一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方 法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在医学研究领域中，麻醉剂和镇痛类药物的研究一直都是研究的热点。羟甲芬 太尼作为一种新型强效镇痛麻醉剂，主要用于反恐和军事科学中。3-甲基-1-苯乙基哌 啶-4-酮作为合成该药物关键中间体，目前已有的研究并不多。
[0003] 文献的合成方法主要包括：苯乙胺先与丙烯酸甲酯反生1，4-加成反应，随后在碱 存在下反生Dieckmann缩合关环，最后酯酸解后加热脱酸得到目标产生。参考：0rgPr印 andProcedInt. 2008, 40, 307 ;4_哌啶酮盐酸盐与苯乙基溴在Cs2C03存在下乙腈中回流， 粗品经过柱层析纯化后得到。参考：AuspexPharm.US2010/16365 ;或者该盐酸盐在三乙胺 存在下与苯乙醛进行还原胺化后得到。参考：JChemRes. 2005, 452 ;苯乙基溴与4-哌啶醇 反应后，再进行Swern氧化后得到。参考：Heterocycles. 1998, 48, 239 ;
[0004] 以上工艺方法尽管都可以得到产物，但由于合成步骤长或是需要柱层析纯化以及 超低温下进行的Swern氧化或起始原料不易得，反应条件下副产物去除困难等，进一步限 制了上述方法在工业化过程中的实际应用。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明从易得的3-取代吡啶-4-醇出发，与苯乙基-2-卤 代物成季胺盐后，硼氢化钠选择性还原成烯基醇，再异构化后得到3-取代-1-苯乙基哌 啶-4-酮。
[0006] -种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法，包括以 下步骤：
[0007] 步骤一、
[0008] 式I化合物与式II化合物无溶剂或溶剂中反应得到式III化合物；
[0009]
[0010] 式I化合物与式II化合物的摩尔比为1 : (1-2. 5);
[0011] 所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、二氯甲烷、丙酮、1，2-二氯乙烷中的一种；
[0012] 所述式I化合物中R选自H或CH3;所述式II化合物中X选自Br、I或OMs;式II化 合物中R与式I化合物中R相同；
[0013] 反应在20°C~90°C条件下进行；
[0014]步骤二、
[0015] 将步骤一得到的式III化合物与NaBH4g应得到3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或 1-苯乙基哌啶-4-酮（式IV);
[0016]
[0017] 式III化合物与NaBH4的摩尔比为1:(1-5.0);
[0018] 本步反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
[0019] 反应温度为-10°C~20°C。
[0020] 产品纯化采用还原后产物粗品与2, 4, 6-三硝基苯酚、D-或L-酒石酸或盐酸成盐 后乙醇中重结晶，随后在1M氢氧化钠或氢氧化钾条件下游离的方式进行。
[0021] 发明有益效果
[0022] 本发明利用了吡啶季胺盐可以在醇溶剂中，选择性还原的特点，将原料吡 啶-4-醇还原成烯醇，而烯醇又很容易互变成酮，从而简单方便的得到了目标产物。所采用 的起始原料3-取代吡啶-4-醇廉价易得，整个工艺过程操作简单，实用性强，有利于进一步 放大生产。
【具体实施方式】 [0023] 实施例1
[0024]氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺碘（III，R=CH3)合成：
[0025] 氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入3-甲基吡啶-4-醇 (10.9g，0.lmol)、2-碘乙基苯（25.7g，0.llmol)和二氯甲烷150mL，加入完毕后，室温搅拌 过夜，TLC检测反应完毕，次日过滤得到浅黄色固体，该固体用20mL二氯甲烷洗涤，干燥后 得到氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺碘28. 3g，收率83%，可以直接用于下步反应。
[0026] 3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮（IV，R=CH3)合成：
[0027] 氮气保护下，将上述第一步得到季胺碘盐加入500mL三口瓶内，接着再加入无水 乙醇200mL，冷却至0°C搅拌10分钟。开始分3-5批加入NaBH4固体（6. 2g，0. 166mol)，加 入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH4后气泡基本消失后，再接着加入下一批次。 整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10~20°C反应3-5小时，TLC检测反应完毕。将溶剂减 压蒸馏，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量的2,4,6-三硝基苯酚后，浓缩至 干得到固体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烷和1M氢氧化钠水溶液，萃取干燥， 旋蒸后得到14. 2g产品3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮，收率78. 9%。
[0028] 反应式如下：
[0029]
[0030] 实施例2
[0031] 氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺溴（III，R=CH3)合成：
