一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺的制作方法

一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺。
【背景技术】
[0002]双氯芬酸二乙胺的制备工艺文献主要是关于双氯芬酸钠的合成工艺研究文献，未检索到以双氯芬酸钠为原料进行双氯芬酸二乙胺的合成工艺。
[0003]通过对双氯芬酸二乙胺合成工艺路线研究，以双氯芬酸钠为原料进行制备双氯芬酸二乙胺为最佳工艺，整体工艺稳定、原料成本低、反应条件温和、操作简单，且适合实际的工业化大生产和具有很高的收率、质量和良好的稳定性。

【发明内容】

[0004]本发明解决的技术问题是，以双氯芬酸钠为原料进行制备双氯芬酸二乙胺，该制备工艺稳定，原料成本低、反应条件温和、操作简单，且适合实际的工业化大生产和具有很高的收率、质量和良好的稳定性。
[0005]本发明的技术方案是，提供一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺，包括以下步骤:
[0006](I)以双氯芬酸钠为原料，将双氯芬酸钠溶于混合水溶液后与盐酸反应，反应后析出双氯芬酸固体，固液分离得到双氯芬酸;所述混合水溶液由水和能与水混溶的有机溶剂组成；
[0007](2)以丙酮为溶剂将双氯芬酸加热至溶解，滴加二乙胺进行成盐反应，反应后析出双氯芬酸二乙胺固体，固液分离即得双氯芬酸二乙胺。
[0008]进一步地，所述盐酸的浓度为1.0?4.0mol/L。
[0009]进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种混合。
[0010]进一步地，所述有机溶剂与水的体积比为1:1?20，优选为1:1?10，最优选为1:5。[0011 ]进一步地，步骤(I)中双氯芬酸钠与盐酸反应的pH值为1.0?2.0。
[0012]进一步地，步骤(I)中，混合水溶液体积的毫升数与双氯芬酸钠投料重量克数的比值为5?30，优选的比值为10?20。
[0013]进一步地，步骤(2)中双氯芬酸与二乙胺反应的pH值为8.0?12.0，优选为8.5?10.00
[0014]进一步地，步骤(2)中，丙酮体积的毫升数与双氯芬酸投料重量克数的比值为2?10，优选的比值为4?6。
[0015]进一步地，步骤(I)中双氯芬酸钠与盐酸反应的温度为20°C?80 °C;析出双氯芬酸固体过程中的温度为5 °C?30 °C。
[0016]进一步地，步骤(2)中双氯芬酸与二乙胺反应的温度为40°C?60°C;析出双氯芬酸二乙胺固体过程中的温度为5 °C?30 °C。
[0017]本发明以双氯芬酸钠为原料，通过复分解反应、二乙胺成盐反应两步合成双氯芬酸二乙胺，其使用了低毒的有机溶媒来进行制备。
[0018]使用本方法制得的双氯芬酸和双氯芬酸二乙胺的含量均在99.0%以上，其具有良好的晶型稳定性和流动性或堆积密度性。
[0019]本发明中制备双氯芬酸二乙胺的方法具有如下优点:
[0020](I)具有更加适合实际的工业化大生产的特点。合成双氯芬酸时以乙醇(甲醇或丙酮)与水的混合溶剂为反应溶剂，对双氯芬酸钠的溶解度更好，同时生成的双氯芬酸会直接分散析出，不容易产生结块现象，有利于生产操作和有机溶剂的回收再利用，可使用无毒的纯化水和低毒的三类溶剂乙醇(甲醇或丙酮)。合成双氯芬酸二乙胺时以丙酮为溶剂，由于双氯芬酸一定温度下在丙酮中易溶解，而双氯芬酸二乙胺在丙酮溶剂中即使回流状态下也会析出，这样即保证了原料双氯芬酸与产物双氯芬酸二乙胺的有效分离，也使得产物直接结晶析出，不产生结块现象，有利于生产操作和有机溶剂的回收再利用，可选择使用低毒的三类溶剂丙酮。
[0021 ] (2)具有很尚的收率、质量和良好的稳定性，有利于保持制剂生广过程广品的稳定性。经试验表明，本方法制备的双氯芬酸二乙胺可在常温密封条件下保存两年以上，性状不发生改变，药物含量不降低，完全符合药物的质量标准，可在避光、阴凉、干燥处长期储存。
【附图说明】
[0022]图1是本发明实施例1得到的双氯芬酸二乙胺的核磁共振图谱。
[0023]图2是本发明实施例1得到的双氯芬酸二乙胺的质谱。
【具体实施方式】
[0024]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0025]实施例1
[0026]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mo I/L的盐酸溶液，pH计测定，调节pH =1.4?1.6，析出大量白色固体，加毕后共用2.0mol/L盐酸55?57mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2°C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5%以内，即得双氯芬酸27.5g，收率:98.5%，含量:99.75%。
