相中。在两相中的分置取决于所添加的药物（或其它药 用物）的量、第一和第二制剂的组成（例如，其它化学品或试剂的性质和量）、PH、温度、其 它物理或化学因素，和/或它们的组合。例如，如果感兴趣的药物在水性（例如，水或缓冲 液）相中溶解1%水平，但乳剂中需要2%水平的药物，则该药物还可以以1%水平添加至非 水（例如，脂质）相中。在一些实施方案中，在水性相中溶解少于1 %的药物在混合前提供 在非水相中。但是，应当理解，其它百分比和/或在两相中的分置也可使用。
[0045] 在一些实施方案中，调整第一和第二制剂之一或两者的pH以优化所用药物的溶 解度。在一些实施方案中，使用了高盐浓度。为了防止高盐浓度破坏乳剂，在一些情况中使 用了一种或多种乳化剂。在一些实施方案中，可调整混合时间以促进适当的混合和/或乳 剂的形成。
[0046] 在一些实施方案中，可控制第一和/或第二制剂的温度以促进溶解、混合，和/或 乳剂的形成。在一些实施方案中，可将一种或两种制剂的温度和/或混合的温度设置为 25°C或更高（例如，30°C或更高、40°C或更高、50°C或更高、60°C或更高、70°C或更高或80°C 或更高）。例如，温度可以为30°C至90°C、40°C至80°C、50°C左右、60°C左右，或70°C左右。
[0047] 在本发明的一些实施方案中，本发明的乳剂可使用任何适合的形式（如，在管中、 在栗驱动容器中，或任何其它适合的形式）来包装。例如，在一些实施方案中，乳剂可被 添加至贴片或绷带的表面。乳剂也可以乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂（spray)、气雾剂 (aerosol)等形式施用至受试者皮肤。
[0048] 因此，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及用于制备和/或制造局部递送 用药物制剂的方法和组合物。在一组实施方案中，本发明大体涉及含有一种或多种如本文 所述的用于局部应用的药物或其它药用物的乳剂。在一些实施方案中，本发明的一些方面 对于制备在不利的生物物理环境中含有一种或多种药用物（或其它药用物）的乳剂是有用 的。在一些实施方案中，不利的生物物理环境为高盐浓度（例如，高浓度的一种或多种盐）， 例如，如本文所述的不利的生物物理环境。
[0049] 应当理解，本发明的方法和组合物可与任何适合的药物或药用物一起使用。在一 些实施方案中，例如，使用本文所述的一种或多种组合物或方法配制口服药物以用于局部 递送。局部制剂可用于向受试者（例如，人）递送局部有效量的药物（或其它药用物）而不 引起不希望的副作用，该副作用与该药物口服给药时产生功效所需的全身性浓度有关。因 此，局部制剂可用于递送足以引起所需效果（例如，治疗效果）的药物量，但该药物量低于 若口服提供该药物时给向受试者（如，人）给药的药物总量。
[0050] 因此，本发明的其他方面提供递送药用物（例如，药物、生物化合物等）至身体中， 且该治疗可以为全身的或局部的，例如，指向受试者身体的特定部位，例如头，一块或多块 特定的肌肉、胳膊、腿、生殖器等，取决于具体的应用。
[0051] 此外，在一些实施方案中，本发明的各个方面涉及以使用口服递送所需的全身剂 量的一部分来局部递送化合物的方法和制剂。在一些实施方案中，可评估不利的生物物理 环境以增强通过局部施用的局部递送。取决于治疗应用，合适的递送配置（configuration) (例如，化合物浓度、不利的生物物理环境、乳膏、贴剂等的组合）可被用来减少有效治疗应 用所需的化合物的全身量。
[0052] 在本发明的一些方面中，使用递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液体、洗剂、喷剂、气 雾剂或透皮贴剂将本发明的组合物给药于受试者。在一些实施方案中，方法和组合物，例如 本文所讨论的任意方法和组合物，还可用于制备无菌或具有低微生物含量的组合物。在一 组实施方案中，本发明的组合物可施用或浸透在施用至受试者的皮肤上的绷带或贴片中。 在一些实施方案中，贴片与皮肤接触的部分由任何适合的材料制得，该材料用本文所述的 乳膏剂或乳剂覆盖或浸透，其中皮肤接触部分可被衬垫支撑，皮肤接触部分和衬垫之一或 两者均可有粘着部分或其它构件以贴在受试者的皮肤表面。
[0053] 本文所用的"受试者"是指人或非人的动物。受试者的实例包括但不限于，哺乳动 物如狗、猫、马、驴、兔子、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠（例如，褐鼠 （Rattus Norvegicus))、小鼠 (如小家鼠 （Mus musculus))、荷兰猪、仓鼠、灵长目动物（例如，猴子、猩猩、狒狒、猿、大猩 猩等）等。这样的递送媒介物可施用至受试者如人受试者的皮肤。递送媒介物的实例为本 文所讨论的。
