靛红衍生物6-溴-2,3-二氧代吲哚啉-n-卤素取代苯乙酰胺和制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一种用作抗抑郁、抗癫痫的靛 红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺和制备方法以及在制备抗抑郁、 抗癫痫药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是以行为上出现异常表现，心境低落为主要症状的一种心身疾病。抑郁症 会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响，甚至造成损伤，并且该疾病具有高发病 率、难治愈和高复发率等特点。而癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状 的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。相关研究表明癫痫和焦虑抑 郁可能存在共同的神经生物学发病机制，研究认为额叶和颞叶结构异常以及脑中神经递质 (r氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）分泌减少共同参与了癫痫和焦虑抑郁的 发生。大脑中引起癫痫发作的许多区域参与恐惧的表达，而杏仁核被认为在其中起了关键 作用，焦虑抑郁被认为是基于杏仁核的条件反射式情感关联。
[0003] 临床应用中已有多种药物可单独供抗抑郁症病人使用，如阿米替平、氯米帕明、吗 氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等；而临床应用中也已有多种可单独供抗癫痫 药病人使用，如苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等；但医生不会对癫痫合并 抑郁的患者选择抗抑郁药物，其结果会使患者的抑郁病情加重，有些药物包括癫痫药物亦 可引起抑郁，部分抗癫痫药物与行为改变和抑郁有密切关系，另一些抗癫痫药物能够降低 机体内叶酸的水平，亦可导致抑郁的发生。
[0004] 为此，需要一种具有全新的结构特征和新的作用机理的新型化合物，以供癫痫和 焦虑抑郁共存的患者使用。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的一个技术问题是针对现有技术的现状提供一可以作为抗抑郁、 抗癫痫的新型靛红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺。
[0006] 本发明所要解决的又一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种包含有上述 化合物的制备方法。
[0007] 本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种靛红衍生物 6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺在制备抗抑郁、抗癫痫药中的应用。
[0008] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种由式（I)表示的靛红衍生物 6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺：
[0009]
[0010] 式中，R为处于苯环任意取代位置及任意取代数的卤素、卤素取代烷基。
[0011] 式（I)中 R为 2-F、3-F、3-Cl、2-Br、3-Br、3-CF3。
[0012] 本发明的由通式I表示的如下化合物优选为：6_溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素 取代苯乙酰胺。
[0013] 本发明还包括一种药物组合物，其包含作为活性成份的依据权利要求1或2中的 靛红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺以及一种或多种惰性的、无毒 性的可药用载体。
[0014] 所述的可药用的赋型剂为惰性无毒赋型剂。在本发明的药物组合物中，可特别提 及适合口服、非肠道（静脉或皮试）和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明 胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液。
[0015] 本发明还提供一种制备由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始 物质：
[0016]
[0017] 化合物II与取代的苯基氯乙酰胺经过亲核取代反应，得到产物经重结晶得由通 式I。
[0018] 所述亲核取代反应的具体步骤在于：
[0019] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下分批加入3. 4mmol化合物II (6-溴 代-2, 3-吲哚二酮），搅拌溶解后，一次性加入3. 4mmol K2C030. 3g，搅拌至室温后继续搅 拌lh ;加入3. 4mmol取代的苯基氯乙酰胺0. 53g和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C反应 2-24h，TLC监测反应直至反应完全，冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀 盐酸调节溶液pH值3-4,搅拌lOmin，抽滤，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到产物。
[0020] 本发明的如上述靛红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺和 药物组合物在制备抗抑郁、抗癫痫药中的应用。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明化合物具有抗抑郁和抗惊厥的 特性，从而使得它们可用作抗抑郁、抗癫痫的化合物，本发明所合成的新化合物在小鼠强 迫游泳的药理实验结果中表明其抗抑郁活性与对照药氟西汀相似，而且神经毒性很低 (TD 5Q>1000mg/kg)，安全性很高，且在抗惊厥实验中，靛红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚 啉-N-卤素取代苯乙酰胺能显示出对抗由化学物质戊四唑诱导的惊厥，本发明的化合物 I (6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺）最大的优点是在低剂量下起效快，毒 副作用相对很低，安全性好，而且本发明的化合物I的毒副作用较临床的氟西汀对照药低， 另外，本发明制备，靛红衍生物6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺方法具有 反应时间灵活，收率较高，操作简便，适用范围广的特点，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过实施例对本发明作进一步说明。
