应完全后升温至20?30°C，保温3.5?4.5小时；反应釜夹套通45?55 °C热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，升温至50?60°C，搅拌下保持0.5?1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至O?10°C，甩滤，得滤饼； e、向反应釜中加入95%乙醇，加入5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌10?30分钟至均匀，温升至50?60°C，保温20?40分钟，一次性投入滤饼，升温至55?65°C后保温1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10?20°C，过滤，甩干，烘干即得。
3.按照权利要求1所述的中间体5- 二氟甲氧基_2-[ [ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤: a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg，再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至55?65°C，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80?90 °C后，将料温在80?90°C保温6.5?7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65?75°C，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5?2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25°C以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7?9，停搅拌静置1.5?2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去； b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至75?85°C，保温20?40分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在80?90°C保温5.5?6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25°C以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7?9，再用2000L 二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10?30分钟。 C、向反应釜夹套中通90°C热水，先常压升温至75?85°C，再在75?85°C条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85?95°C，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内80?.90°C温度3.5?4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80%时，将物料浓缩液降温至20?30°C，加入甲醇400 ± 5kg，搅拌10?30分钟至均勾，用氢氧化钠调节PH至11?.13，在20?30°C条件下保温3.5?4.5小时，再减压1.5?2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6?8，用2000L 二氯甲烷提取，除去下层提取液； d、反应釜夹套用冰盐水降温至5?15°C，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度5?.15°C，滴加反应完全后升温至20?30°C，保温3.5?4.5小时；反应釜夹套通45?55°C热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烧至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯.1000 ± 5kg，升温至50?60°C，搅拌下保持0.5?1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至O?10°C,用滤，得滤饼； e、向反应釜中加入95%乙醇1800± 5kg，加入5- 二氟甲氧基_2_巯基-1H-苯并咪唑.500±5kg，搅拌10?30分钟至均匀，温升至50?60°C，保温20?40分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100%干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至55?65°C后保温.1.5?2.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至10?20°C，过滤，甩干，烘干即得。
【专利摘要】本发明涉及一种中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，本发明提供了一种全新的工业化生产中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104803979
【申请号】CN201510174669
【发明人】田远政, 汪大顺, 徐国平, 丁杰, 周代英
【申请人】湖北省八峰药化股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月11日