一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙腈的一种新的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿戈美拉汀，英文名：agomelatine，商品名：Valdoxan/Thymanax，化学名：N-[2_ (7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，是法国施维雅公司研制的世界上第一个褪黑激素受体激 动剂抗抑郁药。2009年2月24日在欧盟获得了上市批准，欧盟目前批准该药物用于治疗成人 抑郁症的治疗。其结构式如下式Π所示：
[0003]
[0004] 它是全球首个褪黑素(MTUMT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体 的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物均不同，5-羟色胺-去 甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效 的，但这也带来了诸多副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的化 学结构使其可以直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体相结合，从而发挥其抗抑 郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度，这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速 有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，大为降低了药物副作用的发生几率。
[0005] 阿戈美拉汀的另外一个作用靶点是褪黑素受体。MT1、MT2受体密集分布在人类的 视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受体的激动 剂，通过对MT1、MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高 患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系，据报道，80% 的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题，睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患 者整体临床状况的改善。
[0006] CN201010231757.3公开了一种2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制备方法，其以7-甲 氧基-1-四氢萘满酮为原料，与有机磷类进行wittig反应，再芳构化反应(钯碳或二氯二氰 基苯醌)得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，反应路线如下：
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[0008] 该方法的反应不完全，收率较低。
【发明内容】
[0009] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(7-甲氧 基_1_萘基）乙臆的制备方法。
[0010] -种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，反应路线如下：
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[0012]其包括如下步骤：
[0013] (l)Wittig反应:式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯通过Wittig反应得到式IV化合 物；
[0014] (2)芳构化反应:式IV化合物与氢化催化剂通过芳构化反应得到式I化合物，SP2- (7-甲氧基-1-萘基）乙臆。
[0015]步骤（1)中，式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1~1:4，优选为1:1~ 1:2〇
[0016] 步骤（1)的Wittig反应在碱性条件或中性条件下进行;优选的，步骤（1)的反应在 碱和一种或多种有机溶剂存在下进行，所述碱为选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、 钠氢、钾氢、丁基锂等，优选为甲醇钠;式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1~1:4，优选为 1:1~1:2;所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲苯、二氧六环、甲苯、甲醇、乙酸乙酯等，优选为 甲苯、甲醇、二甲苯;有机溶剂的总体积与式ΠI化合物的质量之比为1~20ml /g;
[0017] 步骤（1)的反应温度为-20~200°C，优选为-15~-5°c;反应时间为5-15h。反应结 束后碱洗，不需分离出式IV化合物，以其溶液形式直接进入步骤(2)反应。该反应简单，适合 于工业化生产。
[0018] 步骤（2)所述氢化催化剂为钯碳试剂(Pd/C)，钯碳试剂中钯的质量分数为5%~ 10%〇
