5] 向适量有机溶剂1，4-二氧六环中，加入lOOmmol上式（I)化合物、300mmol上式 (II)化合物、9mmol催化剂（为2. 25mmolPdCl2(cod)与6. 75mmol对甲苯横酸银的混合 物）、15mmol勝配体Ll、80mmol喊DMPA和20mmol促进剂（为4mmol二茂铁与16mmol硝酸 钴的混合物），然后升温至80°C，并在该温度下充分搅拌反应7小时。
[0056] 反应结束后，过滤得到滤液，向滤液中加入质量百分浓度为10%的盐酸水溶液，将 pH值调节为6-7,然后用乙酸乙酯充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏浓缩，残留物 过200-300目硅胶柱色谱进行分离（以体积比为1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液进行洗 脱），从而得到所述式（III)化合物，产率为96. 9%。
[0057]4NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 78 (t，J= 7. 8Hz，1H)，7. 437. 39 (m，2H)，7. 34 (d，J= 7. 8Hz，2H)，7. 23 (m，6H)，2. 43 (s，6H)。
[0058] HRMS(ESI) ([M+H]+) : 260. 14。
[0059] 实施例4
[0060]
[0061] 向适量有机溶剂1，4-二氧六环中，加入lOOmmol上式⑴化合物、220mmol上 式（II)化合物、6mmol催化剂（为2mmolPdCl2(cod)与4mmol对甲苯磺酸镍的混合物）、 14mmo1勝配体Ll、60mmol喊DMPA和13mmol促进剂（为2. 6mmol二茂铁与10. 4mmo1硝酸 钴的混合物），然后升温至65°C，并在该温度下充分搅拌反应9小时。
[0062] 反应结束后，过滤得到滤液，向滤液中加入质量百分浓度为10%的盐酸水溶液，将 pH值调节为6-7,然后用乙酸乙酯充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏浓缩，残留物 过200-300目硅胶柱色谱进行分离（以体积比为1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液进行洗 脱），从而得到所述式（III)化合物，产率为97. 4%。
[0063] 巾NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 08-7. 98 (m，2H)，7. 67-7. 55 (m，4H)，7. 18-7. 09 (m，4H) ，2. 39(s，3H)〇
[0064] HRMS(ESI) ([M+H]+) : 282. 11。
[0065] 实施例5-36 :催化剂的考察
[0066] 实施例5-8 :除将催化剂中的PdCl2 (cod)替换为Pd(PhCN) 2(：12外，其它操作均相 同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例5-8。
[0067] 实施例9-12 :除将催化剂中的PdCl2(cod)替换为Pd(02CCF3)2外，其它操作均相 同，从而重复进彳丁了实施例1 _4,顺次得到实施例9_12。
[0068] 实施例13-16 :除将催化剂中的PdCl2(cod)替换为Pd(0Ac)#t>，其它操作均相同， 从而重复进彳丁 了实施例1_4,顺次得到实施例13_16。
[0069] 实施例17-20 :除将催化剂中的PdCl2(cod)替换为Pd(acaC)#t>，其它操作均相 同，从而重复进彳丁了实施例1_4,顺次得到实施例17_20。
[0070] 实施例21-24 :除将催化剂中的对甲苯磺酸镍替换为附(：12外，其它操作均相同， 从而重复进彳丁了实施例1_4,顺次得到实施例21_24。
[0071] 实施例25-28 :除将催化剂中的对甲苯磺酸镍替换为Ni(N03)2外，其它操作均相 同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例25-28。
[0072] 实施例29-32:除将催化剂换为用量为原来两种组分总用量的单一组分 PdCl2(cod)外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例29-32。
[0073] 实施例33-36 :除将催化剂换为用量为原来两种组分总用量的单一组分对甲苯磺 酸镍外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例33-36。
[0074] 结果见下表1。
[0075] 表 1
[0076]
[0077] 注：其中"一"表示不存在。
[0078] 由表1数据可见，在有机钯化合物和镍化合物中，PdCl2 (cod)与对甲苯磺酸镍分别 具有最好的催化效果。同时也可以看出，当单独采用PdCl2(cod)或对甲苯磺酸镍时，产率 均有明显降低（其中的，当单独使用PdCl2(cod)时，其产率与其它有机钯化合物相差不大， 这证明其它有机钯化合物与对甲苯磺酸镍之间并没有发挥协同催化作用）。由此证明了， 只有同时使用PdCl2(cod)与对甲苯磺酸镍的混合物时，两者之间发挥了独特的协同催化效 果，从而取得了最为优异的产物产率。
[0079] 实施例37-44 :膦配体的考察
[0080] 实施例37-40 :除将其中的膦配体L1替换为L2外，其它操作均相同，从而重复进 行了实施例1-4,顺次得到实施例37-40。
[0081] 实施例41-44 :除将其中的膦配体L1替换为L3外，其它操作均相同，从而重复进 行了实施例1_4,顺次得到实施例41_44。
[0082] 结果见下表2。
[0083] 表 2
[0084]
[0085] 由此可见，在配体L1-L3中，L1具有最好的效果。
[0086] 实施例45-51 :碱的考察
