刺激敏感型二异氰酸酯的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于异氰酸酯技术领域，具体涉及一种刺激敏感型二异氰酸酯。
【背景技术】
[0002] 具有刺激敏感能力的高分子材料是一种新型的智能材料，其能够感知周围环境的 变化并做出响应，相比普通功能材料具有反馈、仿生和信息传递等功能。当外界温度、压力、 PH、电磁场、光和氧化还原电势等环境发生变化时，这类聚合物的分子结构、相行为、组装行 为、力学性能等性质会随之发生变化，因而在生物传感器、组织工程、人造肌肉、药物和基因 传输等领域有着广阔的应用前景（D.Roy，et al.，Progress in Polymer Science,2010， 35,278-301)。特别是在药物缓释和控释领域，由于病灶部位的微环境与正常组织有显著差 异，刺激敏感高分子药物载体能响应生物体内复杂的内环境和病灶信号，实现药物在特定 时间和空间的释放，从而改善药物疗效，降低毒副作用。
[0003] 聚氨酯和聚脲作为一类经典的嵌段聚合物，由于其优良的力学性能、良好的生物 相容性和优异的分子可裁剪性而被广泛应用于工业领域和生物医学领域。它们可作为泡沫 塑料、弹性体、胶粘剂、涂料等具体形式应用于包装、建筑、汽车、国防和航空等各个方面，也 可作为植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等医疗领域。此外，生物可降解的聚 氨酯/聚脲还可应用于可吸收的外科手术缝合线、植入体、骨钉、骨板、药物缓释和控释系 统、组织工程与人工器官等方面。然而，具有刺激敏感性能的聚氨酯和聚脲最近几年才开始 引起学术界的关注(M.Ding，et al.，Soft Matter,2012,8,5414-5428)。如Zhou等在聚己内 酯二元醇（PCL)中引入pH敏感的腙键，并将其作为软段合成了pH敏感的可降解聚氨酯 (L.Zhou,et al ·，Macromolecules，2011,44,857-864) ;Paramonov和Huang等分别使用含有 缩酮键的二胺和缩醛键的二醇合成了系列pH敏感的聚脲和聚氨酯（S.E.Paramonov，et al·，Bioconjugate Chemistry，2008，19，911-919;F.Huang，et al·，Biomacromolecules， 2015，16,2228-2236) Aing等使用含有氧化还原敏感的二硫二乙醇作为扩链剂，并使用含 腙键的聚乙二醇(PEG)作为软段，合成了多重刺激敏感多功能聚氨酯材料(CN102335435A)， 该材料所制备的多功能药物载体能够将化疗药物准确安全地输送到肿瘤部位，从而在体内 外实现良好的抗肿瘤效果（M. Ding，et al ·，Advanced Materials，2012，24，3639-3645 ; M.Ding，et al.，ACS Nano,2013,7，1918-1928)〇
[0004] 众所周知，异氰酸酯是合成聚氨酯和聚脲的重要原料之一，其发展历程对整个聚 氨酯工业的进程产生了深远的影响。在生物医学领域，早期的医用聚氨酯材料主要采用芳 香族多异氰酸酯作为原料，其形成的硬段在体内降解时会产生致癌和致畸变产物，因而聚 氨酯材料长期以来只能作为惰性植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等领域。后 来脂肪族多异氰酸酯的出现使得生物可降解聚氨酯材料逐渐受到重视，各国的科学家们因 此开发了一系列基于可降解聚酯软段和脂肪族多异氰酸酯的可降解聚氨酯，并探索了其作 为组织工程支架、水凝胶和基因载体领域的应用潜力（X. J. Loh，et al .，Biomaterials， 2008，29，2164-2172;X·J·Loh，et al·，Biomaterials，2008，29，3185-3194;X·J·Loh，et al.,Biomaterials,2007,28,4113-4123；J.D.Fromstein,et al., Journal of Biomaterials Science ,Polymer Edition,2002,13,391-406)。由于目前广泛研究和应用 的异氰酸酯均为常规的脂肪族或芳香族二异氰酸酯，缺乏刺激响应性，而现有的刺激敏感 型聚氨酯或聚脲又主要是通过预先设计和合成具有响应性基团的扩链剂和软段来制备，使 得合成过程较为繁琐，并且得到的聚合物通常为复杂的多嵌段结构，从而对高分子结构的 精确控制以及聚合物制品在工业上和临床上的审批和应用带来较大的挑战。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种刺激敏感型二异氰酸酯。
[0006] 本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯，其结构通式如下：
[0007]
[0008] 式中A为刺激敏感基团；办和办为亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃 基羰基、亚烃基酰胺基、亚杂烃基或亚杂环基中的任一种，可以相同或不同。当心和办为亚烃 基酯基时，其中的酯基位于分子主链上。