[0019] 步骤(2)中的芳构化反应在一种或多种氢受体的存在下进行，所述氢受体选自烯 烃类氢受体(如甲基丙烯酸烯丙酯等）、酮类氢受体(如环己酮等）、酯类氢受体（如甲酸苄 酯、乙酸苄酯、碳酸二苄酯、原碳酸四乙酯、碳酸丙烯酯等）、无机盐类氢受体(如碳酸钠、碳 酸氢钠等）、醚类氢受体(如苯甲醚、苄醚、乙二醇二苄醚等）、缩酮类氢受体(如二乙醇缩丙 酮、甘油醇缩丙酮等）、缩醛类氢受体(如苯甲醛缩二甲醇、甘油缩甲醛等），优选酯类氢受 体、无机盐类氢受体和醚类氢受体，进一步优选为原碳酸四乙酯、甲酸苄酯和苄醚中的一种 或两种，最优选为原碳酸四乙酯和甲酸苄酯摩尔比3:1~1:3的混合物。所述氢受体与式IV 化合物的摩尔比优选为1:1~4:1。
[0020] 步骤(2)中的芳构化反应在一种或多种有机溶剂回流中进行，选用的有机溶剂没 有特别限制，只要能够溶解反应原料就可，如常用的四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、碳 酸丙烯酯、苯甲醚或苄醚等，优选甲苯，二甲苯，碳酸丙烯酯、苯甲醚或苄醚;有机溶剂的体 积与式ΠΙ化合物的质量之比为1~20ml/g。
[0021] 步骤(2)中芳构化反应的反应温度为20~200°C，优选为110~170°C。反应时间以 检测反应物消耗完为止。反应结束后按照本领域常规方法进行后处理。该步芳构化反应收 率较高，一般稳定在90 %左右，所得产品纯度也较高，一般在95 %以上。
[0022] 在上述制备方法中，在步骤(2)之后，还可以包括步骤(3)精制：将步骤(2)得到的 式I化合物在精制用溶剂中溶解，抽滤。
[0023] 所述精制用溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、THF、MTBE、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、环己 烷、甲基环己烷、正己烷中的一种或多种溶剂，优选甲醇和水混合溶剂;其中甲醇与水比例 的体积优选为1:1~10:1，精制温度没有特别限制。
[0024] 经过进一步精制纯度可稳定在99.9%以上，精制收率在95%以上，适合于工业化 生产。
[0025]本发明所提供的2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制备方法，由Wittig反应和芳构化 反应两步即制得2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈，反应路线短，反应总收率较高，得到的产品纯 度也较高，且反应条件温和，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0026]下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0027]实施例1化合物IV的制备
[0028]
[0029] 在干燥的反应瓶中投入66.4g甲醇钠、100ml甲苯搅拌，继续投入50g式III化合物 (7-甲氧基四氢萘酮），冰水冷却至-10°C，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放热），滴加时间约 1.5h。控温-15~-5°C保温反应15h，TLC检测式III化合物基本反应完全(展开剂：甲苯），保 温反应结束。在65°C以下，加入50ml水，在55°C下保温搅拌20min。静置分层，甲苯层加入 50ml X 5的10%氢氧化钠溶液洗涤。甲苯层即为式IV化合物，用于制备2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙腈。
[0030] 实施例2化合物IV的制备
[0031]
[0032] 在干燥的反应瓶中投入66.4g甲醇钠、100ml二甲苯搅拌，继续投入50g式III化合 物(7-甲氧基四氢萘酮），冰水冷却至-10°C，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放热），滴加时间 约1.5h。控温-15~-5°C保温反应15h，TLC检测式III化合物基本反应完全(展开剂：甲苯）， 保温反应结束。在65 °C以下，加入50ml水，在55 °C下保温搅拌20min。静置分层，二甲苯层加 入50ml X5的10%氢氧化钠溶液洗涤。二甲苯层即为式IV化合物，用于制备2-(7-甲氧基-1-蔡基)乙月青。
[0033]实施例3 2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制备
[0034]在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入5%Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分 数为5 % )5.6g、60.8g苯甲醚，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应18h，冷却至60°C 以下，抽滤，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60°C，溶清，降温，抽滤得到式I化合物 51.0g，纯度:98.0%，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.1%。
[0035] IRvcm-1:3444^2940^2844^2252^1632^1610^1516^1458^1440^1394^1354^1258^ 1222、1192 〇
[0036] ESI-MS：[M+H] + 198〇
[0037] 1H-匪R(DMS0-d6，400MHz):7·25-7·71(m，6H，ArH)，4·44(s，2H，ArCH2)，3 · 94(s， 3H，0CH3)〇
[0038] 实施例4 2-(7-甲氧基-1-萘基）乙腈的制备
[0039]
[0040] 在实施例2制得的式IV化合物的二甲苯层中投入10%Pd/C(即钯碳试剂中钯的质 量分数为10 % )5.6g，碳酸氢钠23.6g，升温回流脱色反应至原料基本反应完全，约反应7h， 冷却至