专利名称：含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有聚氨基酸衍生物的生物医用复合材料，特别涉及一种兼具可降解 性能和良好生物相容性的聚谷氨酸苄酯复合材料及其制备方法。
背景技术：
聚氨基酸是一类具有低毒、生物相容性好、容易被机体吸收、代谢等优点的生物降解 高分子，因此在医学领域如药物控释、组织工程等方面得到广泛的应用。与其它的氨基酸 相比，聚谷氨酸节酯具有易加工、易功能化和低免疫原性等特点，成为近年来研究较多的 一种聚氨基酸。但由于其亲水性差、降解速度慢等缺点，限制了其应用，因此研究其新型 改性生物医用复合材料有着具有较大的临床应用价值。
较高分子量的聚谷氨酸苄酯的制备一般采用L-谷氨酸苄酯-酸酐(Bz-L-Glu-NCA)的 开环聚合法来制备。酸酐的开环聚合一般可采用伯胺，垸氧基阴离子以及叔胺做引发剂制 备其对应的聚氨基酸，这些产物不含有功能基团，不能为下一步的应用提供可以利用的功 能性基团。为在聚谷氨酸苄酯中引入新的功能基团一一烯丙基，以简化聚谷氨酸苄酯的改 性路线和提高产物的相对产率，因此本研究在NCA法合成的基础上，采用二烯丙基胺为引 发剂，制备出含有功能基团__烯丙基的聚谷氨酸苄酯，即端烯丙基聚谷氨酸节酯 (A-PBLG)。
聚乙二醇(PEG)具有无毒、无免疫原性、血液相容性好的特点，在体内可溶于组织液， 能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用，因而被广泛应用在药学和生物医用材料中。 当PEG和其它材料复合时，它的许多优良性质也会随之转移到复合材料中，赋予材料新的 特性和功能，如亲水性、柔性和抗凝血性等。聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(DMA-PEG)是端基 为甲基丙烯酸酯基的聚乙二醇，是一种可交联的低聚体，可以通过热聚合或光聚合的方法 来交联。
磷酰胆碱是组成细胞膜的基本单元，在外层细胞膜中占重要的地位，它直接影响生物 体细胞如何与外界发生作用。磷酰胆碱基因包含季铵盐和磷(酰)酸根而同时带有正负两 种电荷，因而具有很强的结合水的能力。这种性质使富含磷酰胆碱基团的材料表面不易吸附及沉积蛋白质、脂质体等生物体成分，表现出良好的生物相容性，在生物医学方面具有 广阔的应用前景。因此将聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(DMA-PEG)或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸 胆碱(MPC)引入A-PBLG，来改善聚谷氨酸苄酯的降解速度和亲水性并提高A-PBLG的细 胞相容性和血液相容性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种兼具可降解性能和良好生物相容性 的聚谷氨酸苄酯复合材料。 ， 本发明另一目的在于提供上述聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现
含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备方法，包括如下步骤和工艺条件
(1) y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成
a. 将L-谷氨酸、苯甲醇和氢溴酸溶液混合，加热至60 80 °C;待反应液变澄清后， 降至室温，然后将混合液倒入体积比为1 : 5 8的吡啶和乙醇混合液中，得到白色沉淀， 沉淀在2 4'C放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚洗涤得粗产物，粗产物用乙醇重结晶， 干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-Y-苄酯；所述L-谷氨酸、苯甲醇和氢溴酸的重量比为 1: 4 6: 2 5;所述氢溴酸水溶液的重量百分比浓度为30 45% ;
b. 将L-谷氨酸苄酯溶于四氢呋喃，温度升至40 55'C，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯；
所述L -谷氨酸苄酯与二(三氯甲基)碳酸酯的重量比为1: 0.8 1.5:所述L-谷氨酸节酯与 四氢呋喃的重量比为l: 5 15;待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气；然后将反应液 浓縮，倒入过量的无水石油醚中，得絮状晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤、干燥得粗产物； 将粗产物用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得Y -苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
(2) 端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成将氮气充入密封反应容器，加入干燥的Y-节基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，抽真空，充氮气，然后加入二氯甲烷，所述Y-节基-L-谷氨酸-N-羧酸酐 与二氯甲烷的重量比为1: 3 8; Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐溶解后，加入二烯丙基胺作 为引发剂，所述Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与二烯丙基胺的摩尔比为10~400:1;密封条件
