中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1h-苯并咪唑一水合...的制作方法_3

文档序号:8482893阅读:来源:国知局
[0044]a、向反应藎中加3-甲氧基-2-甲基_4_卩比啶酮800kg±5kg,再向藎中加入工业级的二氯甲烷1800±5kg,加入工业级的三氯氧磷2100±5L,滴加完毕,用蒸汽对反应釜缓慢升温至55?65°C,开动搅拌,待釜内的物料溶解,升温至80?90 °C后,将料温保持在80?90°C,保温6.5?7.5小时。保温结束,减压至真空度0.08?0.09MPa,回收三氯氧磷,减压至终点后,稍通冷却水将料温降至65?75°C左右,关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水釜中,搅拌水解,放料完毕继续搅拌至1.5?2.5小时,至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25°C以下,向釜中慢慢滴加浓度为28%左右的氨水,调节PH的范围为7?9。停搅拌静置1.5?2.5小时,将料液放过滤器过滤除渣,再分离,将上面的水层除去;
[0045]b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中,再向釜中加入工业级的磷钨酸180±5L,升温至75?85°C,保温20?40分钟后,开始滴加浓度为30%左右的双氧水850 ±5L,滴加完毕,80?90°C保温5.5?6.5小时。通冰盐水降温至25°C以下,用浓度为30%的氢氧化钠碱液调节PH的范围为7?9。再用2000L 二氯甲烷提取,除去上面水层,下层提取液放入反应釜中,搅拌10?30分钟。
[0046]C、向反应釜夹套中通90°C热水,先常压下升温至75?85°C左右蒸馏二氯甲烷,再75?85°C减压至真空度0.08?0.09MPa蒸馏二氯甲烷,蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸350±5kg,回流系统打开,启动搅拌,搅拌正常后,保持搅拌。升温至85?95°C,让固体溶解,慢慢加入工业级的醋酸酐1500±5L,滴加完毕后,保持釜内温度80?90°C 3.5?4.5小时。减压至真空度0.08?0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐,至料液浓度大于80 %时。将浓缩液降温至20?30°C左右,加入工业级的甲醇400 土 5kg,搅拌约10?30分钟至均匀。用浓度为30%氢氧化钠碱液调节PH的范围为11?13,20?30°〇保温3.5?4.5小时。减压至真空度0.08?0.09MPa,保持1.5?2.5小时,利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90%以上的醋酸水溶液调节PH的范围为6?8。用工业级的二氯甲烷提取,保留上层液体备用,放掉下层提取液。
[0047]d、反应釜夹套通入冰盐水,使反应釜内温度为5?15°C左右,向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1200 ± 5kg,滴加完毕后,升温至20?30°C左右,保温3.5?4.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达45?55°C,减压至真空度0.08?0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇480±5kg后,再加入工业级的乙酸乙酯1000±5kg,升温至50?60°C左右,搅拌下保持0.5?1.5小时,通冷却水降温至O?10°c左右,甩滤,得滤饼。
[0048]e、向反应釜中加入95%乙醇1800±5kg,搅拌10?30分钟至均匀。加入工业级的5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500 ± 5kg。升温至50?60°C,保温20?40分钟,一次性投入滤饼500±5kg,升温至55?65°C,待稳定后保温1.5?2.5小时。减压至真空度0.08?0.09MPa回收乙醇。加水2500 ± 5kg左右,通冷凝水降温至10?20°C左右,过滤,甩干,真空度0.04?0.05MPa、102?107°C烘干即得。
[0049]实施例5:本发明中间体5-二氟甲氧基_2-[[ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法,其特征在于含有以下步骤:
[0050]a、向反应藎中加3-甲氧基-2-甲基_4_ P比啶酮795kg,再向藎中加入工业级的二氯甲烷1795kg,加入工业级的三氯氧磷2095L,滴加完毕,用蒸汽对反应釜缓慢升温至55°C,开动搅拌,待釜内的物料溶解,升温至80°C后,将料温保持在80°C,保温6.5小时。保温结束,减压至真空度0.0SMPa,回收三氯氧磷,减压至终点后,稍通冷却水将料温降至65°C左右,关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有2995kg水釜中,搅拌水解,放料完毕继续搅拌至1.5小时,至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25°C以下,向釜中慢慢滴加浓度为28%左右的氨水,调节PH = 7。停搅拌静置1.5小时,将料液放过滤器过滤除渣,再分离,将上面的水层除去;
