专利名称：光学活性氧代庚烯酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及光学活性(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制备方法，该物质为对于预防和治疗高血脂症、动脉硬化症等有用的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸盐的合成中间体。
背景技术：
作为本发明的目的化合物-下式(III) [式中，R表示碳原子数1-4的烷基]所示的光学活性(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸酯(以下称为“化合物(III)”)的制备方法，已知的方法(特开平8-92217号公报)是，在使光学活性席夫碱和钛化合物反应而制备的光学活性席夫碱-钛配位化合物的存在下，在有机溶剂中使下式(II) 所示(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛(以下称为“化合物(II)”)和乙酰基乙烯酮反应。
此外，在Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255-2258页和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963页中记载了在光学活性联萘酚-钛配位化合物的存在下使下式(I) [式中，R表示碳原子数1～4的烷基。]所示的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯(以下称为“化合物(I)”)和醛反应制备光学活性醇的方法。
但是，特开平8-92217号公报中记载的方法由于光学活性席夫碱-钛配位化合物的制备方法需要多个步骤，因此复杂，而且反应制备的化合物(III)的光学纯度为78％ee左右，为了得到能够用作合成中间体程度的具有高光学纯度的化合物(III)，还需要光学分离等操作。
此外，Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255～2258页和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963页中记载的制备方法虽然收率和光学纯度较高，但需要对使用的溶剂进行蒸馏精制等，不仅反应条件严格，而且在制备配位化合物时要添加高温干燥过的分子筛，对于这些方面等，很难说是实用的方法。
发明内容
针对上述课题，本发明人反复进行了锐意研究，其结果发现在通过使1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应而容易地制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物的存在下，化合物(I)和化合物(II)的反应中，通过在反应体系中添加金属盐和各种胺，光学纯度和反应收率大幅提高。此外，反应后，通过直接在体系内对反应混合物进行脱甲硅烷基化，可以以85％以上的收率得到光学纯度99％ee以上的目的化合物(III)，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下式(III)
[式中，R表示碳原子数1～4的烷基。]所示光学活性(E)-7-[2-环丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制备方法，其特征在于在使1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物、金属盐和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示与上述相同的意思。]所示1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反应，然后对制得的反应产物进行脱甲硅烷基化处理。
具体实施例方式
在本发明的制备方法中使用的光学活性联萘酚-钛配位化合物，例如，可以根据Ji-Tao Wang等的方法(Synthesis，1989年，291～292页)，在甲苯、苯、二氯甲烷、二乙基醚等有机溶剂中通过使(S)-(-)-或(R)-(+)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应，容易地制备，可以在不分离的情况下在下述工序中使用。
用于光学活性联萘酚-钛配位化合物制备的四异丙氧基钛的使用量，相对于光学活性1，1’-联-2-萘酚1摩尔，为0.5～2.3摩尔，优选0.85～1.15摩尔。
制备化合物(III)时的光学活性联萘酚-钛配位化合物的使用量，相对于化合物(II)1摩尔，为0.001～1摩尔，优选0.02～0.06摩尔。
在本发明的制备方法中使用的化合物(I)中，式(I)中的R表示碳原子数1～4的烷基，而且优选使用表示甲基或乙基的烷基。
化合物(I)可以根据辻等的方法(Chem.Letter.，1978年，649页)，通过使乙酰乙酸烷基酯和氯化三甲基硅烷反应而制备的3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸烷基酯与二异丙基氨基锂反应，然后与氯化三甲基硅烷反应的方法制备。
制备化合物(III)时的化合物(I)的使用量，相对于化合物(II)1摩尔，为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
作为制备化合物(III)时加入的金属盐，可以列举氯化锂、溴化锂、醋酸锂、氢氧化锂、硼酸锂、磷酸锂等锂盐，以及氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铝、氯化铜等锂以外的金属的盐。因使用的胺的量和种类、光学活性联萘酚-钛配位化合物的浓度、化合物(II)的浓度等的不同而不同，其中锂盐类可以产生理想的结果，在该锂盐类中更优选氯化锂。