[0054] 递送媒介物可直接或间接地促进有效浓度的氧化氮供体和/或药用物转移进皮 肤。例如，递送媒介物可包含一种或多种渗透促进剂，如本文进一步所讨论的。本领域的普 通技术人员应当知晓将氧化氮供体和/或药用物掺入到递送媒介物如乳膏剂、凝胶剂、液 体、洗剂、喷剂、气雾剂或透皮贴剂的系统和技术。在一些情况下，氧化氮供体和/或药用物 在递送媒介物中的浓度可随纳入更大量或浓度的渗透促进剂而减少或可被增加以延长有 益效果。在一组实施方案中，氧化氮供体和/或药用物可结合使用辅剂，如茶碱（例如，以 10%容重）。在一些实施方案中，本发明的一些方面涉及含有本发明组合物的贴剂（例如， 含或不含氧化氮供体，和含或不含一种或多种起稳定作用的化合物）。在一些实施方案中， 该组合物为加入到贴剂中的乳膏或软膏形式。但是，也可使用其他配置。
[0055] 其他材料可存在于递送媒介物中，例如缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。例如，乳膏 剂可包括以下中的一种或多种：水、矿物油、硬脂酸甘油酯、角鲨烯、丙二醇硬脂酸酯、小麦 胚芽油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸硬脂醇酯、聚山梨醇酯60、丙二醇、油酸、乙 酸维生素 E、胶原、脱水山梨醇硬脂酸酯、维生素 A和D、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯、芦荟 提取物、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸丙酯、PND和/或BHA。
[0056] 作为具体的非限制性实例，乳膏剂可含有以下物质的一种或多种（w/v):水 (20-80 % )、白油（3-18% )、硬脂酸甘油酯（0.25-12% )、角鲨烯（0.25-12% )、鲸蜡 醇（0.1-11%)、丙二醇硬脂酸酯（0.1-11%)、小麦胚芽油（0.1-6%)、聚山梨醇酯 60(0. 1-5% )、丙二醇（0. 05-5% )、胶原（0. 05-5% )、脱水山梨醇硬脂酸酯（0. 05-5% )、维 生素 A(0.02-4% )，维生素 D (0.02-4% )、维生素 E (0.02-4% )、三乙醇胺（0.01-4% )、对 羟基苯甲酸甲酯（0. 01-4% )、芦荟提取物（0. 01-4% )、咪唑烷基脲（0. 01-4% )、对羟基苯 甲酸丙酯（〇. 01-4% )、ΒΗΑ(0. 01-4% )、L-精氨酸盐酸盐（0. 25-25% )、氯化钠或柠檬酸 钠（0. 25-25% )、氯化镁（0. 25-25% )、和/或氯化胆碱（0. 25-25% )。可改变每种化合物 的百分比（或在一些情况中可不含该化合物），例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、 9%、10%、11 %、12%、13%、14%、15%、20%等。
[0057] 在另一个实施方案中，乳膏剂可包含药用物，例如，如本文所述的那些5型磷酸二 酯酶抑制剂，和任何适量的以下物质的一种或多种：水（例如，20-80% )、L-精氨酸盐酸盐 (例如，0-25 % )、氯化钠或柠檬酸钠（例如，0-25 % )、氯化钾（例如，0-25 % )、硬脂酸甘油 酯（例如，0-15%)、鲸蜡醇（例如，0-15%)、角鲨烯（例如，0-15%)、肉豆蔻酸异丙酯（例 如，0-15 % )、油酸（例如，0-15 % )、吐温20 (例如，0-10 % )和/或丁二醇（例如，0-10 % )。 可改变每种化合物的百分比（或在一些情况中可不含该化合物），例如，1 %、2 %、3 %、4%、 5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%等。
[0058] 在一些实施方案中，乳膏剂可包含药用物，和一种或多种浓度为至少足以产生对 药用物而言不利的生物物理环境的离子盐。例如，乳膏剂可包括以下物质的一种或多种 (w/v):带电荷的和/或氢键键合的实体（0. 001-30% )、氯化胆碱（1-30% )、氯化钠或柠 檬酸钠（2-30% )和/或氯化镁（1-20% w/v)。在其他实例中，乳膏剂可包括以下物质的 一种或多种（w/v) :L-精氨酸盐酸盐（2.5-25% )、氯化胆碱（10-30% )、氯化钠或柠檬酸 钠（5-20% )和/或氯化镁（5-20% )。还在其他实例中，乳膏剂可包括以下物质的一种或 多种（w/v):肌酸（0. 001-30% )、肌酐（0. 001-30% )、氯化胆碱（1-30% )、氯化钠或柠檬 酸钠（2-30% )、氯化镁（1-20% )、L-精氨酸（0· 1-25% )和/或茶碱（0· 1-20% )。在一 些情况下，所述乳膏也可含有L-精氨酸盐酸盐（0-12. 5 % w/v)和/或茶碱（0-10% w/v)。 可改变每种化合物的百分比（或在一些情况中可不含该化合物），例如，1 %，2 %，3 %，4 %， 5%，6%，7%，8%，9%，10%，11%，12%，13%，14%，15%，20%等。在这些实例中，氯化胆 碱、氯化钠、柠檬酸钠、和/或氯化镁可用于提供高离子强度的环境。