[0051]b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中,再向釜中加入工业级的磷钨酸175L,升温至75°C,保温20分钟后,开始滴加浓度为30%左右的双氧水845L,滴加完毕,80°C保温5.5小时。通冰盐水降温至25°C以下,用浓度为30%的氢氧化钠碱液调节PH= 7。再用二氯甲烷提取,除去上面水层,下层提取液放入反应釜中,搅拌10分钟。
[0052]C、向反应釜夹套中通90°C热水,先常压下升温至75°C左右蒸馏二氯甲烷,再75°C减压至真空度0.0SMPa蒸馏二氯甲烷,蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸345kg,回流系统打开,启动搅拌,搅拌正常后,保持搅拌。升温至85°C,让固体溶解,慢慢加入工业级的醋酸酐1495L,滴加完毕后,保持釜内温度80°C 3.5小时。减压至真空度0.08MPa回收冰醋酸和醋酸酐,至料液浓度大于80%时。将浓缩液降温至20°C左右,加入工业级的甲醇395kg,搅拌约10分钟至均匀。用浓度为30%氢氧化钠碱液调节PH= 11,20°C保温3.5小时。减压至真空度0.08MPa,保持1.5小时,利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90%以上的醋酸水溶液调节PH = 6。用工业级的二氯甲烷提取,保留上层液体备用,放掉下层提取液。
[0053]d、反应釜夹套通入冰盐水,使反应釜内温度为5°C左右,向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1195kg,滴加完毕后,升温至20°C左右,保温3.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达45°C,减压至真空度0.0SMPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇475kg后,再加入工业级的乙酸乙酯995kg,升温至50°C左右,搅拌下保持0.5小时,通冷却水降温至0°C,甩滤,得滤饼。
[0054]e、向反应釜中加入95%乙醇1795kg,搅拌10分钟至均匀。加入工业级的5_ 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑495kg。升温至50°C,保温20分钟,一次性投入滤饼495kg,升温至55°C,待稳定后保温1.5小时。减压至真空度0.08MPa回收乙醇。加水2495kg左右,通冷凝水降温至10°C左右,过滤,甩干,真空度0.04MPa、102°C烘干即得。
[0055]实施例6:本发明中间体5-二氟甲氧基_2-[[ (4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法,其特征在于含有以下步骤:
[0056]a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基_4_吡啶酮800kg,再向釜中加入工业级的二氯甲烷1800kg,加入工业级的三氯氧磷2100L,滴加完毕,用蒸汽对反应釜缓慢升温至600C,开动搅拌,待釜内的物料溶解,升温至85°C后,将料温保持在85°C,保温7小时。保温结束,减压至真空度0.09MPa,回收三氯氧磷,减压至终点后,稍通冷却水将料温降至70V左右,关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000kg水釜中,搅拌水解,放料完毕继续搅拌至2小时,至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25°C以下,向釜中慢慢滴加浓度为28%的氨水,调节PH = 8。停搅拌静置2小时,将料液放过滤器过滤除渣,再分离,将上面的水层除去。
[0057]b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中,再向釜中加入工业级的磷钨酸180L,升温至80°C,保温30分钟后,开始滴加浓度为30% O的双氧水8500L,滴加完毕,85°C保温6小时。通冰盐水降温至25°C以下,用浓度为30%的氢氧化钠碱液调节PH = 8。加入工业级的二氯甲烷提取,下层提取液放入到反应釜中,搅拌20分钟。
[0058]c、向反应釜夹套中通90°C热水,先常压下升温至80°C左右蒸馏二氯甲烷,再80°C减压至真空度00.09MPa蒸馏二氯甲烷,蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸3500kg,回流系统打开,启动搅拌,搅拌正常后,保持搅拌。升温至90°C,让固体溶解,慢慢加入工业级的醋酸酐15000L,滴加完毕后,保持釜内温度85°C 4小时。减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐,至料液浓度大于80%时。将浓缩液降温至25°C左右,加入工业级的甲醇400kg,搅拌约20分钟至均匀。用浓度为30%氢氧化钠碱液调节PH= 12,25°C保温4小时。减压至真空度0.09MPa,保持2小时,利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90%以上的醋酸水溶液调节PH = 7。用工业级的二氯甲烷提取,保留上层液体备用,放掉下层提取液。
[0059]d、反应釜夹套通入冰盐水,使反应釜内温度为10°C左右,向反应釜内加入工业级的氯化
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