上述金属盐的使用量因一起加入的光学活性联萘酚-钛配位化合物和胺的量、反应液的浓度等的不同而不同，当使用氯化锂时，相对于化合物(II)1摩尔，为0.03～1.0摩尔，优选为0.1～0.4摩尔。
作为制备化合物(III)时加入的胺，可以列举N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉等，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶得到理想的结果，其中更优选N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
上述胺的使用量因使用的胺的种类、一起加入的光学活性联萘酚-钛配位化合物和金属盐的量、反应液的浓度等的不同而不同，当使用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺时，相对于化合物(II)1摩尔，为0.03～2.0摩尔，考虑对反应的后处理等的影响，优选为0.1～1.2摩尔。
如果上述胺与反应无关，也可以在制备化合物(I)时添加。
根据本发明，在制备化合物(III)时使用氯化锂和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺时，它们的使用量因一起加入的光学活性联萘酚-钛配位化合物的量、反应液的浓度等的不同而不同，相对于化合物(II)1摩尔，氯化锂为0.03～1.0摩尔，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺为0.03～2.0摩尔；优选氯化锂为0.1～0.4摩尔，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺为0.1～1.2摩尔。
本发明的方法可以通过在氮气、氦气、氩气等惰性气体气流中，在光学活性联萘酚-钛配位化合物、金属盐和胺的存在下，在有机溶剂中使化合物(I)和化合物(II)反应而进行。
使用的有机溶剂，只要不参与反应，并无特别限制，通常可以使用四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚等醚类溶剂，优选四氢呋喃。有机溶剂的使用量并无特别限制，通常相对于化合物(II)为1～100倍(质量比)，优选为5～30倍(质量比)。
反应温度因使用的有机溶剂的种类和量等的不同而不同，通常为-20～55℃，优选0～45℃。
反应时间因使用的化合物(II)的浓度、使用的光学活性联萘酚-钛配位化合物及溶剂的种类和量、反应温度等的不同而不同，通常为2～12小时，优选为2～6小时。
反应结束后，通过向反应混合物中加入水或各种水溶液进行搅拌，使反应停止。通常可以使用水、碳酸氢钠水溶液、食盐水、碳酸钠水溶液、氨水溶液、酒石酸盐水溶液等，优选碳酸氢钠水溶液、食盐水。使用的浓度并无特别限制，碳酸氢钠水溶液时，优选3.5％～饱和溶液，食盐水时，优选10％～饱和溶液。水溶液的使用量因浓度和种类的不同而不同，例如，使用饱和碳酸氢钠水溶液时，相对于反应混合物通常为0.1～10倍(容积比)，优选0.1～5倍(容积比)。
从反应混合物中提取反应产物的方法因反应溶剂的种类的不同而不同，当使用四氢呋喃作为反应溶剂时，在减压下将四氢呋喃馏去，使用有机溶剂萃取反应产物。有机溶剂的种类，只要是不与水自由混合的溶剂即可，并无特别限制，可以使用醋酸乙酯、二乙基醚、甲苯等，优选醋酸乙酯。有机溶剂的使用量并无特别限制，相对于反应混合物通常为0.1～10倍(容积比)，优选为0.5～2倍(容积比)。
为了除去反应产物的甲硅烷基和精制通过除去甲硅烷基而生成的化合物(III)，在上述提取溶液中加入酸进行搅拌，使化合物(III)和酸的盐析出，进行过滤分离。使用的酸可以为硫酸、盐酸等无机酸，优选硫酸。用碱性水溶液对过滤分离的盐进行解盐，用有机溶剂进行萃取和结晶，得到目的化合物。作为用于解盐的碱性溶液，可以使用碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液等碱金属碳酸盐的水溶液、氢氧化钠等碱金属水溶液、氨水溶液等，优选碳酸钠水溶液。
这样制备的化合物(III)具有99％ee的高光学纯度，因此作为用于预防和治疗高血脂症、动脉硬化症等的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸盐的合成中间体，具有足以直接使用的品质。
实施例以下结合实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于这些实施例。
此外，各光学异构体的光学纯度(％ee)用高效液相色谱法(HPLC)，在以下条件下进行测定。
色谱柱CHIRALPAK AD(ダイセル化学株式会社制)移动层己烷∶乙醇＝95∶5流速1.0mL/min检测波长254nm此外，在实施例中反应的进行程度用高效液相色谱法(HPLC)，在以下条件下进行测定。
色谱柱L-Column-ODS(化学品检查协会(财)制)移动层分级条件(从0.01M醋酸铵缓冲液(PH5.3)∶乙腈＝60∶40开始分析，40分钟后为10∶90)
流速1.0mL/min检测波长254nm参考例11，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的制备1)3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯的制备在氮气氛下，使乙酰乙酸乙酯182.21g(1.4mol)和三乙胺169.98g(1.4mol)溶解于由四氢呋喃182mL和己烷1.64L构成的混合溶剂中。在21～45℃下向该溶液中滴入氯化三甲基硅烷167.3g(1.54mol)，然后在25℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到10℃，加入水547mL，使反应停止，然后分离有机层。用水273mL将有机层洗涤2次，用无水硫酸镁54.7g干燥后，进行过滤。将溶剂馏去，得到3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯301.3g(粗收率106.4％)。
