一种阿普斯特中间体的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种阿普斯特中间体1-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺的合成新工艺。具体而言，本发明涉及一种 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙烯胺（II)化合物的结构。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)是美国生物制药公司（Gelgene Corporation)开发的磷 酸二酯酶（PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药，抑制参与银肩病发病机制中的多个炎症标 志物的活性，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，可有效治疗银 肩病关节炎。
[0003] 阿普斯特（Apremilast)的化学名为：（+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮，其结构式为：
[0004]
【主权项】
1. 一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，所述工艺包括以下反应步骤：
(1) 在反应器中加入二甲基砜，再加入溶剂A，氮气置换3次，冷却降温至0~10°C， 再往反应器中滴加正丁基锂溶液，并控制温度在0~l〇°C，滴加完毕继续在0~10°C搅拌 30~70分钟； (2) 再将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（I)用溶剂A溶解得到混合溶液，然后在0~ 10°C下将所述混合溶液滴加到反应器中，滴加完毕后将反应体系温度升至15~25°C，搅拌 2~4小时，直到反应完全； (3) 然后滴加纯净水进行淬灭反应，搅拌10分钟后，浓缩抽滤得到类白色固体1-(3_乙 氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙烯胺（II); (4) 在新的反应器中加入溶剂B后，再加入1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰 基）乙烯胺（II)，氮气置换3次，冷却降温至0~10°C，加入还原剂C，控制反应体系温度在 0~10°C，继续在此温度下搅拌60~70分钟，直到反应完全； (5) 然后将反应体系冷却至10±2°C，滴加酸D调节体系的pH至1，加热至73±2°C，回 流6~12h，降温至0~10°C，加入碱E调节体系的pH至12,搅拌1小时，冷却至0~10°C 后抽滤得到白色固体1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺（III); 其中，溶剂A是二氧六环、己烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合； 溶剂B是乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种的混 合； 还原剂C是硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃溶液及硼氢化钠与三氟化硼乙醚还原体系、 硼氢化钾与三氟化硼乙醚还原体系、硼氢化锂与三氟化硼乙醚还原体系原位生成硼烷的还 原体系的任意一种或多种的混合； 酸D是盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸、氢溴酸中的任意一种； 碱E是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的任意一种。
2. 根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤（1)所述的 3-乙氧基-4-甲氧基苄腈（I)与二甲基砜的摩尔比为1 :1~1 :2。
3. 根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤（1)所述的 3-乙氧基-4-甲氧基苄腈（I)与正丁基锂的摩尔比为1 :1~1 :2。
4. 根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤（2)所述 的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙烯胺（II)与还原剂C的摩尔比为1 : 1 ~1:10〇
【专利摘要】本发明涉及一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的新工艺。其特征包括以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)为起始原料，经与二甲基砜和正丁基锂反应生成的锂盐进行加成反应后得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，再以硼烷为还原剂，还原得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。该方法有效简化了工艺，提高了工艺水平和可操作性，而且反应条件温和，安全性好，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。本发明涉及一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)化合物的结构，分子式为C12H17NO4S。结构如下：该化合物制备方法简单，由3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈和二甲基砜，正丁基锂加成反应得到。
【IPC分类】C07C315-04, C07C317-28
【公开号】CN104803897
【申请号】CN201510198311
【发明人】黄志鸿, 甄伟达, 毛波, 王志华, 徐亮
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月23日