下室温反应48~96小时；将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中得到白色沉淀；过滤沉 淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨酸苄酯；
(3) 含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备在端烯丙基-聚谷氨酸节酯中加入
聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的溶液，所述的端烯丙基-聚谷氨 酸苄酯与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的重量比为1:0.5~50%;再加入2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮作为引发剂，所述端烯丙基-聚谷氨 酸苄酯与2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的重量比为1: 0.1% 2%;加入三氯甲烷将端 烯丙基-聚谷氨酸苄酯的重量百分比浓度控制在10 30%;在200nm 400nm紫外灯下进行 光引发聚合，得聚谷氨酸苄酯复合材料粗产物；除去未反应的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱，得含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料。该含聚谷氨酸 苄酯的生物可降解复合材料为聚谷氨酸苄酯与聚乙二醇的复合材料(PBLG-PEG)或聚谷氨 酸苄酯与磷酰胆碱的共聚物(PBLG-co-PMPC)。
所述的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯数均分子量优选为2， 000~30， 000。 所述步骤(2)中的Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与二烯丙基胺的摩尔比优选为50~200:1。 含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料，由上述方法制备。该材料是端烯丙基-聚谷氨 酸苄酯中用紫外光法引入了含有不饱和键的生物医用材料；所述不饱和键的生物医用材料 为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
所述的复合材料在100y g/mL的木瓜蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中降解10天的失重率在 0.5 ±0.1 % ~34.5 ±0.2%之间，吸水率在23.2±3.1 % 453.0±3.9%之间。 本发明与现有技术相比，具有如下优点
本发明y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的方法中使用二(三氯甲基)碳酸酯代替常规的光气
具有安全、毒性小、可操作性强的特点；由于PBLG中不含有功能基团，不能直接用于改 性，本发明在制备A-PBLG的方法中使用二烯丙基胺为引发剂，在PBLG中引入了功能基 团一烯丙基，縮短了改性PBLG的技术路线，提高了产物的相对产率；由于紫外光具有 ①不需要加热，这对于生物医用材料、光学、电子零件来说十分有用；②固化快，可在几 秒内固化，可以应用于要求立刻固化的场合；③节省能量，紫外光源的效率要高于烘箱； ④固化过程可以自动化操作，提高生产中的自动化程度，从而提高生产效率和经济效益等 优点，因此本发明来用紫外光法，将DMA-PEG或MPC引入PBLG体系，本方法具有简 单而实用，并且具有可原位生成的特点。与聚谷氨酸苄酯相比，该复合材料具有可控的降 解速度和良好的亲水性，并且具有更好的细胞相容性和抗凝血性能，拓宽了 PBLG在生物 医用材料领域的应用。
图1是实施例1制备的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的拉曼光谱图。
图2是实施例1制备的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的核磁共振波谱图。
图3是实施例1制备的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的13C核磁共振波谱图。图4是实施例1制备的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的分子量分布曲线。 图5是实施例1制备的PBLG-PEG的拉曼谱图。 图6是实施例4制备的PBLG-co-PMPC的红外谱图。
具体实施例方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地说明，但是本发明要求保护 的范围并不局限于实施例表示的范围。 实施例1
a. 将10克L -谷氨酸、40mL苯甲醇和14.5mL氢溴酸溶液(其重量百分比浓度为30%) 混合，加热至6(TC;待反应液变澄清后，降至室温，将混合液倒入500mL体积比为1 : 5 的吡啶和乙醇混合液中，得到白色沉淀，沉淀在2"放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚 洗涤得粗产物，粗产物用乙醇重结晶，干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-Y-苄酯；
