12小时。冷却至室温，加入100毫升氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯 化钠溶液各洗2次，无水碳酸钾干燥。过滤后减压浓缩，使用冷石油醚沉淀，得到产物A。 [0077]取2克产物A溶于30毫升四氢呋喃，冰浴冷却下滴加30毫升4%的氢氧化钠溶液，反 应8小时。反应液用乙醚洗涤数次，然后用氯仿萃取。有机相使用无水碳酸钾干燥，过滤后减 压浓缩，使用石油醚沉淀，得到产物B。
[0078] 取1.32克产物B溶于50毫升二氯甲烷和10毫升吡啶的混合溶剂，冷却至_18°C，滴 加2.67克三光气的二氯甲烷溶液40毫升，反应4小时，所得产物用冰冻饱和氯化钠溶液和蒸 馏水各洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
[0079]
[0080] 实施例11
[0081 ]本实施例合成的是刺激敏感型二异氰酸酯XI。
[0082] 将2.43克2，2，2-三氟-N-( 2-甲氧基-2-甲基-[1，3 ]-二氧戊环-4-甲基）乙酰胺和 5.6克三氟乙酰胺基聚乙二醇(聚合度为22)溶于甲苯，加入50毫克吡啶鑰对甲苯磺酸盐，加 热回流反应12小时。冷却至室温，加入100毫升氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶 液各洗2次，无水碳酸钾干燥。过滤后减压浓缩，使用冷石油醚沉淀，得到产物A。
[0083] 取5克产物A溶于30毫升四氢呋喃，冰浴冷却下滴加30毫升4%的氢氧化钠溶液，反 应8小时。反应液用乙醚洗涤数次，然后用氯仿萃取。有机相使用无水碳酸钾干燥，过滤后减 压浓缩，使用石油醚沉淀，得到产物B。
[0084] 取1.14克产物B溶于70毫升二氯甲烷和6毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-18°C，滴加 1.49克三光气的二氯甲烷溶液50毫升，反应5小时，所得产物用冰冻饱和氯化钠溶液和蒸馏 水各洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
[0085]
[0086] 实施例12
[0087] 本实施例合成的是刺激敏感型二异氰酸酯XII。
[0088] 将2.43克2,2,2_三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1，3]_二氧戊环-4-甲基）乙酰胺和 5.45克三氟乙酰胺基聚乙二醇（聚合度为45)溶于甲苯，加入50毫克吡啶鑰对甲苯磺酸盐， 加热回流反应12小时。冷却至室温，加入100毫升氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠 溶液各洗2次，无水碳酸钾干燥。过滤后减压浓缩，使用冷石油醚沉淀，得到产物A。
[0089] 取5克产物A溶于30毫升四氢呋喃，冰浴冷却下滴加30毫升4%的氢氧化钠溶液，反 应8小时。反应液用乙醚洗涤数次，然后用氯仿萃取。有机相使用无水碳酸钾干燥，过滤后减 压浓缩，使用石油醚沉淀，得到产物B。
[0090] 取2.16克产物B溶于100毫升二氯甲烷和10毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-18°C，滴 加2.38克三光气的二氯甲烷溶液60毫升，反应5小时，所得产物用冰冻饱和氯化钠溶液和蒸 馏水各洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
[0091]
[0092] 应用例1
[0093]本应用例是利用刺激敏感型二异氰酸酯I合成含二硫键的聚脲均聚物。
[0094] 将1.8克二氨丙基二硫和2.32克刺激敏感型二异氰酸酯I溶于100毫升二甲基乙酰 胺，室温反应34小时，产物用蒸馏水沉淀两次后冻干。所得产物结构为：
[0095]
[0096] 红外光谱数据如下：
[0097] FTIR(KBr,cm_1):3294(s,vNH) ,1626(s,vC = 0)a437(m,v C-Ν,δΝΗ), 1168(s,vC-0-〇〇
[0098] 核磁氢谱数据如下：
[0099] 咕 MMR(400MHz，TFA) :S3.99(m，NH-CH2-)，2.85(t，-CH2-S-)，2.05(m，-CH2_CH2- ch2-)〇
[0100] GPC测定聚合物数均相对分子质量为30400g/mol，分布较窄。
[0101] 所得到的聚脲主链每个结构单元含有还原敏感的二硫键，赋予聚合物优异的刺激 响应性，能够在还原条件下迅速降解为小分子。
[0102] 应用例2
[0103] 本应用例是利用刺激敏感型二异氰酸酯III合成多重刺激敏感聚脲共聚物。
[0104] 将2.92克刺激敏感型二异氰酸酯III和1.52克胱胺溶于80毫升二氯甲烷，室温反 应24小时，产物用乙醚沉淀三次后真空干燥。所得产物结构为：
