专利名称：：双氯芬酸依泊胺凝胶剂、其制备方法及药物用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种双氯芬酸依泊胺凝胶制剂，并涉及其制备方法和药物用途。
背景技术：
：双氯芬酸依泊胺系一种非甾体抗炎镇痛药，主要用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛。经制备成相应的外用制剂揉擦后，可使其活性成分易于穿透,皮肤，抗御慢性炎症反应。国内已有双氯芬酸二乙胺凝胶和双氯芬酸钠凝胶剂上巿。但是由于双氯芬酸钠和双氯芬酸二乙胺盐的水溶性不是很理想，皮肤渗透性比较差，生物利用度不理想。所以需要找到一种水溶性好，生物利用度高的新型外用镇痛药。
发明内容为克服上述现有的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种专为用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛的外用凝胶剂一-双氯芬酸钠依泊胺凝胶剂。该凝胶剂中含有重量百分比为o.1-8.oy。的双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分，优选1.3%;0-20%油脂、0-5%表面活性剂、5-20%助溶剂、pH调节剂、5-20%抑菌剂、0.5-2.0%凝胶基质等，其余量用纯净水补足。其中所述处方中的油脂指的是多碳长链脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种；优选聚氧乙烯氢化蓖麻油40。表面活性剂指的是非离子性表面活性剂；优选聚乙二醇400硬脂酸酯。助溶剂指的是甘油，丙二醇，聚乙二醇类中的一种或几种；优选丙二醇。pH调节剂指的是氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或三乙醇胺中的任何一种；优选三乙醇胺。抑菌剂指的是、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、异丙醇中的任何一种或多种；优选异丙醇。凝胶基质可选用天然或合成的多种聚合物如甘油明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一种；优选卡波姆。本发明的另一目的在于提供上述凝胶剂的制备方法。凝胶剂的制备1、将卡波姆加入适量纯化水中自然溶涨24小时，搅匀，用三乙醇胺调pH至6.0-8.0,在50'C水洛中加热备用；2、将丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水洛中加热融化，混合均匀，将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解，备用；3、待1和2温度都达到45X:左右，将2缓慢的倒入1中，边加边搅拌均勻，待2完全加入1后，混合物再在水洛中继续搅拌10分钟，取出，冷却；4、待3冷却到室温后，加入异丙醇，补加纯净水至全量；5、搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。本发明的凝胶剂为乳白色半透明流动的半固体制剂。本发明的凝胶剂的pH值为6.0-8.0，优选pH7.8;此pH范围符合皮肤用药的生理特点，可避免对皮肤的刺激性和灼烧感，本发明的凝胶剂是一种抗炎镇痛的药用凝胶剂，主要用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛。如缓解由肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤等引起的疼痛以及关节疼痛等。此凝胶剂具有细腻滑爽、无油腻感、无刺激、粘附性强、皮肤耦合效果佳的优点。是一种处方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的双氯芬酸依泊胺剂型。本发明还对双氯芬酸依泊胺凝胶剂局部毒理学进行研究，结果显示其对受试动物皮肤无明显刺激性，无致敏作用，表明双氯芬酸依泊胺凝胶局部用药是安全、可靠的。具体实验过程及结论如下1、双氯芬酸依泊胺凝胶剂皮肤刺激性试验。1.l试验目的考察双氯芬酸依泊胺凝胶剂局部皮肤用药的刺激性，为临床用药提供试验依据。1.2试验方法取健康雄性家兔(2.0-2.5kg)12只，试验前24小时，釆用脱毛剂，将全部受试家兔背部脊柱两侧去毛(每侧约50cm2，无红斑，水肿及破损)。12只家兔按体重随机分成4组，每组3只。设单次涂抹完整皮肤组；单次涂抹破损皮肤组；多次涂抹完整皮肤组；多次涂抹破损皮肤组。