b. 将5克L-谷氨酸苄酯溶于28mL四氢呋喃，当温度升至40'C时，加入4克二 (三 氯甲基)碳酸酯；待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气30分钟；然后将反应液浓縮至 20mL，倒入lOOmL无水石油醚中，得絮状晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤、干燥得粗产 物；将粗产物用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸 酐；
(2) 端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成将反应容器密封，使之成为密闭系统；充入氮气 IO分钟，加入充分干燥的5克Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，密封，抽真空IO分钟，充氮 气10分钟，然后加入11.5mL二氯甲垸；待Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐全部溶解后，加入 9毫克二烯丙基胺，室温反应48小时；然后将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中得到 白色沉淀；过滤沉淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨酸节 酯；
(3) PBLG-PEG的制备在5克端烯丙基-聚谷氨酸苄酯中加入1.25克DMA-PEG，再 加入5毫克2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或lmL的5毫克/mL2-羟基-4-(2-羟乙氧 基)-2-甲基苯丙酮三氯甲烷溶液，然后采用三氯甲烷将端烯丙基-聚谷氨酸'苄酯的浓度稀释 到10%，在200 nm紫外灯下进行光引发聚合，得PBLG-PEG粗产物。将PBLG-PEG粗产 物在去离子水中浸泡并摇晃，每隔2小时换一次水，连续一周，除去未反应的DMA-PEG 分子，得到PBLG-PEG。
如图1所示，图中1731 cm"和1649cm"处的吸收峰分别为侧链酯键中C=0和酰胺基 团中CK)(酰胺I带)的伸縮振动吸收峰；1606cm—1和1585 cm—1处的吸收峰为苯环的四重伸縮振动吸收峰；1028 cm"和1001 cm"处的吸收峰分别为C-H平面弯曲振动和苯环的 平面弯曲振动的吸收峰。618 cm"处的吸收峰为苯环的平面伸縮振动吸收峰。将该谱图与 Koenig制备的PBLG拉曼谱图相比，在12卯cm—'处出现了新的吸收峰，此为烯丙基中=C-H 平面弯曲振动吸收峰，因而证明了产物分子中烯丙基的存在，即产品为A-PBLG。
如图2所示，图中8.35 ppm处存在的信号峰，归属于主链中酰胺基团中的质子(a)信号， 此信号的存在证实了酰胺键的形成。在7.24 ppm处的信号峰为苯环上质子(b,c,d)的信号峰； 5.09 ppm处的信号峰为与苯环毗邻的亚甲基上质子(e)的信号峰。在化学位移3.96 ppm和 2.58~1.72ppm的信号分别为主链上次甲基上的质子(f)以及侧链中亚甲基上的质子(g,h)信号 峰。由于端基中二CH-上的质子信号(j)出现在4.41ppm左右，处于质子(e)信号和质子(f)信 号中间，并且信号较弱，被质子(e)和质子(f)的信号所淹没，没有观察到；端基中-CHr上的 质子(k)信号由于出现的2ppm左右，被侧链中亚甲基上质子(g， h)的信号峰所覆盖，也没 有观察到；但在5.72 ppm处观察到了端烯丙基中亚甲基中的质子(i)的信号峰，烯丙基中亚 甲基中的质子(i)信号的出现，进一步证实了产物A-PBLG中烯丙基的存在。
如图3所示，图中128.4 ppm处的信号峰，该信号归属于苯环上碳原子(b)和(c)的信号； 135.9 ppm禾B 126.8 ppm处的信号峰为苯环上碳原子(a)和(d)的信号峰；175.4 ppm禾n 171.1 ppm处的信号峰分别为酯基和酰胺基团上碳原子(e)和(f)的信号峰；66.4 ppm处的信号为与 苯环毗邻的亚甲基中碳原子(g)的信号；57.1 ppm处的信号为主链上次甲基中碳原子(h)的信 号，30.8 ppm和25.6 ppm处的信号分别为侧链中碳原子(i)和(j)的信号。132.4 ppm, 117.7 ppm 和48.4 ppm处的信号分别为烯丙基上碳原子(l)、 (k)禾B(m)的信号。13C-NMR结果进一步证 实了 A-PBLG的结构。
如图4所示，本实施制备的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的数均分子质量为24,465，分子量 分布为1.30。
如图5所示，图中曲线(a)和曲线(b)分别表示PBLG-PEG照射前后的拉曼光谱图。在图 5(a)中可以看出，在紫外光照射前，1290 cm-1处存在明显的吸收峰，该吸收峰归属于烯丙 基中K:-H的平面弯曲振动吸收峰；在图5(b)中，该吸收峰强度明显减小。这说明聚谷氨 酸苄酯的端基-烯丙基与DMA-PEG中的端基-丙烯酸酯基发生了交联反应得到PBLG-PEG 交联物。
按照本实施例制备的PBLG-PEG的吸水率为27.7±1.5%，接触角为75.3±0.2° ，在100 Ug/mL的木瓜蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中降解10天的失重率为5.9±0.4%。而端烯丙基-聚谷氨酸苄酯为疏水性聚合物，几乎无吸水现象，并且在降解的时间内没有观察到失重。PBLG-PEG吸水率增加和降解速率加快是因为(1)亲水性基团PEG的引入；(2)在 PBLG-PEG中PEG的添加，导致A-PBLG的链规整性受到破坏，使A-PBLG的结晶性降低。 与A-PBLG膜相比，PBLG-PEG膜上的细胞粘附性能、细胞增殖速度均高于A-PBLG膜的 细胞粘附性能、细胞增殖速度，表明在PBLG-PEG中PEG的引入，适度地提高了材料的亲 水性，从而使PBLG-PEG的细胞相容性得到提高。另外，溶血实验证明A-PBLG的溶血率 为1.67%， PBLG-PEG的溶血率为1.0%,说明PBLG-PEG具有更好的抗凝血性能。 实施例2