[0105]
[0106] 所得到的聚脲主链每个结构单元含有光敏感和酶敏感的偶氮苯基、还原敏感的二 硫键，赋予聚合物优异的多重刺激响应性。该聚合物在紫外光和可见光照下能发生顺式和 反式构型的变化，在酶和还原剂作用下分子链发生断裂，使材料速降解为小分子。该材料在 工业领域、光电功能材料和生物医学材料等领域具有一定的应用前景。
[0107] 应用例3
[0108] 本应用例是利用刺激敏感型二异氰酸酯II合成含二硒键的嵌段共聚物。
[0109] 将1.9克聚乙二醇单甲醚(Mw 1900)和聚己内酯二元醇(Mw 2000)真空100°C脱水2 小时，依次加入0.3克刺激敏感型二异氰酸酯II和无水四氢呋喃溶液40毫升，加入0.1 %辛 酸亚锡，60 °C反应11小时。所得产物用乙醚沉淀三次，40 °C真空干燥48小时。产物结构为：
[0110]
[0111]所得到的两嵌段聚合物具有两亲性，可在水溶液中自组装成纳米载体，包载化疗 药物、基因和成像诊断试剂。由于聚合物亲水嵌段和疏水嵌段之间通过含有二硒键的刺激 敏感型二异氰酸酯II残基连接，其在氧化和还原性环境可发生分子链断裂，并且对γ-射线 具有良好的响应性，因此在肿瘤化疗药物控释和放疗方面具有较大的应用潜力。
【主权项】
1. 一种刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的结构通式如下：式中A为刺激敏感基团；Ri和K2为业烷、业朴烷·、业方香烃基、亚烃基酯基、亚烃基羰 基、亚烃基酰胺基、亚杂烃基或亚杂环基中的任一种，可以相同或不同，且当心和办为亚烃基 酯基时，其中的酯基位于分子主链上。2. 根据权利要求1所述的刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的结构通 式中刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟 基、亚酬缩硫醇基、亚原酸醋基、亚邻硝基苯基和亚偶氣苯基中的至少一种。3. 根据权利要求1所述的刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的结构通 式中刺激敏感基团A为亚硫基、亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯 基中的至少一种。4. 根据权利要求1或2或3所述的刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的 结构通式中心和办为碳原子数1~92的亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基 羰基、亚烃基酰胺基、亚杂烃基或亚杂环基中的任一种，可以相同或不同，且当心和办为亚烃 基酯基时，其中的酯基位于分子主链上。5. 根据权利要求1或2或3所述的刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的 结构通式中心和办为碳原子数1~46的亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基 酰胺基或亚杂烃基中的任一种，可以相同或不同，且当心和办为亚烃基酯基时，其中的酯基 位于分子主链上。6. 根据权利要求1或2或3所述的刺激敏感型二异氰酸酯，其特征在于该二异氰酸酯的 结构通式中心和办为碳原子数1~10的亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基 酰胺基或亚杂烃基中的任一种，可以相同或不同，且当心和办为亚烃基酯基时，其中的酯基 位于分子主链上。
【专利摘要】本发明公开的一种刺激敏感型二异氰酸酯的结构通式如下：式中A为刺激敏感基团，R1和R2为亚烷基、亚环烷基、亚芳香烃基、亚烃基酯基、亚烃基羰基、亚烃基酰胺基、亚杂烃基或亚杂环基，可以相同或不同。当R1和R2为亚烃基酯基时，其中的酯基位于分子主链上。本发明提供的二异氰酸酯分子链中含有pH、氧化、还原、酶或光敏感基团，其既可作为单体用于制备对不同环境刺激，特别是对生物体内复杂内环境和病灶组织微环境具有响应能力的高分子材料，也可作为偶联剂或交联剂，实现靶向基团、药物、蛋白质等活性分子的可逆偶联和聚合物乳液、胶束、凝胶等体系的可逆交联和稳定，可广泛应用于生物医学领域和工业领域。
【IPC分类】C07C323/25, C07C323/29, C07C265/04, C08G65/337, C07C323/12, C08G18/77, C07C391/00, C07D317/34, C07C265/08
【公开号】CN105601549
【申请号】CN201510998035
【发明人】丁明明, 魏静, 谭鸿, 傅强, 帅小玉, 刘航, 李洁华
【申请人】四川大学
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2015年12月25日