阿普斯特无定形及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿普斯特无定形及其制备方法。
[0002] 背景资料 药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的 不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直 接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型 问题，全面系统的进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
[0003] 阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号为608141-41-9,其是 由Celgene公司研发的TOE-4抑制剂，用于治疗有活动性银肩病关节炎的成年患者以及能 用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银肩病患者，结构如式（I )所示： 式（I)
阿普斯特
【发明内容】
[0004] 发明概述 本发明提供了阿普斯特无定形； 本发明提供了阿普斯特无定形的制备方法。
[0005] 术语定义 术语"晶型"是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形 成不同的晶体结构。
[0006] 术语"基本上纯净的"是指一种晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型 纯度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或 至少98%，或至少99%，除此主要晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比 少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于 0. 01%〇
[0007] 术语"阿普斯特"是指（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其 1H-NMR谱基本上如下(⑶Cl3) :1.47(t， 3H) ;2. 26 (s，3H) ;2. 87(s，3H) ; 3. 71~3. 75 (dd，1H) ;3. 85(s，3H) ;4. 09~4. 13 (q， 2H);4.54~4.58(dd，lH);5.86~5.89(dd，lH);6.83(d，lH);7.1(d，2H);7.48(d，lH); 7. 65 (t，lH);9. 46 (s，lH)，其熔点基本上为144. 5°C~147. 5°C，其具有基本上同图7所示 的红外吸收光谱图。
[0008] 发明详述 本发明所述的阿普斯特可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备，比如 非限制性的可以根据美国专利号US 7893101公开的方法制备。
[0009] 在本发明第一方面提供了阿普斯特无定形，具有如下特征： 在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中没有明显的尖锐衍射峰； 在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中存在非尖锐的衍射峰； 在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图在2 0为0~45度之间有宽而弱的衍射峰； 在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0010] 在一些实施例中，阿普斯特无定形可以用其他方式表征，例如，在一些实施例中， 其差示扫描量热（DSC)图在大约150. 3°C~156. 6°C具有吸收峰；在一些实施例中，其吸热 峰峰顶值大约在154. 8°C ;在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所示； 在一些实施例中，其从约40°C加热到约300°C时，其热重分析图包含低于约1%的质量 损失；在一些实施例中，其热重分析图基本上如图3所示。
[0011] 在一些实施例中，阿普斯特无定形可以通过粒度分布来表征；在一些实施例中，阿 普斯特无定形的特征为白色至淡黄色粉末；在一些实施例中，阿普斯特无定形的样品粒度 分布均勾，粒度分布曲线呈正态分布，D (90)值约为115. 56 ym。
[0012] 对于以上所述无定形的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和 另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5°C，或者相差大约 小于等于4°C，或者相差大约小于等于:TC，或者相差大约小于等于2°C，因此所给出的数值 不能视为绝对的。
[0013] 本发明第二方面提供了阿普斯特无定形的制备方法，所述制备方法获得的阿普斯 特无定形是基本上纯净的，阿普斯特无定形是稳定的、非吸湿的，是一种可用于药物制剂开 发的晶型。
[0014] 本发明所述制备方法可以把任何存在形式的阿普斯特包括原研专利中所述的阿 普斯特任一晶型或混合晶型转化为阿普斯特无定形。
[0015] 本发明所述的阿普斯特无定形的制备方法包括用适当的溶剂常温或加热条件下 溶解阿普斯特，在一定的温度下，以一定的相对压力减压蒸除溶剂，干燥，得到阿普斯特无 定形。
[0016] 在一些实施例中，将阿普斯特溶于适当的溶剂中，此溶剂可以是单一的溶剂，也可 以是两种溶剂的混合溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂。
【附图说明】
[0017] 图1示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图； 图2示阿普斯特无定形的差示扫描量热（DSC)图； 图3示阿普斯特无定形的热重分析（TG)图； 图4示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图； 图5示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图； 图6示阿普斯特无定形的X-射线粉末衍射图； 图7示阿普斯特无定形的红外吸收光谱图（IR); 图8为阿普斯特无定形高温30天X-射线粉末衍射图； 图9为阿普斯特无定形高湿30天X-射线粉末衍射图； 图10为阿普斯特无定形光照30天X-射线粉末衍射图； 图11为阿普斯特无定形加速6个月X-射线粉末衍射图； 图12为阿普斯特无定形长期6个月X-射线粉末衍射图； 图13为阿普斯特无定形强压力实验X-射线粉末衍射图； 图14为阿普斯特无定形水中溶解速率曲线图； 图15为阿普斯特无定形甲醇中溶解速率曲线图。
【具体实施方式】
[0018] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0019] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0020] 仪器参数 除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
[0021] X-射线粉末衍射（XRPD) 使用配有具有120°的20范围的x' celerator检测器进行X-射线粉末衍射 (XRPD)分析。使用Cu-K a辐射在大约3° 2 0开始以0.0167 2 0分辨率收集实时数据。 将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6. 6mm，发散狭缝为1度。 显示3~45° 20的图案。取适量的阿普斯特晶型X置于零背景样品架圆形凹槽处，用干 净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进 样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。
[0022] 差示扫描量热法（DSC) 使用TA Instruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热法（DSC)。将样品放入 铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在40°C 下平衡并在氮气吹扫下以l〇°C /min的速率加热至350°C的最终温度。使用铟金属作为校 准标样。
[0023] 实施例1 :阿普斯特无定形的