(1) Y-节基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成
a. 将10克L -谷氨酸、60mL苯甲醇和36mL氢溴酸溶液(其百分比浓度为45%)混合， 加热至8(TC;待反应液变澄清后，降至室温，将混合液倒入500mL体积比为1 : 8的吡啶 和乙醇混合液中，得到白色沉淀，沉淀在4T:放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚洗涤得 粗产物，粗产物用乙醇重结晶，干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-Y-苄酯；
b. 将5克L -谷氨酸苄酯溶于7511^四氢呋喃，当温度升至55X:时，加入7.5克二(三 氯甲基)碳酸酯，待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气45分钟；然后将反应液浓縮至 20mL，倒入120mL的无水石油醚中，得絮状晶体，过滤，用石油醚洗涤、干燥得粗产物； 将粗产物用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
(2) 端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成将反应容器密封，使之成为密闭系统；充入氮气 IO分钟，加入充分干燥的5克Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，密封，抽真空5分钟，充氮气 IO分钟，然后加入30mL 二氯甲烷；待Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐全部溶解后，加入4.5 毫克二烯丙基胺引发剂，室温反应96小时；然后将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中 得到白色沉淀；过滤沉淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨 酸苄酯；
(3) PBLG-PEG的制备在5克端烯丙基-聚谷氨酸苄酯中加入2.5克DMA-PEG或其溶 液，再加入O.l克2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮引发剂，然后采用三氯甲烷将端烯丙 基-聚谷氨酸苄酯的浓度稀释到30%，在400nm紫外灯下进行光引发聚合，得PBLG-PEG 粗产物。将PBLG-PEG在去离子水中浸泡并摇晃，每隔4小时换一次水，连续一周，除去 未反应的DMA-PEG分子，然后得到PBLG-PEG。
实施例3
(1) Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成
a.将10克L -谷氨酸、50mL苯甲醇和29mL氢溴酸溶液(其重量百分比浓度为38%)混合，加热至70。C;待反应液变澄清后，降至室温，将混合液倒入400mL体积比为1 : 6 的吡啶和乙醇混合液中，得到白色沉淀，沉淀在3'C放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚 洗涤得粗产物，粗产物用乙醇重结晶，干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-Y-苄酯；
b.将5克L-谷氨酸苄酯溶于56mL四氢呋喃，当温度升至50。C时，加入6克二(三氯 甲基)碳酸酯；待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气60分钟；然后将反应液浓缩至20mL， 倒入150mL无水石油醚中，得絮状晶体，过滤，用石油醚洗涤、干燥得粗产物；将粗产物 用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
(2) 端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成将反应容器密封，使之成为密闭系统；充入氮气 IO分钟，加入5克充分干燥的Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，密封，抽真空5分钟，充氮气 5分钟，然后加入22.5mL二氯甲烷；待Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐全部溶解后，加入0.18 克二烯丙基胺，室温反应72小时；然后将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中得到白色 沉淀；过滤沉淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨酸苄酯；
(3) PBLG-co-PMPC复合材料的制备在5克端烯丙基-聚谷氨酸苄酯中加入0.25克 MPC，再加入0.05克2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮引发剂，然后采用三氯甲垸将端 烯丙基-聚谷氨酸苄酯的浓度稀释在20%，在365nm紫外灯下进行光引发聚合，得 PBLG-co-PMPC粗产物。将PBLG-co-PMPC粗产物在去离子水中浸泡并摇晃，每隔3小时 换一次水，连续一周，除去未反应的MPC分子，然后得到PBLG-co-PMPC产物。
