双氯芬酸制剂和使用方法
【专利说明】双氯芬酸制剂和使用方法
[0001] 本申请是2006年6月16日申请的中国国家申请号为200680029626. 9,国际申请 号为PCT/EP2006/005799,发明名称为"双氯芬酸制剂和使用方法"的发明申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求美国临时专利申请第60/692, 024号（2005年，6月17日提交）和第 60/691，757号（2005年，6月17日提交）在35U.S.C. § 119(e)下的优选权。 发明领域
[0004] 本发明涉及使用提供快速和持续缓解急性痛的双氯芬酸、双氯芬酸制剂，治疗偏 头痛和其它急性痛发作的方法和制剂。本发明还涉及治疗偏头痛和急性痛的常见伴随症状 例如反跳性头痛、畏光、恐响、恶心和呕吐的方法和制剂。
[0005] 发明背景
[0006] 双氯芬酸为非留体抗炎药（"NSAID")，化学名为[(2,6_二氯-苯胺基）-2_苯 基]-2-乙酸。该药由Ciba-Geigy公司的科学家于1960年开发成功，由Novartis公司以 各种商品名包括在美国的Cataflam?和Valtoeiiit在全球销售。最近开发了双氯芬酸钾的 湿法制粒制剂，以增加吸收速率，对照市售双氯芬酸钾片测试其药代动力学性质（Reiner 等，Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./Drug Res. 2001 ;51 :885-890.)〇 依 照作者的意思，当与片剂比较时，颗粒剂显示了比双氯芬酸钾片更高的Cmax、更短的tmax(即 达Gmax的时间）和相似的AUC。
[0007] 由于其优秀的止痛性质，双氯芬酸广泛用于治疗各类疼痛包括慢性和急性疼痛发 作。该药被用于治疗肌与骨骼和关节疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎； 关节周围疾病例如滑囊炎和腱炎；软组织疾病例如扭伤和劳损，和其它的疼痛性病症例如 肾绞痛、急性痛风、痛经和一些手术后疼痛性病症（Martindale (2000)Diclofenac。在以下 中：Reynolds，The Extra Pharmacopoeia。伦敦：The Pharmaceutical Press ;第 31-33 页）。已经使用了不同的剂量和剂型研宄双氯芬酸对偏头痛发作引起的头痛的治疗，该剂 量和剂型包括 75mg 肌内注射剂（Del Bene 等，Intramuscular treatment of mtgraine attacks using diclofenac sodium :across_over trial. J. Int. Med. Res. 1987 ； 1544-8)> IOOmg 检剂(Del Bene 等，migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985 ;5 :144-5)和 50mg 肠溶衣片（Massiou 等，Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks ：a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991 ;I :59-63)〇
[0008] 偏头痛发作显示不同的症状群，为了被认为确实有效地对抗偏头痛（代替仅治疗 症状）的治疗，必须解决该症状。尤其是，为了考虑到对偏头痛的确实治疗，治疗必须有效 对抗疼痛、畏光、恐响和偏头痛引起的恶心，在治疗的头两个小时内治疗必须有效。迄今为 止所报道的研宄无一建议50mg双氯芬酸产品在2小时的治疗内可治疗所有的这些症状。
[0009] 在1993年，与安慰剂对照，研宄者研宄了 IOOmg和50mg双氯芬酸片，确定了在2 小时的治疗内两个浓度均有效地对抗偏头痛的疼痛，但仅IOOmg的浓度在2小时内有效地 对抗恐响和畏光（DahlGf等，Diclofenac-K (50and IOOmg. ) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993 ;13 :117-123)。在 1999 年，另一组研宄者用 50mg和IOOmg双氯芬酸钾糖包衣片作试验以治疗偏头痛，再一次证实在2小时的治疗内两 个剂量均能缓解偏头痛的疼痛（The Diclofenac-K/Sumatriptan migraine Study Group， Acute treatment of migraine attacks ：efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium，in comparison to oral sumatriptan and placebo. C印halalgia 1999 ;19 :232-40.)。研宄者得出结论：在治疗后的2小时内两 个剂量均不能有效地对抗畏光，在治疗后的8小时内两个剂量均有效地对抗畏光，在治疗 后的2小时内仅IOOmg剂量有效地对抗恐响，在治疗后的8小时内50mg剂量有效地对抗畏 光。
[0010] 在1999年研宄者也研宄了在48小时的治疗内IOOmg双氯芬酸钾即释片和50mg 双氯芬酸钾即释片预防头痛复发的效应。研宄者得出结论：用50mg双氯芬酸钾片治疗的患 者和用IOOmg双氯芬酸钾片治疗的患者实际上具有比用安慰剂治疗的患者更高的头痛复 发率（即双氯芬酸钾比安慰剂的效果更差），虽然没有报道这些发现的统计学显著性。 [0011] 后来的该方面的发现与其它的最近的文献一致，该文献推荐使用"长效NSAID" 以减少反跳性头痛的频率。例如，Plachetka在美国专利第6, 586, 458号中推荐通过用" 长效NSAID"增量的琥珀酸舒马普曲坦注射剂治法提供"头痛复发率本质上的减少"。双 氯芬酸钾不被认为是长效NSAID，因为当给予市售糖衣片时，它显示在仅约1小时内的平均 Cmax和仅约1. 9小时的末端半衰期。
[0012] 一般以正常的片剂或覆盖抗胃液涂层的片剂的形式口服双氯芬酸、或经直肠给 予、或注射、或局部给予双氯芬酸。然而，最近，为了更快地开始缓解疼痛，在Reiner等的WO 97/44023中提出以一些较不常规的剂型-包括溶于水后口服的粉末小袋剂给予双氯芬酸。 制备粉末小袋剂的一个主要障碍是药物在散剂中的分布和在成品中的含量均一性。由于双 氯芬酸的不良后味，需要掺入添加成分以校正该不良味道，在双氯芬酸小袋剂的生产中这 些障碍被放大。
[0013] 为了确保药品在大宗散剂中的充分均匀分布，Reiner等公布了制备粉末小袋剂的 湿法制粒法。在该方法的第一步中，使用95%乙醇作为湿润剂，由双氯芬酸钾、碳酸氢钾、糖 精、阿斯巴甜和甘露醇制备湿颗粒。然后将该颗粒和超过1克的糖（蔗糖）和各种调味剂 混合，以改善组合物的味道。
[0014] Reiner等所述的方法能生产优秀的药物剂型，但存在许多缺点包括小袋剂（2g) 的大小使小袋剂更难以溶解，制剂中存在糖尿病患者应该避免的糖。另外，该方法需要精确 控制制粒过程，以保证药物在颗粒中的均匀分布和药物在成品中的一致量。需要的是生产 无糖粉末双氯芬酸小袋剂和双氯芬酸的其它快起效剂型的备选方法。
【发明内容】
[0015] 发明人意外地发现可快速生物利用的双氯芬酸制剂对治疗偏头痛和其它急性痛 发作有效，尽管它们快速起效，它们提供长达24小时的持续缓解