专利名称：(4s,5r)-半酯的合成方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体涉及一种如式I所示的(4S， 57 )-半酯的合成方法(R〗1 R1A广NN ArR202C C02H (I)式中W为氢，C广C6垸基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基，3， 4， 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，Ar为苯基， 对甲苯基，对甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基， 3, 4， 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；f为d C6烷基、C3 Q环烷基Ci C6烷基、C2 C6烯基、芳基C广C6烷基或芳基C2 C6烯基。
技术背景己知如式I所示的(4S, 5i )-半酯是合成(+)-生物素((+)-Biotin)的关键中间体。 I的合成最早由Gerecke等(//e/v CWw^cto, 1970, 53， 991)报道，以环酸酐II与环己 醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，然后与伪麻黄碱进行非对映体结晶拆分成所需要的 (4&5及)-半酯I ;陈芬儿等(高等学校化学学报,2001, 12, 1141)报道用氯霉素副产物(1& 2S)-苏式-l-(对硝基苯基)-l,3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸半酯制备(4S, 5R)-半酯I的 工艺。这些方法均存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分法的通病。Matsuki等(r"ra/zeo raw1993,34,7M7)用Norori催化剂(i )-BiNAL-H对映选择性 还原环酸酐II，以较好的收率(76%)和较高的ee值(90%)实现环酸酐II的去对称化。 遗憾的是该催化剂由价贵的手性联萘酚和四氢铝锂制得，且反应需在-78'C的低温反应。 2003年，陈芬儿等(rwra&eJra" Jww. 2003, 14, 3667 )报道了以氯霉素副产物(1S， 2S) -4-硝基-2-氨基三苯氧基一l-醇与硼烷形成的催化剂对不同的环酰亚胺进行高立体选择性的 还原。欧洲专利84892描述了以猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解制备(4& 5i )-半酯I的方法；陈芬儿等(A/ra"cW&"Ae^ cfe Q tofy^， 2005,^/7,549)也报道了 类似的用聚合猪肝酯酶来制备(4& 5i )-半酯I的方法；但这些方法存在着生产规模小，后 处理麻烦等缺点。2001年sumitomo等科学家首次将金鸡纳碱催化剂作用于(+)-生物素中间体环酸酐II的去对称化，当用化学计量的奎宁催化环酐开环醇解时得到了73.6% ee值的单酯.Deng小组 (^"Ae^， 2001,7737)用蒽醌连接的金鸡纳碱二聚体催化不对称开环反应中显示出很高的 对映选择性(93%ee)，并且酐的转化率为(100%)。但该催化剂制备困难，价格昂贵，不易 于工业化生产。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种方便的高收率，高纯度的(4S， 5i )-半酯 合成方法。
本发明将环酸酐(n)在手性硅烷氧基胺醇催化剂催化下与醇进行对映选择性开环制得
(4& 5i )-半酯(I )，总收率〉卯％， ee>98.5%。其合成路线如下
II I
式中Ri为氢，C广Q烷基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3, 4-二甲基苯基，3, 4-二甲氧基苯基，3,4, 5-三甲基苯基，3，4, 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，Ar为苯基，对甲苯 基，对甲氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3,4,5-三甲
氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；le为C广C6烷基、C3 C6环烷基C广C6烷基、 C2 C6烯基、芳基C广C6垸基或芳基C2 C6烯基
在本发明的不对称开环醇解中，手性催化剂为手性硅烷氧基胺醇，其结构如A所示，
该反应具有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度 高，催化剂可定量回收。
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(A)
式中W为氢、CrCs垸基、芳烷基、d-C3烷氧基、硝基、羟基或卤素。R4、 115为 CVd2相同的垸基或芳垸基或不同的垸基或芳烷基。R6、 R7 、 W为C,-C6相同的或不同 的烷基或芳垸基。
在本发明的不对称开环醇解中，所用的醇为C广CJ旨肪醇、C3 C6环烷基C广C6烷基 醇、C2 C6烯醇、芳基C广C6垸基醇或芳基C2 C6烯醇，或上述醇的任选取代衍生物。如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，环己醇，烯丙醇，苄醇，肉桂醇等，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。在本发明的不对称开环醇解中，所用的有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1, 2-二氯乙烷或四氯化碳等)、脂肪烃(如己烷，庚烷，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)、芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)或醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比在1:0.1~10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。