本发明涉及制药技术领域，具体是一种解热镇痛药酮洛芬中间体的制备方法，即间氰甲基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术：
酮洛芬又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，是由法国ｒhone-poulenc公司化学家farge、messer和moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物；其作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素、白三烯的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。
间氰甲基苯甲酸甲酯是合成酮洛芬的关键中间体，现有技术中，间氰甲基苯甲酸甲酯的合成有如下方案：方案一，如专利号为us20140275003的专利公开的，以间溴苯甲酸甲酯与4-异恶唑硼酸为原料偶联反应制备，该路线收率达到69％，但是所用4-异恶唑硼酸以及催化剂三苯基膦氯化钯比较昂贵；方案二，如bioorganic&medicinalchemistry，2013,21，2056-2067，wo2012173784公开的，以间溴甲基苯甲酸甲酯为原料与nacn或者氰化钾为原料制备，该路线简洁，收率高，但是该路线用到剧毒物质氰化钠、氰化钾；方案三：如wo2012006475公开的，以间溴甲基苯甲酸甲酯与三甲基硅腈为原料制备，该方案的收率达到65％，但是该路线所用氰化试剂较贵，限制了使用；方案四，如wo2000039125公开的，以间溴甲基苯甲酸甲酯与2-甲基-2-羟基丙腈为原料制备，该方案所用试剂较贵；现有技术的方案不是收率较低就是制作成本太高，亦或是存在毒性较大试剂，均无法进行大规模的生产应用，因此，迫切需要研究出一种间氰甲基苯甲酸甲酯的新的合成方法里满足生产需求。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种成本低廉、简单易操作、收率高、无剧毒试剂的酮洛芬中间体间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1）以间溴苯甲酸与氯化亚砜反应合成酰氯，然后将酰氯冰浴下滴加到甲醇溶液中酯化，合成间溴甲基苯甲酸甲酯1：
2）将间溴甲基苯甲酸甲酯1在无水四氢呋喃中与mg反应制备格氏试剂，然后低温下通入环氧乙烷合成中间体2：
3）在碱性条件下将中间体2经tempo/naclo/nabr体系催化氧化成间甲氧甲酰基苯乙酸3：
4）将间甲氧甲酰基苯乙酸3与氯化亚砜反应合成酰氯，然后与氨水反应合成酰胺4，最后用氯化亚砜脱水合成间氰甲苯甲酸甲酯5：
作为本发明进一步的方案：所述步骤1）中，甲醇溶液为含有等摩尔碳酸氢钠的甲醇溶液。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤2）中，中间体2为间甲氧甲酰基苯乙醇，间溴甲基苯甲酸甲酯1与等摩尔量的镁粉，在无水四氢呋喃的催化下制备格氏试剂，引发温度为50-80℃，引发之后，反应2h，至镁粉消失；制备的格氏试剂冰浴下降温至0℃，向反应体系缓慢通入1.2摩尔量的环氧乙烷，冰浴下反应2-4h，室温反应2-4h，反应结束后，反应液倒入20％稀盐酸中，室温搅拌过夜后制得间甲氧甲酰基苯乙醇。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤3）中，利用碳酸钠或者碳酸氢钠控制体系的ph值，反应的ph值控制在9-10，反应时间为2-3h。
作为本发明再进一步的方案：所述步骤4）中，间甲氧甲酰基苯乙酸与氯化亚砜等质量反应5-6h，反应温度70℃，制得的酰氯在冰浴下滴加到氨水中，搅拌过夜，制得酰胺，酰胺经氯化亚砜、三氯氧磷或者五氧化二磷脱水合成间氰甲苯甲酸甲酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明设计巧妙，路线新颖；所用原料价格便宜易得，工艺简单易行；收率高，所得最终产品纯度高，质量好；无危险工艺，避开了传统合成中用到的剧毒物质氰化物以及昂贵的氰化试剂；对设备需求简单，降低生产难度和生产成本投入；有利于实现工业化生产，经济效益好。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1.
一种间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1）制备间溴苯甲酸甲酯：
向带有尾气吸收装置的反应体系中加入间溴苯甲酸200g,氯化亚砜200g，70度反应5h，反应结束后，回收未反应完的氯化亚砜;冰浴下，酰氯滴加入含有84g碳氢酸钠的200g甲醇溶液，搅拌反应2h，室温下搅拌反应2h；反应结束后，减压回收甲醇，残夜中加入300毫升水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂；石油醚:乙酸乙酯=5:1；重结晶得到浅黄色固体208g，收率98％；
2）制备间甲氧甲酰基苯乙醇：
2.1）原料及用量：间溴苯甲酸甲酯107g,镁粉13g，四氢呋喃150g，碘1g，环氧乙烷26g；
2.2）操作步骤：氮气保护下，向反应体系中加入13g镁粉，50g四氢呋喃，7g间溴苯甲酸甲酯，1g碘，70℃条件下反应，引发反应后，撤去加热，向体系中滴加剩余的间溴苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液；滴加完毕，继续反应2h，反应结束后，反应液冰浴冷却至0℃，向体系中通入26g环氧乙烷，冰浴下反应3h，室温下反应3h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，向反应体系中加入150毫升20％盐酸，室温搅拌过夜，200毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入150毫升石油醚重结晶得白色固体80g，收率89％；
3）制备间甲氧甲酰基苯乙酸：
称取间甲氧甲酰基苯乙醇45g，加入0.5gtempo、12gnabr,溶于60g乙腈和80毫升饱和碳酸氢钠溶液中，冰浴下冷却至5℃以下，滴加次氯酸钠溶液200毫升，控制温度在5℃左右，反应ph控制在9-10，反应2h，反应结束后，用6mol/l的盐酸酸化反应液至ph为2左右，100毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入50毫升石油醚重结晶得白色固体41g,收率91％；
4）制备间氰甲基苯甲酸甲酯：
称取间甲氧甲酰基苯乙酸41g，氯化亚砜50g，70℃反应5h，反应结束后，减压回收氯化亚砜，冰浴下，酰氯滴加入氨水中，反应过夜，过滤，滤饼水洗，干燥，滤饼溶于50毫升氯仿中，加入20g氯化亚砜，回流反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩，残液中加入80毫升乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，减压下蒸馏得无色液体32g,收率为87％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。