均涂抹给药(破损皮肤组，每只家兔背部脊柱两侧去毛区在敷药前用针头在敷药部位皮肤划"井"以滲血为度)，左侧为受试区，右侧为对照区。分别按O.lg/cm2给予受试药，赋形剂，用一层坡璃纸覆盖保湿，在加纱布覆盖保护，再用胶布适当固定。单次涂抹组涂抹后24小时，用温水洗去残留的受试药及赋形剂；多次涂抹组1次/天，连续7天，末次涂抹后24小时，用温水洗去残留的受试药及赋形剂。去除受试药物后1小时，24小时，48小时，72小时观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况时间。1.3结果判定及评价双氯芬酸依泊胺凝胶剂按上述试验方法给药，结果判定及评价[l]每只动物皮肤刺激反应评分按无红斑(O),勉强可见(l),中度红斑(2),严重红斑(3),紫红色红斑并有焦痂形成(4);无水肿(O)，勉强可见(l),皮肤隆起轮廓清楚(2)，水肿隆起约lram并范围扩大(3)。进行刺激反应评分，计算出平均分值。皮肤刺激强度评价按无刺激性(<0.5)，轻度刺激性(<2.09)，中度刺激性(<6.0),强刺激性(〉6.O)进行刺激强度评价。1.4试验结果及结论一次给药或多次给药结東后，对照区与受试区比较观察,皮肤刺激反应强度均<0.5分，多次给药期间也未观察到皮肤有红斑、水肿等刺激反应，涂药部位无色素沉着，无出血点，无皮肤粗糙及皮肤菲薄等现象。结果表明:双氯芬酸依泊胺凝胶剂一次给药或多次给药对兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。2、双氯芬酸依泊胺凝胶剂对豚鼠皮肤过敏试验2.l试验目的考察双氯芬酸依泊胺凝胶剂局部用药的安全性，为临床用药提供试验依据。2.2试验方法将30只豚鼠(体重270-300g)背部两侧脱毛，每侧面积3x3cm2，按体重随机分成3组，受试药组、赋形剂组和阳性对照组，每组10只，雌雄各半。分别与脱毛后24小时在右侧脱毛区涂上双氯芬酸依泊胺凝胶G.2g/只、赋形剂和阳性对照药1°/。的2,4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持续6小时后清洗，并于第7天和第14天以同样的方法与右侧脱毛区重复一次，在末次涂抹药致敏后的14天，将0.2g双氯芬酸依泊胺凝胶、0.2ml赋形剂和0.W的2，4-二硝基氟苯0.2ml土语相应组别动物的左侧脱毛区，6小时后洗掉涂抹物，即刻观察，并于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况。2.3结果判定及评价每只动物皮肤过敏反应评分按无红斑(O),轻度红斑(l)，中度红斑(2),重度红斑(3),水肿型红斑(4);无水肿(O)，轻度水肿(l)，中度水肿(2),重度水肿(3)。进行过敏反应评分，计算出平均分值。致敏率分类按弱致敏性(0~10%)，轻度致敏性(20%~30%)，中度致敏性(40%~60%),高度致敏性(70%~80%),极度致敏性(90%~100%)进行。根据致敏率类别进评价。2.4试验结果及结论双氯芬酸依泊胺凝胶剂组和赋形剂组在激发接触6、24、48、72小时后无红斑、水中形成，其反应平均值为0分，双氯芬酸依泊胺凝胶剂无致敏性；阳性对照药2，4-二硝基氟苯呈极度致敏性，在6—、24、48小时的致敏率分别为100%、圃、40%,反应均值分别为2.3、1.3、0.4,在72小时后反应基本消失，致敏率和反应均值均为O。(结果见表l),结果表明在本试验条件下，双氯芬酸依泊胺凝胶剂对豚鼠皮肤无致敏作用。表l豚鼠皮肤过敏性实验观察结果(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注红斑和水肿反应以"分值x动物数"表示具体实施方式:下述实施利用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明的范围。实施例1处方卡波姆三乙醇胺双氯芬酸依泊胺丙三醇EDTA-2Na尼泊金乙酯纯净水1%1.2%(调节pH至7.O左右)1.3%20%5%0.02%0.1%补足画制备将卡波姆加至适胺调pH至7.O左右，加入丙纯净水中，自然溶涨24小时，搅匀，用三乙醇醇搅拌均匀，备用；取双氯芬酸依泊胺加入300g水中，EDTA-2Na加入在10g水中溶解，合并两个水溶液，备用；另取尼泊金乙酯lg加入到200g丙二醇中溶解，缓缓加入到卡波姆备用液中，搅拌均匀，再缓慢滴加双氯芬酸依泊胺溶液，搅拌均匀；补加纯化水至1000g,搅拌均匀，封，包装即得。脱气实施例2处方卡波姆三乙醇胺1%1.2%(调节pH至7.0左右)双氯芬酸依泊胺1.3%大豆卵磷脂5%聚乙二醇400硬脂酸酯丙三瞎异丙醇香料纯净水2%10%10%0.1%补足100°/。