[0087] 除使用如下的碱外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,所使用的碱、实 施例对应关系和产物产率见下表3。
[0088] 表 3
[0089]
[0090] 由此可见，当在所有的碱中，DMPA具有最好的效果，其它碱均导致产率有显著降 低。
[0091] 实施例52-63 :促进剂的考察
[0092] 实施例52-55 :除将促进剂换为用量为原来两种组分总用量的单一组分二茂铁 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例52-55。
[0093] 实施例56-59 :除将促进剂换为用量为原来两种组分总用量的单一组分硝酸钴 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,顺次得到实施例56-59。
[0094] 实施例60-63 :除省略掉促进剂外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4， 顺次得到实施例60-63。
[0095] 结果见下表4。
[0096] 表 4
[0097]
[0098] 注："一"表示不存在。
[0099] 由表4数据可见，当单独使用二茂铁或硝酸钴，以及不使用任何促进剂时，产率相 差不大（但比实施例1-4有显著降低），这证明当同时使用二茂铁和硝酸钴作为促进剂时， 能够发挥意想不到的促进效果。
[0100] 实施例64-:有机溶剂的考察
[0101] 除使用如下的有机溶剂外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4,所使用 的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表5。
[0102] 表 5
[0103]
[0104] 由此可见，在所有的有机溶剂中，1，4-二氧六环具有最好的效果。
[0105] 综合上述，本发明提出了一种二芳基取代吡啶衍生物的合成方法，该方法通过催 化剂、配体、碱、促进剂和有机溶剂等的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在 有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产 潜力。
[0106] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示二芳基取代吡啶衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶 剂中，于催化剂、膦配体、碱和促进剂的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反 应，从而得到所述（III)化合物，其中，烷基； 私为C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或卤素； X为卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机钯化合物与镍化合 物的混合物；其中，有机钯化合物与镍化合物的摩尔比为1:2-3。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述膦配体为下式L1-L3中的任 意一种， 最优选为_ +4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为二甲氨基吡啶 (DMPA)、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、 三甲胺、二异丙基胺、三乙醇胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钠等中的任意一种，最优选 为DMPA〇5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为二茂铁与硝酸 钴的混合物，其中二茂铁与酸钴的摩尔比为1:4。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:2-3。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 05-0. 09。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与膦配体 的摩尔比为1:0. 1-0. 15。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与碱的摩 尔比为 1:0. 5-0. 8。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与促进剂 的摩尔比为1:0. 1-0. 2。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示二芳基取代吡啶衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、膦配体、碱和促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，其中，R1为H或C1-C6烷基；R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；X为卤素。该方法通过催化剂、配体、碱、促进剂和有机溶剂等的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D213/26, C07D213/30, C07D213/16, C07D213/57, C07D213/127
【公开号】CN105111139
【申请号】CN201510505179
【发明人】唐毛毛
【申请人】唐毛毛
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月17日