2)1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的制备在氮气氛下，使二异丙胺28.13g(0.28mol)溶解于四氢呋喃240mL中，然后冷却到-20℃。向该溶液中滴入浓度2.66mol/L的正丁基锂/正己烷溶液100.3mL(0.27mol)，然后在-30～-20℃下搅拌30分钟。将该溶液冷却到-80℃，在-80℃～-93℃下滴入3-(三甲基甲硅烷氧基)丁-2-烯酸乙酯45.0g(0.22mol)，在-90℃下搅拌1小时后，在-100℃下滴入氯化三甲基硅烷31.4g(0.29mol)，搅拌3小时。在室温、减压下将溶剂馏去，将残渣溶解于正己烷585mL中，在0～5℃下搅拌1小时后，静置14小时，将析出的不溶物滤去。在减压下将溶剂馏去，得到1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣59.85g。
实施例1(5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯的制备在氮气氛下，使(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛25.0g(0.079mol)溶解于四氢呋喃305.0g中。在该溶液中加入使(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛溶解于甲苯中而得到的混合溶液6.35g(0.0016mol)，然后加入氯化锂1.10g(0.026mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺6.14g(0.053mol)，滴入按照参考例1制备的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣51.34g，然后在27～30℃下搅拌4小时。
在反应混合物中加入由离子交换水32.5mL和饱和碳酸氢钠水溶液32.5mL构成的水溶液，使反应停止，在减压下馏去四氢呋喃，用醋酸乙酯675mL萃取有机层。用离子交换水125mL和饱和碳酸氢钠水溶液125mL洗涤萃取液，用无水硫酸镁20g进行干燥，然后过滤。
将滤液冷却到0℃，滴入50重量％硫酸水溶液23.9g(0.118mol)，然后在0～5℃下搅拌2小时。过滤分离生成的硫酸盐，然后用醋酸乙酯25mL洗涤2次。
使制备的硫酸盐在湿品的状态下分散于由醋酸乙酯250mL和离子交换水100mL构成的2层溶剂中，在26℃下加入10重量％碳酸钠水溶液150mL，然后在26～28℃下搅拌30分钟。分离有机层，在水层中加入醋酸乙酯200mL，进行再萃取，合并有机层，用饱和食盐水125mL进行洗涤，用无水硫酸钠20g干燥后，进行过滤。
在减压下将滤液浓缩到总质量为约70g，加入乙基环己烷125g，然后在减压下馏去溶剂60g。冷却到0～5℃，再加入乙基环己烷250g，然后搅拌2小时。将析出的结晶过滤分离，在减压下进行干燥，得到(5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯30.06g。
光学纯度99％ee以(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛为基础的收率85.2％熔点90.5～92.0℃1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ1.0～1.1(m，2H)、1.28(t，J＝7.3Hz，3H)、1.3～1.4(m，2H)、2.3～2.4(s，1H)、2.53(s，1H)、2.53(d，J＝3.0Hz，1H)、2.6～2.8(m，1H)、3.43(s，2H)、4.21(q，J＝7.3Hz，2H)、4.5～4.7(m，1H)、5.58(dd，J＝5.9Hz，16.1Hz，1H)、6.67(dd，J＝1.5Hz，16.1Hz，1H)、7.1～7.3(m，4H)、7.2～7.4(m，2H)、7.5～7.7(m，1H)、7.95(d，J＝8.3Hz，1H)。
为了考查是否添加氯化锂和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺对反应速度和光学纯度产生的影响，进行以下实验。
实施例2添加了氯化锂和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺两者的实验在氮气氛下，使(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氢呋喃12mL中。在该溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应后将溶剂馏去而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入氯化锂40.1mg(0.945mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺292.9mg(2.52mmol)，滴入按照参考例1制备的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣1.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下搅拌。
反应开始5小时时，在用L-Column-ODS的HPLC分析中对反应终点进行了确认，通过CHIRALPAK AD确定的光学纯度为99.9％以上。