制备将卡波姆加入适量纯化水中自然溶涨24小时，搅勾，用三乙醇胺调pH至7.O左右，在50。C水浴中加热备用；将丙三醇、大豆卵磷脂和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水浴中加热融化，混合均勻，将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解，备用；待温度都达到45。C左右，将含有药品的溶液缓慢的倒入卡波姆中，边加边搅拌均匀，待完全加入后，再在水洛中继续搅拌IO分钟，取出，冷却；待冷却到室温后，加入异丙醇和适量香料，补加纯净水至1000g，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。实施例3处方卡波姆二乙醇胺双氯芬酸依泊胺聚氧乙烯甘油酯(c12-c18)聚乙二醇300丙二醇异丙醇香料0.6%1,2%(pH调节至7.8左右)1.3%4%2%10%10%0，1%纯净水补足100%制备将卡波姆6g加入300g纯化水中自然溶涨24小时，搅匀，用三乙醇胺调pH至7.8左右，在50。C水洛中加热备用；将丙二醇、聚氧乙烯甘油酯(C12-C18)和聚乙二醇300混合,在5(TC水洛中加热融化，混合均勾，将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解，备用；待温度都达到45。C左右，将含有药品的溶液缓慢的倒入卡波姆中，边加边搅拌均匀，待完全加入后，再在水洛中继续搅拌10分钟，取出，冷却；待冷却到室温后，加入异丙醇和香料，补加纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。实施例4卡波姆三乙醇胺双氯芬酸依泊胺聚氧乙烯氢化蓖麻油40聚乙二醇400硬脂酸酯丙二醇异丙醇香料纯净水0.6%1.2%(调节pH至7.8左右)1.3%10%4%10%10%0.1%补足100%制备将卡波姆6g加入300g纯化水中自然溶涨24小时，搅勻，用三乙醇胺调pH至7.8左右，在5(TC水洛中加热备用；将丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水浴中加热融化，混合均匀，将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解，备用；待温度都达到45。C左右，将含有药品的溶液缓慢的倒入卡波姆中，边加边搅拌均匀，待完全加入后，再在水浴中继续搅拌10分钟，取出，冷却；待冷却到室温后，加入异丙醇和香料，补加纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得实施例5药效试验对大鼠角叉菜胶致足跖肿胀的影响60只大鼠，雌雄各半，随机分为6组，每组10只，分别为对照组，按实施例14制备所得双氯芬酸依泊胺凝胶剂组和双氯芬酸二乙胺凝胶剂(商品名扶他林，诺华制造)组。在右后足处涂受试药100mg或空白基质，每隔30min给药一次，共三次。并于第3次给药后lh在右后足趾部皮下注射1%角叉菜胶O.lml致炎。于致炎前和致炎后l，2,4,6h用容积检测仪测量大鼠右后足跖容积，计算各组右后足肿胀容积差，作为衡量胂胀程度的指标，结果如表2所示。表2双氯芬酸依泊胺凝胶剂对大鼠角叉菜胶所致足跖肿胀的影响G士s，"-lO)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与扶他林组相比，*P<0.05。实验结果表明，在角叉菜胶致炎后用药组足肿胀度均低于对照组，其中实施例2,3与上巿产品扶他林足肿胀度无明显差异，说明疗效相当；实施例4的足肿胀度显著低于包含巿售产品在内的其他各组，说明了本处方抑制炎症的疗效更好。权利要求1、双氯芬酸依泊胺凝胶剂其特征在于它含有重量百分比为0.1-8.0％的双氯芬酸依泊胺为主要活性成分；92.0％-99.9％的凝胶赋形剂。2、根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂中双氯芬酸依泊胺的重量百分比为1.3%时凝胶疗效最好。3、根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂中凝胶赋形剂指的是0-20%油月旨、0-5°/表面活性剂、5-20%助溶剂、pH调节剂、5-20%抑菌剂、0.5-2.0%凝胶基质等其中的一种或几种，其余量用纯净水补足。4、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中油脂指的是多碳长链脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种。