[0032] 氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入3-甲基吡啶-4-醇 (10. 9g，0?lmol)、2_溴乙基苯（27. 8g，0? 15mol)和乙腈180mL。加入完毕后，升温至90°C 搅拌过夜，TLC检测反应完毕，旋干溶剂后，加入MTBE过滤得到类白色固体，该固体用40mL MTBE洗涤，干燥后得到氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺溴26. 5g，收率90%，可以直 接用于下步反应。
[0033] 3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮（IV，R=CH3)合成：
[0034] 氮气保护下，将上述第一步得到季胺溴盐加入500mL三口瓶内，接着再加入无水 甲醇250mL，冷却至0°C搅拌10分钟。开始分5-7批加入NaBH4固体（10. 2g，0? 27mol)，加 入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH4后气泡基本消失后，再接着加入下一批次。 整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10~20°C反应3-5小时，TLC检测反应完毕。将溶剂减 压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量的L-酒石酸后，浓缩至干得到 固体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烧和1M氢氧化钾水溶液，萃取干燥，旋蒸后 得到12.lg产品3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮，收率62. 1%。
[0035] 反应式如下：
[0036]
[0037] 实施例3
[0038] 氮-1-苯乙基吡啶-4-醇季胺甲磺酸盐（III，R=H)合成：
[0039] 氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入吡啶-4-醇（9.5g， 0.lmol)、甲磺酸苯乙酯（40. 0g，0. 2mol)和二氯乙烧200mL。加入完毕后，升温至90°C搅拌 过夜。TLC检测反应完毕，过滤得到黄色固体，该固体用50毫升冷却的二氯乙烷洗涤，干燥 后得到氮-1-苯乙基吡啶-4-醇季胺甲磺酸盐17. 5g，收率77%，可以直接用于下步反应。
[0040] 1-苯乙基哌啶-4-酮（IV，R=H)合成：
[0041] 氮气保护下，将上述第一步得到季胺甲磺酸盐加入500mL三口瓶内，接着再加入 无水乙醇280mL，冷却至0°C搅拌10分钟。开始分3-5批加入NaBH4固体（6. 4g，0. 169mol)， 加入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH4后气泡基本消失后，再接着加入下一批 次。整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10~20°C反应3-5小时，TLC检测反应完毕。将溶 剂减压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量浓盐酸后，浓缩至干得到固 体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烷和1M氢氧化钠水溶液，萃取干燥，旋蒸后得 至IJ10. 4g产品1-苯乙基哌啶-4-酮，收率66. 2%。
[0042] 反应式如下：
[0043]
【主权项】
1. 一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法，其特征在 于包括以下步骤： 步骤一、 式I化合物与式II化合物在无溶剂或溶剂中反应得到式III化合物；式I化合物与式II化合物的摩尔比为1 : (1-2. 5); 本步所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、二氯甲烷、丙酮、1，2-二氯乙烷中的一种； 所述式I化合物中R选自H或CH3;所述式II化合物中X选自Br、I或OMs;式II化合物 中R与式I化合物中R相同； 反应在20°C~90°C条件下进行； 步骤二、 将步骤一得到的式III化合物与NaBH4i应得到3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯 乙基哌啶-4-酮（式IV);式III化合物与NaBH4的摩尔比为1 : (1-5. 0); 本步反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种； 反应温度为-10°C~20°C。2. 根据权利要求1所述制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的 方法，其特征在于：产品纯化，向步骤二的得到的产物粗品中加酸形成盐，加入乙醇重结晶， 再加入1M氢氧化钠或氢氧化钾游离。3. 根据权利要求2所述制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的 方法，其特征在于：所述酸选自2, 4, 6-三硝基苯酚、D-或L-酒石酸、盐酸中的一种。
【专利摘要】本发公开了一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法。从易得的3-取代吡啶-4-醇出发,与苯乙基-2-卤代物成季胺盐后,硼氢化钠选择性还原成烯基醇,再异构化后得到3-取代-1-苯乙基哌啶-4-酮。该合成方法简便实用，可操作性强，有利于进一步放大生产。
【IPC分类】C07D211/74
【公开号】CN105111136
【申请号】CN201510590544
【发明人】帅小华, 洪伟, 李大鹏
【申请人】上海皓伯化工科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月16日