[0027]向备有机械搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中加入无水丙酮70毫升，加入双氯芬酸15.0g，机械搅拌下在50?55°C条件下使之完全溶解，搅拌下缓慢滴加二乙胺，pH计测定，控制PH值8.5?10.0之间，共用掉二乙胺5.0?5.5mL，析出大量白色结晶性粉末(未析出固体需加少量晶种)，继续搅拌析晶2小时，搅拌下降低温度至12±2°C，离心，所得滤饼用无水丙酮淋洗三次，然后在55±2°C的真空干燥箱内干燥6?8小时，即得双氯芬酸二乙胺17.5g，收率:93.7%，含量:99.41 %。
[0028]通过核磁共振仪将实施例1所得产品双氯芬酸二乙胺进行核磁H谱扫描，从图中我们可以看出在位移:59.63、57.46、7.10、7.08、6.95、6.76、3.44、2.82、1.11处有特征峰。如图1所示。
[0029]通过质谱仪将实施例1所得产品双氯芬酸二乙胺进行质谱扫描，从图中我们可以看出双氯芬酸二乙胺的[M+H]+峰的质荷比为296，本品游离酸的分子量为295，与双氯芬酸二乙胺游离酸的分子量相符;本品游离酸的分子量为奇数，分子中应含奇数个N原子，上述结果与本品含I个N原子相符;上述结果与双氯芬酸二乙胺的结构相符。如图2所示。
[0030]通过红外分光光度仪检查实施例1所得产品双氯芬酸二乙胺的红外吸收光谱，红外光谱显示其在:3221( cm—1)处为NHR伸缩振动，2992 (cm—1)处为-C00H伸缩振动，2957 (cm—1)处为-C-H伸缩振动，2740((^1) ,2498(0^1)处为+NH2对称和不对称伸缩振动，1631(0^1),1577(0^1)处为C = C伸缩振动，1453(0^1)处为C-H弯曲振动，1304(0^1)，1287(cm_1) ,11657(cm—1)处为=C-H面外弯曲振动。
[0031]通过紫外分光光度仪检查实施例1所得产品双氯芬酸二乙胺的紫外吸收光谱，紫外光谱显示其在:281.00,224.40波长(Amax(nm))处有特征吸收峰。
[0032]结果证明该条件下得到的目标产品为双氯芬酸二乙胺，该方法可用于制备双氯芬酸二乙胺。
[0033]实施例2
[0034]向备有机械搅拌和温度计的1.0L三口圆底烧瓶中加入水270mL、丙酮270mL(丙酮:水=1:1，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45°C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mo I/L的盐酸溶液，pH计测定，调节pH =1.4?1.6，析出大量白色固体，加毕后共用2.0mol/L的盐酸55?57mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2°C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5%以内，即得双氯芬酸23.7g，收率:84.9%，含量:99.62%。
[0035]实施例3
[0036]向备有机械搅拌和温度计的2.01^三口圆底烧瓶中加入水9001^、丙酮901^(丙酮:水=1:10，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45°C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mol/L的盐酸溶液，pH计测定，调节口!1=1.4?1.6，析出大量白色固体，加毕后共用2.0mo 1/L的盐酸60?65mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无焚光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2°C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5%以内，即得双氯芬酸27.5g，收率:98.5%，含量:99.33%。
[0037]实施例4
[0038]向备有机械搅拌和温度计的2.0L三口圆底烧瓶中加入水1.35L、丙酮90mL(丙酮:水=1:15，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45°C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mol/L的盐酸溶液，pH计测定，调节口!1=1.4?1.6，析出大量白色固体，加毕后共用2.0mol/L盐酸60?65mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无焚光吸收)，室温下搅拌3小时