5、根据权利要求4所述的油脂当选用聚氧乙烯氢化蓖麻油40时凝胶疗效最好。6、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中表面活性剂指的是非离子性表面活性剂。7、根据权利要求6所述的表面活性剂当选用聚乙二醇400硬脂酸酯时凝胶剂疗效最好。8、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中助溶剂指的是丙三醇，丙二醇，聚乙二醇类中的一种或几种。9、根据权利要求8所述的助溶剂当选用丙二醇时凝胶剂疗效最好。10、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中pH调节剂指的是氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或三乙醇胺中的任何一种。11、根据权利要求IO所述的pH调节剂当选用三乙醇胺时凝胶剂疗效最好。12、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中抑菌剂指的是、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、异丙醇中的任何一种或多种。13、根据权利要求12所述的抑菌剂当选用异丙醇时凝胶剂疗效最好。14、根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中凝胶基质指的是天然或合成的多种聚合物如甘油明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯P比咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一种。15、根据权利要求14所述的凝胶基质当选用卡波姆时凝胶剂疗效最好。16、根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其特征在于所述凝胶剂的pH值为6.0-8.0，符合皮肤用药的生理特点，可避免对皮肤的刺激性和灼烧感。17、根据权利要求16所述的凝胶剂的pH当调节至7.8时，凝胶剂疗效最好。18、根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其制备方法步骤为将卡波姆加入适量纯化水中自然溶涨24小时,搅勾，用三乙醇胺调pH至6.0-8.0,在5(TC水洛中加热备用；将丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水洛中加热融化，混合均匀，将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解，备用；待温度都达到45X:左右，将含有药品的溶液缓慢的倒入卡波姆中，边加边搅拌均勻，待完全加入后，再在水洛中继续搅拌10分钟，取出，冷却；待冷却到室温后，加入异丙醇，补加纯净水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。19、根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其特征在于所述凝胶剂是一种抗炎镇痛的药用凝胶剂，主要用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛。全文摘要本发明涉及一种非甾体抗炎镇痛药，主要用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛的双氯芬酸依泊胺凝胶制剂。该凝胶剂中含有重量百分比为0.1-8.0％的双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分，0-20％油脂、0-5％表面活性剂、5-20％助溶剂、pH调节剂、5-20％抑菌剂、0.5-2.0％凝胶基质等，其余量用纯净水补足。制剂pH值为6.0-8.0。本发明还提供了上述凝胶的制备方法。本发明的凝胶制剂具有性质稳定皮肤耦合性效果好的优点，促进药物的皮肤吸收，提高生物利用度及疗效；同时基质性质稳定、对皮肤无刺激性、易涂展和洗涤、无油腻感且利于药物特别是水溶性药物释放，具有良好的安全性和临床实用性。文档编号A61K9/00GK101224186SQ200810032978公开日2008年7月23日申请日期2008年1月23日优先权日2008年1月23日发明者秦继红申请人:上海汇伦生命科技有限公司