比较例1氯化锂和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺两者都不添加的实验在氮气氛下，使(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氢呋喃12mL中。在该溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应后将溶剂馏去而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，滴入按照参考例1制备的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣1.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下搅拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到对反应终点进行确认需要反应时间31小时，通过CHIRALPAK AD确定的光学纯度为7.2％ee。
比较例2添加氯化锂而不添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的实验在氮气氛下，使(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氢呋喃12mL中。在该溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应后将溶剂馏去而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入氯化锂40.2mg(0.945mmol)，滴入按照参考例1制备的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣1.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下搅拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到对反应终点进行确认需要反应时间70小时，通过CHIRALPAK AD确定的光学纯度为92.7％ee。
比较例3添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺而不添加氯化锂的实验在氮气氛下，使(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解于四氢呋喃12mL中。在该溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应后将溶剂馏去而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然后加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺292.92mg(2.52mmol)，滴入按照参考例1制备的1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯浓缩残渣1.73g(6.3mmol)，然后在27～30℃下搅拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，反应时间直到94小时，也没能对反应终点进行确认，通过CHIRALPAK AD确定的光学纯度为94.3％ee。
产业上的利用可能性根据本发明，可以以90％以上的高收率制备具有99％ee以上的高光学纯度的光学活性(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸酯，由于可以理想地用作预防和治疗高血脂症和动脉硬化症等的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸盐的合成中间体，因此在工业上有用。
权利要求
1.下式(III) [式中，R表示碳原子数1～4的烷基]所示光学活性(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸酯的制备方法，其特征在于在使1，1’-联-2-萘酚和四异丙氧基钛反应而制备的光学活性联萘酚-钛配位化合物、金属盐和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示与上述相同的意思]所示1，3-双(三甲基甲硅烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反应，然后对得到的反应产物进行脱甲硅烷基化处理。
2.权利要求1记载的制备方法，其特征在于所述金属盐为氯化锂、溴化锂、醋酸锂、氢氧化锂、硼酸锂、磷酸锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化铝或氯化铜。
3.权利要求1记载的制备方法，其特征在于所述胺为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吗啉。
4.权利要求1记载的制备方法，其特征在于所述金属盐为氯化锂，所述胺为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
全文摘要
重要的医药合成中间体－式(III)所示光学活性(E)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－5－羟基－3－氧代庚－6－烯酸酯的新的制备方法，其包括在由1，1’－联－2－萘酚和四异丙氧基钛制备的光学活性联萘酚－钛配位化合物、金属盐和胺存在下，使式(I)所示1，3－双(三甲基甲硅烷氧基)－1－烷氧基丁－1，3－二烯和式(II)所示(E)－3－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－丙－2－烯－1－醛反应，然后对反应产物进行脱甲硅烷基化处理。
文档编号C07D215/14GK1589263SQ0282273
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月14日 优先权日2001年11月14日
发明者堀内贵, 清水政道, 近藤章一, 副岛正, 梅尾和宽 申请人:日产化学工业株式会社, 三共化成工业株式会社