一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺的制作方法_3

整个工艺反应体系中收率达到最高，同时又避免使用了毒性更高的二类溶剂甲醇，具有很好的实用价值。从结果上我们也得到丙酮和水体系，体积比例在1: 5、1:10、1:15、1:20收率和产品质量上都得到很好的效果。
[0064]实施例1-5测定了丙酮-水体系中不同比例溶剂对制备过程的影响，通过实验结果我们发现，溶剂的用量对最终结果没有太大的影响，都能产生比较好的效果，当丙酮在整个混合溶剂体系中占比例较大时对收率产生一些不利影响，但是当水在整个混合溶剂体系中占比例越来越大时，反应所需混合溶剂量越大，同样不利于工业生产，根据实际生产意义，反应溶媒体积应尽量小，综合考虑各种因素，丙酮和水的体积比例为1:5是最佳实施条件。实施例6-9中测定了乙醇-水体系中不同比例溶剂对制备过程的影响，通过实验结果我们发现，与实施例1-5产生同样结果，实施例10-14测定了甲醇-水体系中不同比例溶剂对制备过程的影响同样产生一样的结果，进一步证明了溶剂体系中的丙酮、乙醇、甲醇在与水的混合溶液中所占溶剂比例与收率成反比，即所占溶剂比例比例越大，收率越低。
[0065]实施例15
[0066]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加
1.0摩尔/升的盐酸溶液，pH计测定，调节pH= 1.4?1.6，共5小时左右滴加完毕，析出大量白色固体，加毕后共用1.0mo I / L盐酸165?17 OmL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 ± 2°C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在
0.5%以内，即得双氯芬酸27.4g，收率:98.2%，含量:99.58%。
[0067]实施例16
[0068]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加
4.0mol/L的盐酸溶液，有少量结块的白色固体产生，pH计测定，调节pH= 1.4?1.6，共2小时左右滴加完毕，析出大量白色固体，加毕后共用4.0mol/L的盐酸27.5?28.5mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2 °C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5 %以内，即得双氯芬酸27.3g，收率:98.2 %，含量:99.63%。
[0069]实施例17
[0070]向备有机械搅拌和温度计的1.0L三口圆底烧瓶中加入水450mL、丙酮90mL(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加6.0mol/L的盐酸溶液，有很多结块的白色固体，pH计测定，调节pH= 1.4?1.6，共2小时左右滴加完毕，析出大量白色固体，加毕后共用6.0mol/L的盐酸27.5?28.5mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2 °C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5 %以内，S卩得双氯芬酸27.45g，收率:98.4%，含量:99.23 %。[0071 ]实验结果
[0072]实施例1与实施例15-17进行了不同浓度的盐酸对制备过程的影响，过实验结果我们发现，当盐酸浓度从1.0mol/L升至6.0mol/L时，整体的反应工艺过程会产生白色结块固体产生，可能发生了双氯芬酸钠和双氯芬酸包裹现象，会影响析出固体效果，同时所得产物含量也有所下降，综合考虑各种浓度的盐酸，盐酸浓度优选0.5?3.0mol/L，最优选为2.0%为最佳实施条件。
[0073]实施例18
[0074]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mol/L的盐酸溶液，pH计测定，当调节pH= 3.5?4.0区间时，再继续滴加2.0mol/L的盐酸时，pH计测定时，pH为1.85-1.88，实现了 pH值突跃，析出大量白色固体，加毕后共用2.0moI/L盐酸55?57mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70± 2 °C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5%以内，即得双氯芬酸27.5g，收率:98.5%，含量:99.75%。
[0075]实施例19
[0076]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加8.0mol/L的盐酸溶液，pH为1.85-1.88，实现了 pH值突跃，析出大量白色固体，加毕后共用8.0mol/L盐酸11?12mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2°C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5%以内，即得双氯芬酸22.3g，收率:80.5%，含量:97.75%。
[0077]实施例20
[0078]向备有机械搅拌和温度计的1.01^三口圆底烧瓶中加入水4501^、丙酮901^(丙酮:水=1:5，体积比)，双氯芬酸钠30.0g(94mmol)，40?45 °C下机械搅拌至全部溶解澄清，滴加2.0mol/L的稀硫酸溶液，pH为1.85-1.88，实现了pH值突跃，析出大量白色固体，加毕后共用
2.0mol/L稀硫酸溶液5?6mL，TLC检测完全反应(取样过滤后，滤液原点无荧光吸收)，室温下搅拌3小时，通过TLC监测反应完全，反应液经离心获得白色固体粉末，滤饼用纯化水洗涤三次，抽滤完产品在70 土 2 °C真空干燥箱内干燥20?24小时，水分控制在0.5 %以内，即得双氯芬酸21.lg，收率:75.6%，含量:96.75%。
【主权项】
1.一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤: (1)以双氯芬酸钠为原料，将双氯芬酸钠溶于混合水溶液后与盐酸反应，反应后析出双氯芬酸固体，固液分离得到双氯芬酸;所述混合水溶液由水和能与水混溶的有机溶剂组成； (2)以丙酮为溶剂将双氯芬酸加热至溶解，滴加二乙胺进行成盐反应，反应后析出双氯芬酸二乙胺固体，固液分离即得双氯芬酸二乙胺。2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述盐酸的浓度为1.0?4.0mol/L。3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种混合。4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂与水的体积比为1:1?20。5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中双氯芬酸钠与盐酸反应的pH值为1.0?2.0。6.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中，混合水溶液体积的毫升数与双氯芬酸钠投料重量克数的比值为5?30。7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中双氯芬酸与二乙胺反应的pH值为8.0?12.0。8.如权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，丙酮体积的毫升数与双氯芬酸投料重量克数的比值为2?10。9.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中双氯芬酸钠与盐酸反应的温度为20 °C-80 °C ;析出双氯芬酸固体过程中的温度为5 °C-30 °C。10.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中双氯芬酸与二乙胺反应的温度为40°060°(:;析出双氯芬酸二乙胺固体过程中的温度为5t>3(TC。
【专利摘要】本发明公开了一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺，包括以下步骤：（1）以双氯芬酸钠为原料，将双氯芬酸钠溶于混合水溶液后与盐酸反应，反应后析出双氯芬酸固体，固液分离得到双氯芬酸；所述混合水溶液由水和能与水混溶的有机溶剂组成；（2）以丙酮为溶剂将双氯芬酸加热至溶解，滴加二乙胺进行成盐反应，反应后析出双氯芬酸二乙胺固体，固液分离即得双氯芬酸二乙胺。该制备工艺具有更加适合实际的工业化大生产的特点；具有很高的收率、质量和良好的稳定性，有利于保持制剂生产过程产品的稳定性。
【IPC分类】C07C211/05, C07C209/00, C07C229/42, C07C227/18
【公开号】CN105601525
【申请号】CN201510956874
【发明人】李岱, 丁劲松
【申请人】中南大学湘雅医院
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2015年12月18日