[0059] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于局部递送至受试者的皮肤的组合物，其包 含以下物质的一种或多种：水（35-45%)、苯甲酸钠（1%或更少）、葡萄糖酸内酯（1-2%)、 离子盐，例如氯化钠或柠檬酸钠（至少5% )、氯化钾（4-6% )、氧化氮供体，例如L-精 氨酸或L-精氨酸HC1(5-10% )、丙二醇（8-9% )、黄原胶（1%或更少）、硬脂酸甘油酯 (5-10% )、鲸蜡醇（5-10% )、聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(1-3% )、肉豆蔻 酸异丙酯（2%或更少）、油酸（2%或更少）、角鲨烷（3-5%)和/或5型磷酸二酯酶抑制剂 和/或其盐（5-10% )。可改变每种化合物的百分比（或在一些情况中可不含该化合物），例 如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%等。
[0060] 此外，在一些情况下，该百分比可在上述百分比的例如，+/_5 %、+/-10 %、 +/-15 %、+/-20 %等之间变化。
[0061] 在一些实施方案中，本发明的组合物提高了使用透皮递送将化合物直接递送到靶 点的效率，从而显著降低了全身性暴露量并减少了潜在的副作用。例如，本发明的透皮递 送可减少全身性暴露量至少于有效递送该化合物所需的口服剂量引起的全身性暴露量的 10% (例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少）。例如，根据本发明局部递送的5型磷酸二 酯酶抑制剂（例如，西地那非）的全身暴露可为由口服制剂导致的全身暴露的约0.3%。此 外，在一些实施方案中，本发明的组合物提供所递送化合物的出人意料高的起效速度（例 如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术）。因此，在一些实施方案中，当需要在 短时间内递送治疗量的化合物时，本发明对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制 剂与例如口服制剂相比可将化合物以更快速度递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显 著增加化合物的全身量而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。但是，应当理解，如果有需 要，局部制剂可用于全身性递送。
[0062] 在一些实施方案中，组合物可包含抗氧化剂，其能够减少或抑制组合物中其他分 子的氧化。适合的抗氧化剂的实例包括，但不限于，谷胱甘肽、维生素 C和维生素 E，及酶 类如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和各种过氧化物酶。抗氧化剂可以任何适合的浓度存 在。例如，抗氧化剂存在的浓度可为所述组合物重量的至少约〇. 1 %、至少约〇. 3%、至少约 0. 5%、至少约0. 7%、至少约1 %、至少约2%、至少约3%、至少约4%或至少约5%。在一些 实施方案中，该药用物可存在的浓度不超过所述组合物重量的约〇. 2%、不超过约0. 5%、 不超过约1 %、不超过约2%、不超过约3%、不超过约4%或不超过约5%。
[0063] 另外一组实施方案大体涉及具有相对高温稳定性的组合物。例如，在升高的温度 如至少40°C (至少约104 °F)，该组合物可以稳定至少约一天的时间。在一些实施方案中， 例如，本发明的组合物还可包含稳定用聚合物、丙二醇和聚山梨醇酯表面活性剂。稳定用聚 合物的非限制性实例包括黄原胶、KELTROLf BT和/或KELTROLK RD ;聚山梨醇酯表 面活性剂的一个实例为聚山梨醇酯20。其它的实例在本文中讨论。
[0064] 组分的这种产生高温稳定性的组合令人惊讶，因为发现包含这些组分的任何两种 (但不包含第三种）的组合物没有这样的高温稳定性。目前尚不知道为什么组分的这种组 合会显著有效的促进本文所讨论的组合物相对高温的稳定性，因为已知这些组分不参与彼 此间任何有意义的化学反应，而且当一种组分除去后，高温稳定性大幅降低。此外，已知丙 二醇不能作为稳定剂用于