实施例4
(1) Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成
a. 将10克L-谷氨酸、50mL苯甲醇和40mL氢溴酸溶液(其重量百分比浓度为30%) 混合，加热至6(TC;待反应液变澄清后，降至室温，将混合液倒入500mL体积比为1 :7 的吡啶和乙醇混合液中，得到白色沉淀，沉淀在2'C放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚 洗涤得粗产物，粗产物用乙醇重结晶，干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-Y-苄酯；
b. 将5克L-谷氨酸苄酯溶于28mL四氢呋喃，当温度升至55。C时，加入5克二(三氯 甲基)碳酸酯；待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气60分钟，然后将反应液浓縮至20mL， 倒入150mL无水石油醚中，得絮状晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤、干燥得粗产物；将粗 产物用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；
(2) 端烯丙基-聚谷氨酸节酯的合成将反应容器密封，使之成为密闭系统；充入氮气 IO分钟，加入5克充分干燥的Y-节基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，密封，抽真空5分钟，充氮气 10分钟，然后加入15mL 二氯甲垸；待Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐全部溶解后，加入45毫克二烯丙基胺，室温反应48小时；然后将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中得到白 色沉淀；过滤沉淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨酸苄酯；
(3) PBLG-co-PMPC的制备在5克端烯丙基-聚谷氨酸苄酯中加入0.5克MPC，再加 入0.05克2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，然后采用三氯甲烷将端烯丙基-聚谷氨酸苄 酯的浓度稀释到在25%，在300nm紫外灯下进行光引发聚合，得PBLG-co-PMPC粗产物。 将PBLG-co-PMPC粗产物在去离子水中浸泡并摇晃，每隔4小时换一次水，连续一周，除 去未反应的MPC分子，得到PBLG-co-PMPC产物。
如图6所示，(a)为端烯丙基-聚谷氨酸苄酯FTIR曲线；(b)为端烯丙基-聚谷氨酸苄酯 和磷酸胆碱的共聚物红外谱图曲线。对比曲线(a)与曲线(b)可以发现，在PBLG-co-PMPC (b) 的红外光谱中，在2917cm"和2849 cm—1波数处出现两个新峰，分别为MPC中的C-CH3 和N-CH3的伸縮振动吸收峰，结果表明A-PBLG和MPC经过紫外光照射，成功地得到 PBLG-co-PMPC。
按照本实施例制备的PBLG-co-PMPC的吸水率为27.4±3.1%,在lOOu g/mL的木瓜蛋 白酶的磷酸盐缓冲溶液中降解10天的失重率为2.1±0.1%。而端烯丙基-聚谷氨酸节酯为疏 水性聚合物，几乎无吸水现象，并且在降解的时间内没有观察到失重。PBLG-eo-PMPC吸 水率增加和降解速率加快是因为(l)MPC的头部因包含季铵盐和磷(酰)酸根而同时带有 正负两种电荷，因而具有较强的结合水的能力(2)在PBLG-co-PMPC中MPC的引入，破坏 了 A-PBLG的结晶结构，使得水分子容易进入。细胞实验研究表明细胞在PBLG-co-PMPC 材料上的粘附情况、增殖情况良好。另外，溶血实验证明A-PBLG的溶血率为1.67%， PBLG-co-PMPC的溶血率为0.75%， PBLG-co-PMPC的溶血率小于A-PBLG的溶血率，并 且小于生物医用材料5%的标准，说明PBLG-co-PMPC具有更好的抗凝血性能。这是因为 具有两性离子结构的MPC不仅与蛋白质等生物大分子及其组装体的表面离子(阳离子/阴 离子)结构作用力小，而且在热力学上又不会进入它们多级结构的内部，从而有利于它们 正常构象的维持。
权利要求
1. 含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤和工艺条件(1)γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成a.将L-谷氨酸、苯甲醇和氢溴酸溶液混合，加热至60～80℃；待反应液变澄清后，降至室温，然后将混合液倒入体积比为1∶5～8的吡啶和乙醇混合液中，得到白色沉淀，沉淀在2～4℃放置过夜；过滤，分别用乙醇、乙醚洗涤得粗产物，粗产物用乙醇重结晶，干燥得白色结晶产物，即L-谷氨酸-γ-苄酯；所述L-谷氨酸、苯甲醇和氢溴酸的重量比为1∶4～6∶2～5；所述氢溴酸水溶液的重量百分比浓度为30～45％；b.