[0023] 实施例1 6-溴-2, 3-二氧代吲哚啉-N-卤素取代苯乙酰胺衍生物物理常数
[0024]
[0025]
[0026] (a)制备6-溴-二氧代吲哚啉-1-基-N-(2-氟苯基）乙酰胺
[0027] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下分批加入3. 4mmol化合物II (6-溴 代-2, 3-吲哚二酮）0. 5g，搅拌溶解后，一次性加入3. 4mmol K2C030. 3g，室温搅拌lh。加 入3. 4mmol 2-氟苯基氯乙酰胺0. 42g和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C反应8h，TLC监 测反应直至反应完全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴加稀盐酸调节溶 液pH值3-4,搅拌lOmin，抽滤，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到产物a。化合物的光谱数 据如下：IR(KBr) cm- \ 3495, 1732, 1651，1251.巾-匪1?(0)(：13, 300MHz) : S 10.10 (lH，s，-NH )，7. 10-7. 47 (4H，m，-C6H4)，7. 51-7. 84 (3H，m，-C6H3)，4. 73 (2H，s，-CH2) ? 13C_NMR (CDC13, 75M Hz) : 138. 36, 170. 03, 162. 57, 157. 37, 149. 29, 143. 61，132. 85, 130. 75, 129. 52, 129. 22, 124 ? 98, 121.45, 120.57, 120.30, 114. 96, 48. 08. MS m/z: 378 (M+l)。
[0028] (b)制备6-溴-二氧代吲哚啉-1-基-N-(3-氟苯基）乙酰胺
[0029] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下分批加入3. 4mmol化合物II (6-溴 代-2, 3-吲哚二酮）0. 5g，搅拌溶解后，一次性加入3. 4mmol K2C030. 3g，室温后继续搅 拌lh。加入加入3. 4mmol 3-氟苯基氯乙酰胺0. 42g和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C 反应10h，TLC监测反应直至反应完全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水， 滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅拌lOmin，抽滤，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到产物b oIRaBHcnTijSOO.nSS.ieAS.USS.iH-MflUCDClhSOOMHzhSlO.OUlH.s.-NHhe. 90-7. 41 (4H，m，-C6H4)，7. 43-7. 7. 74(3H，m，-C6H3)，4. 57(2H，s，-CH2). 13C-匪R(CDC13, 75M Hz) : 138. 43, 169. 34, 162. 43, 156. 64, 149. 17, 143. 17, 133. 31, 129. 52, 124. 98, 121. 45, 120 .38, 115. 62, 114. 12, 112. 60, 112. 25,48. 29. MS m/z: 378 (M+l)。
[0030] (c)制备6-溴-二氧代吲哚啉-1-基-N-(3-氯苯基）乙酰胺 [0031] 于50mL圆底烧瓶中加入30mLDMF，冰浴下分批加入3. 4mmol化合物II(6-溴 代-2, 3- n引噪二酮）〇. 5g，搅拌溶解后，一次性加入3. 4mmolK2C030. 3g，搅拌至室温后继 续搅拌lh。加入3. 4mmol3-氯苯基氯乙酰胺0. 45g和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C 反应2-24h，TLC监测反应直至反应完全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水 ，滴加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅拌lOmin，抽滤，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到产物 c。IR(KBr)cm_ i:3497, 1731，1649, 1252. 4-匪1?(0)(：13, 300MHz) : S 10. 11 (1H，s，-NH)，6 ? 97-7. 46 (4H，m，-C6H4)，7. 58-7. 78 (3H，m，-C6H3)，4. 76 (2H，s，-CH2) ? 13C-匪R (CDC13, 75M Hz) : 138. 45, 169. 51, 162. 61, 157. 20, 148. 85, 143. 24, 138. 79, 132. 76, 129. 60, 126. 54, 124 ? 87, 121.32, 120.25, 117.78, 114. 56, 48. 27. MS m/z: 394 (M+l)。
[0032] (d)制备6-溴-二氧代吲哚啉-1-基-N- (2-溴苯基）乙酰胺
[0033] 于50mL圆底烧瓶中加入30mL DMF，冰浴下分批加入3. 4mmol化合物II (6-溴 代-2, 3- n引噪二酮）〇. 5g，搅拌溶解后，一次性加入3. 4mmol K2C030. 3g，搅拌至室温后继 续搅拌lh。加入3. 4mmol 2-溴苯基氯乙酰胺0. 55g和6mmol碘化钾0. 5g，升温至80°C 反应8h，TLC监测反应直至反应完全。冷却至室温，加入约6倍反应液体积的蒸馏水，滴 加稀盐酸调节溶液pH值3-4,搅拌lOmin，抽滤，冷水，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到产 物 d。IR(KBr)cm_ 7. 02-7. 57 (4H, m, -C6H4)，7. 60-7. 72 (3H, m, -C6H3)，4. 86 (2H, s, -CH2) ? 13C-NMR (C