在本发明的不对称开环醇解中，(1& 25)-1-(4-硝基苯基)-2-(二甲胺基)-3-<9-叔丁基二甲硅烷基-l-丙醇为较好的手性催化剂，制备简便，回收方便，经济合理。本发明的不对称单酯化中，所用的醇为苄醇或肉桂醇，效果最优且来源广泛、价廉。 本发明的不对称开环醇解中，环酸酐(II)/醇/手性催化剂的摩尔比为1:1-10:0.1-1.1，优选1:1 5:0.8 1.1，反应可以顺利完成。本发明的不对称开环醇解中，反应温度为-8(TC 25'C，优选-3(TC (TC为最佳温度范围，易于工业化生产。本发明的不对称开环醇解中，反应时间为10-80小时，优选24 36h。 本发明的不对称开环醇解中，甲苯为最佳溶剂溶剂选择，来源广泛，易于回收套用。 本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可回收套用且化学收率和光学纯度高，成本低，适合于大规模制备。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 实施例1 :将顺-1, 3-二苄基-四氢-2//-噻吩并[3， 4-《咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、甲醇(8.1 mL, 0.20 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(7V, V-二甲胺基)-3-叔丁基二甲基 硅氧基-1-丙醇(10.6 g， 0.03 mol)和四氢呋喃(200 mL)干燥置反应瓶中，于-15 -l(TC搅拌36 h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(140mL)搅拌15min， 再加入5。/。盐酸(400mL)于10 15。C搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过 滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(35 mol)，搅拌15min，析出固体，千燥，得白色粉末 III(R=CH3， 35 g, 95%), mpl48 150。C, [a]D22= +2.73° (c 0.20, CHC13)， IR (KBr): v =2979, 2384， 2280, 1742, 1462， 1229， 1169, 768cm".'H NMR (CDC13):5 = 3.54(s, 1H, OCH3), 4.00~4.04(m, 2H, C6a-H, C3a-H), 4.16-4.80 (dddd, 4H, 2xCH2C6H5), 7.19~7.53(m， IOH， 2xArH). EI-MS: —, %)=368(M+, 37), 323(46), 309(59), 265(44), 154 (8), 136(18), 91(100). 实施例2 :将顺-1, 3-二苄基-四氢-2F-噻吩并[3， 4-《咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10mol)、节醇(41g, 0.38 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(7V, 7V-二乙胺基)-3-0-三甲硅垸基-l-丙醇(15.6 g, 0.05 mol)、四氢呋喃(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反应瓶中，于-10~-5°〇搅 拌45h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，搅拌 10min，再加入20°/。乙酸(300 mL)，于10 15。C搅拌5 min，静置，分出有机层，无水硫 酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(350 mL)，搅拌20min，析出固体，干 燥，得白色粉末III ( R= PhCH2, 37.8 g, 85%), mp 57.7 ~ 60.6°C, [a]D25=十12.2。(c 0.20， CHC13)。 IR(KBr): v= 3031, 2945， 1752， 1664, 1454, 1236， 1202, 967, 741, 700 cm.1.'HNMR (CDC13， 400MHz): 5= 7.34—7.10 (m, 15 H ), 5.12-4.97 ( m, 4 H )，4.11-4.00 ( m, 4 H ), 3.70 ( br s, 1 H). MS (ESI):附/z = 467.2 (M++Na)。
实施例3 :将顺-l， 3-二苄基-四氢-2//-噻吩并[3， 4-^咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、 甲醇(14.2 mL, 0.35 mol)、 (1& 25)-1-(4-硝基苯基)-2-(iV-伊基-^-苄基)-3- O-叔丁基二甲硅烷 基(3.89 g, 0.01 mol)、四氯化碳(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反应瓶中，于-25—2(TC搅 拌50h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(250 mL)，搅拌 5 min，再加入20%硫酸(300 mL)，于15。C搅拌10 min，静置，分出有机层，无水硫酸钠 干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(350mL)，搅拌5min，析出固体，干燥，得白 色粉末III (R = CH3, 29 g， 90%)， mp 147 150°C, [a]D22= + 2.70° (c 0.20, CHC13)。