将L-谷氨酸苄酯溶于四氢呋喃，温度升至40～55℃，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯；所述L-谷氨酸苄酯与二(三氯甲基)碳酸酯的重量比为1∶0.8～1.5所述L-谷氨酸苄酯与四氢呋喃的重量比为1∶5～15；待反应混合液变澄清后停止加热，充氮气；然后将反应液浓缩，倒入过量的无水石油醚中，得絮状晶体，过滤沉淀，用石油醚洗涤、干燥得粗产物；将粗产物用四氢呋喃和环己烷重结晶得到白色针状晶体，得γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；(2)端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成将氮气充入密封反应容器，加入干燥的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，抽真空，充氮气，然后加入二氯甲烷，所述γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与二氯甲烷的重量比为1∶3～8；γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐溶解后，加入二烯丙基胺作为引发剂，所述γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与二烯丙基胺的摩尔比为10～400∶1；密封条件下室温反应48～96小时；将反应液在搅拌下倒入过量的无水乙醚中得到白色沉淀；过滤沉淀，用乙醚洗涤、干燥得白色纤维状疏松固体，即端烯丙基-聚谷氨酸苄酯；(3)含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备在端烯丙基-聚谷氨酸苄酯中加入聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的溶液，所述的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的重量比为1∶0.5～50％；再加入2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮作为引发剂，所述端烯丙基-聚谷氨酸苄酯与2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的重量比为1∶0.1％～2％；加入三氯甲烷将端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的重量百分比浓度控制在10～30％；在200nm～400nm紫外灯下进行光引发聚合，得聚谷氨酸苄酯复合材料粗产物；除去未反应的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱，得含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料。
2、 根据权利要求1所述的含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备方法，其特征在于，所述的端烯丙基-聚谷氨酸苄酯数均分子量为2,000-30,000。
3、 根据权利要求1所述的含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料的制备方法，其特征 在于，所述步骤(2)中的Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与二烯丙基胺的摩尔比为20 200:l。
4、 含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料，由权利要求1所述的方法制备。
5、 根据权利要求4所述的含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料，其特征在于端烯 丙基-聚谷氨酸苄酯中用紫外光法引入了含有不饱和键的生物医用材料；所述不饱和键的生 物医用材料为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
6、 根据权利要求4或者5所述的含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料，其特征在于， 所述的复合材料在lOOu g/mL的木瓜蛋白酶的磷酸盐缓冲溶液中降解10天的失重率在0.5 ±0.1%~34.5±0.2%之间，吸水率在23.2±3.1% 453.0±3.9%之间。
全文摘要
本发明公开了含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料及其制备方法。该方法包括γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的合成、端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成和复合材料的制备三部分。端烯丙基-聚谷氨酸苄酯的合成是以γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐为单体，采用二烯丙基胺为引发剂在二氯甲烷溶剂中反应制备出端烯丙基-聚谷氨酸苄酯；采用紫外光交联法把具有良好亲水性、生物相容性、血液相容性的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱引入聚谷氨酸苄酯，制备出含聚谷氨酸苄酯的生物可降解复合材料。该复合材料可用于临床医学的组织修复，其制备工艺简单，设备简易，具有良好的应用前景和科学意义。
文档编号C08F283/00GK101280047SQ20081002789
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月6日 优先权日2008年5月6日
发明者力 任, 周秀苗, 汪凌云, 王迎军 申请人:华南理工大学