[0009] 以上刺激敏感型二异氰酸酯的结构通式中心和此优选碳原子数1~92亚烷基、亚环 烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基羰基、亚烃基酰胺基、亚杂烃基或亚杂环基中的任一 种，可以相同或不同，且当心和办为亚烃基酯基时，其中的酯基位于分子主链上。进一步优选 碳原子数1~46的亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基酰胺基或亚杂烃基中 的任一种，更优选碳原子数1~10的亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基酰 胺基或亚杂烃基中的任一种。
[0010] 以上二异氰酸酯中所述的刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、 亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚酮缩硫醇基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基 中的至少一种，优选亚硫基、亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基 中的至少一种。
[0011] 下面给出制备本发明所提供的刺激敏感型二异氰酸酯的示例性方法:在一定反应 温度下，将含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚 酮缩硫醇基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基中至少一种刺激敏感基团的二元胺 与光气、双光气或三光气在溶剂中反应来制备二异氰酸酯。
[0012] 以上方法中所述含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺 基、亚肟基、亚酮缩硫醇基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基中至少一种刺激敏感 基团的二元胺与光气、双光气或三光气的摩尔比为0.1~1.5;所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、 苯、甲苯、乙酸乙酯、吡啶和无机碱水溶液中的至少一种，其中无机碱优选碳酸氢钠、碳酸 钠、碳酸氢钾或碳酸钾;所述反应温度为_20°C~回流温度，反应时间至少10分钟。
[0013] 需要指出的是上述制备刺激敏感型二异氰酸酯的方法只用于对本发明进行示例 性说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的普通专业人员利用本领域所熟知 的其它方法得到具有本发明所描述结构的刺激敏感型二异氰酸酯，仍属于本发明的保护范 围。
[0014] 本发明与现有技术相比，具有以下优点：
[0015] 1、本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯含有对pH、氧化还原、酶、光等敏感的基 团，并且分子链两端含有高反应活性的异氰酸酯基团，易于获得在各种刺激环境下能够做 出响应或发生降解的聚合物材料。
[0016] 2、本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯分子链两端含有高反应活性的异氰酸酯 基团，可以与小分子胺类或醇类通过逐步加聚反应形成刺激敏感型聚脲/聚氨酯均聚物或 共聚物，也可以与其他含有活泼氢的聚合物链段通过简单偶联反应得到刺激敏感型嵌段共 聚物，为环境响应智能高分子的制备提供了新思路、新方法以及起始原料。
[0017] 3、本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯的分子链末端带有活泼的异氰酸酯基团， 可以作为偶联剂或交联剂，对靶向基团、药物、蛋白质、糖类、核酸等活性分子进行可逆偶 联，也可以实现聚合物乳液、胶束、凝胶等体系的可逆交联和稳定。
[0018] 4、使用本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯来制备刺激敏感聚合物材料可避免 复杂软段和扩链剂等单体的合成，并且能够简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的 刺激敏感均聚物或共聚物，从而使该类智能聚合物的工业化和临床化的实现更为容易。
[0019] 5、本发明提供的刺激敏感型二异氰酸酯及其聚合物可广泛应用于生物医学领域 和工业领域。
【具体实施方式】
[0020] 下面给出实施例以对本发明进行示例性描述，但值得指出的是以下实施例只用于 对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
[0021] 实施例1
[0022] 本实施例合成的是刺激敏感型二异氰酸酯I。
[0023]将5.41克二氨丙基二硫溶于100毫升乙酸乙酯，并在氮气保护下加入5.94克三光 气，室温反应1小时，然后加热回流4小时。反应液冷却后用稀盐酸洗两次，饱和氯化钠溶液 和蒸馏水夂洗一汝"有机和田；水硫酿锩平慍4小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式