实施例4 :将顺-l， 3-二苄基-四氢-2//-噻吩并[3， 4-《咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、 肉桂醇(17.4g, 0.13 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(W W-二乙胺基)-3力-叔丁基二甲硅烷基 -1-丙醇(3.55 g, 0.01 mol)、四氯化碳(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反应瓶中，于-25 ~ -20°C 搅拌50h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(250 mL)，搅 拌5min，再加入20。/。硫酸(300 mL)，于15。C搅拌10 min，静置，分出有机层，无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，加入甲苯(350mL)，搅拌5min，析出固体，干燥，得 白色粉末IH(I^Ph(CH)2CH2， 42.3 g, 90%), mp:122.0-122.8。C， [a]2D19= +7.58 (c 1, MeOH)，
IR (KBr) : v= 3128, 2341， 1540, 1010, 907 cm-1. NMR (CDC13): 3= 4.024.13 ( m, 4 H ), 4.62-4.72 ( m, 2 H ), 5.01(d, J二14.8 Hz, 1 H), 5.09 (d, /=14.8 Hz, 1 H), 6.13-6.21(dt, >/=16.0, 6.4 Hz， 1H ), 6.59 ( d， J=16.0 Hz, 1H ), 7.18—7.39 ( m,15 H ), 10.53 (br s, 1 H). MS (EI):附/z =470 (M+， calcd.: 470.52)。
权利要求
1、一种(4S，5R)-半酯的合成方法，(4S，5R)-半酯的结构式如下id="icf0001" file="S2008100378537C00011.gif" wi="32" he="27" top= "39" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基；其特征在于具体步骤为环酸酐在手性硅烷氧基胺醇催化剂存在下与脂肪醇或芳烷醇在有机溶剂中进行对映选择性开环制得(4S，5R)-半酯；该反应在常压、加压或减压下进行，环酸酐的结构式如下id="icf0002" file="S2008100378537C00012.gif" wi="31" he="30" top= "143" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基，或萘基；具体制备条件为(1)、所用的手性硅烷氧基胺醇催化剂为(1S，2S)-3-三烷基硅氧基胺基醇，其结构如A所示id="icf0003" file="S2008100378537C00013.gif" wi="46" he="28" top= "235" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R3为氢、C1-C5烷基、芳烷基、C1-C3烷氧基、硝基、羟基或卤素。R4、R5为C1-C12相同的烷基或芳烷基或不同的烷基或芳烷基；R6、R7、R8为C1-C6相同的或不同的烷基或芳烷基；(2)所用的醇为C1～C6脂肪醇、C3～C6环烷基C1～C6烷基醇、C2～C6烯醇、芳基C1～C6烷基醇或芳基C2～C6烯醇或上述醇的任选取代衍生物；(3)环酸酐/醇/手性催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.1～1.1；(4)所用的有机溶剂是单一溶剂，或者是混合溶剂。(5)反应温度为-80℃～25℃；(6)反应时间为10～80小时。
2 、如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的手性硅烷氧基胺醇催化剂为(1& 2S)-l-(4-硝基苯基)-2-(二烷基胺基)-3-三垸基硅氧基-l-丙醇。
3 、如权利要求l所述的方法，其特征在于所用的醇为甲醇、烯丙醇、环己醇、苄醇 或肉桂醇。
4、 如权利要求1所述的方法，其特征在于环酸酐II/醇/手性催化剂的摩尔比为 1:1 5:0.8 1,0。
5、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所用有机溶剂为二氯甲垸、氯仿、1, 2-二 氯乙烷、四氯化碳、己垸、庚烷、辛烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、硝 基苯、乙醚、二氧六环或四氢呋喃。
6、 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应温度-3(TC (TC。
7、 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应反应时间为24 36小时。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(4S，5R)-半酯的合成方法。此方法将环酸酐II在手性硅烷氧基胺醇的催化下与脂肪醇和芳烷醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)-半酯I。此法原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可定量回收，产率和立体选择性高，适合工业化生产。
文档编号B01J31/02GK101279947SQ20081003785
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者戴惠芳, 浩 盛, 磊 赵, 陈芬儿 申请人:复旦大学