一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯 酰胺类化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、 急性和慢性缺氧性脑血管疾病等各种类型的脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临 床综合征，其主要临床表现包括:认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格 的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一 位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐 上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神 负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由 于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑 代谢，加强脑部营养为主。
[0003] 近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能 系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度降低，脑内不同部位的ChAT活性下 降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重 程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶 抑制剂如:HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺 血后神经损伤和脑功能的恢复，这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。
[0004] 阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾 病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer ' s disease International，ADI)发布的《2015 全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050 年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61 %。 随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患 者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。 从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售 额将达6000亿美元;在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨 胀。
[0005] AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的 复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，AP)大量沉积 形成的老年斑（Seni 1 e p laque，SP )、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结 (Neurofibrillary tangle，NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多 研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如:胆碱能神经元 损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此， 针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目 前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：（1)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失 调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、 Donepezil、Ravastigmine、Galantamine; (2)米用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减 少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如:Memantine Hydrochloride。但这些药物存在作用革巴点 单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
【发明内容】
[0006] 为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯 酰胺类化合物。
[0007] 本发明的第二目的的还在于提供一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化 合物的制备方法。
[0008] 本发明的第三目的还在于提供一种治疗神经退行性疾病的药物，用于血管性痴 呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索 硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] -种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，其化学结构通式为：
[0011]
[0012] 其中，X为取代苄基，RLR2各自独立地表示Η、(^~(：12烷基，或者RiNR2表示吗啉环、 哌啶环、4-苄基哌啶环、哌嗪环、4-位被&~&2烷基取代的哌嗪环或者四氢吡咯环。
[0013] 优选地，所述的取代苄基为所述的取代苄基为4、-(：1、-8广-1、(：1-4烷氧基、三氟甲 基、三氟甲氧基、硝基和氰基取代基中任意一种、两种、三种或者四种基团在苯环上取代的 苄基。
[0014] -种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015] a.以阿魏酸为起始原料，在溶剂和缩合剂作用下与取代苯胺反应，得到相应的阿 魏酸苯酰胺类化合物；
[0016] b .阿魏酸苯酰胺类化合物在合适溶剂和碱性条件下，与氨基甲酰氯发生酰化反 应，得到产物4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物。
[0017] 其化学反应通式为：
[0018]
[0019] 优选地，所述步骤a中所述溶剂为四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3- 8 脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、&-8醇、或C5-8烧烃。
[0020] 优选地，所述步骤a中所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、4-二 甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-乙基-和1-羟基苯并三唑 中一种或几种。
[0021 ]优选地，所述步骤a中阿魏酸、取代苯胺与缩合剂的摩尔比为1.0:1.0~5.0:1.0~ 5.0,反应温度为25~100°C，反应时间为1~72h。
[0022] 优选地，所述步骤b中溶剂为C3-8脂肪酮、N，N_二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、Ci-6脂肪酸与&-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
[0023] 优选地，所述步骤b中溶剂反应所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱 金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、Ch脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡 咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵 中一种或几种。
[0024] 优选地，所述步骤b中阿魏酸酰胺类化合物、酰化剂、碱的摩尔比为比1.0 :1.0~ 20.0:1.0~50.0，反应温度为-20 °C~130 °C，酰化反应时间为1~48h。
[0025] -种治疗神经退行性疾病药物，由上述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类 化合物或者由其与酸合成的盐和药学上可接受的载体制备而成。
[0026] 优选地，所述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物或者由其与酸合成 的盐重量百分比10%~99.5%。
[0027] 优选地，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、&-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、 水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲 苯磺酸。
[0028] 优选地，所述的载体为填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂和包囊物质。
[0029]本发明的有益效果：
[0030] 1.本发明的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC5Q为Ο.ΟΙμΜ~5μΜ， 本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶具有一定的选择性抑制作用；
[0031] 本发明的化合物对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有显著的保护作用，且在10- 5mol/L浓度下的抗氧化活性均强于阿魏酸；
[0032] 本发明的化合物对她-42自身诱导的聚集均具有显著抑制作用，其IC5Q为Ο.ΙμΜ~ 20μΜ〇
[0033] 本发明所公开的化合物对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有剂量依赖性的改善 作用，与模型组比较均具有统计学差异(Ρ〈〇.01);
[0034] 本发明所公开的化合物对乙醇所致小鼠记忆再现功能障碍均具有明显改善作用， 与模型组相比均有统计学差异(Ρ〈〇. 01)。
[0035]