4-啉 基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1. 5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直 接加入还原剂，还原剂与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔 比为1~1. 5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0013] 实施例1
[0014] 在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯 基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮40克，20 %的溴化钾水溶液2克，冷却到-5 °C，搅拌下加入催化 剂四甲基哌啶氮氧化物0. 4g，滴加质量百分比浓度为6. 5%的次氯酸钠溶液400克，滴加完 毕后，〇°C反应1小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后 得到（5R) -3- [3-氟-4- (4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36. 5克，收率91. 8 %。将 (5R) -3-[3-氟-4- (4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品36. 5克溶于500ml甲醇，升 温到20°C，缓慢加入乙酰胺7. 3克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化钠4. 7 克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺33. 9克，收率81. 0%。mp: (181. 5~182. 5°C)。IR(film) cmh3338, 2968, 2862, 1743, 1664, 1518, 1425, 1228, 1117, 937。虫-匪1?(0)(：13, 500MHz)S: 7. 474 (dd, 1H,Ar-H)，7. 061 (dd, 1H,Ar-H)，6. 999 (t, 1H,Ar-H)，6. 133 (bs,t, 1H, -NH-)，4. 76 9 (m, 1H,H-5)，4. 018 (t, 1H,H-4)，3. 881 (t, 4H, -CH2-0-CH2_)，3. 747 (dd, 1H,H-4)，3. 650 (m，2 H，-CH2-0H)，3. 092 (t, 4H, -CH2-N-CH2_)，2. 019 (s, 3H, -C0CH3)。130匪1?(0)(：13, 75. 500MHz)S: 171. 102, 157. 257, 154. 396(d), 136. 768, 133. 156, 119. 080, 114. 124, 107. 917(d), 72. 130, 67. 228, 51. 331 (d), 47. 968, 42. 316, 23. 500〇
[0015] 实施例2
[0016] 在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯 基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮20克，20%的溴化钾水溶液10克，冷却到5°C，搅拌下加入催 化剂四甲基哌啶氮氧化物2g，滴加质量百分比浓度为6. 5%的次氯酸钠溶液400克，滴加完 毕后，l〇°C反应3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后 得到（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15. 6克，收率78. 5%。 将（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品15. 6克溶于500ml甲 醇，升温到50°C，缓慢加入乙酰胺4. 7克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化 钾4. 3克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺16. 4克，收率91. 6%。
[0017] 实施例3
[0018] 在1000ml的反应瓶中加入200ml的二氯甲烷、（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯 基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮30克，20%的溴化钾水溶液10克，冷却到2°C，搅拌下加入催 化剂四甲基哌啶氮氧化物2g，滴加质量百分比浓度为6. 5%的次氯酸钠溶液400克，滴加完 毕后，5°C反应2小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后 得到（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25. 7克，收率86. 2%。 将（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮粗品25. 7克溶于500ml甲 醇，升温到30°C，缓慢加入乙酰胺7. 0克，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入硼氢化 钾6. 5克，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺27. 0克，收率92. 0%。
【主权项】
1. 一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20 %的溴化钾溶液，冷却到-5~ 5 °C，加入（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与 (5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1~10 :100 ;搅 拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉 基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01~0. 1:100 ;滴加质量百分比浓度为 6. 5 %的次氯酸钠溶液，6. 5 %的次氯酸钠与（5R) -3-[3-氟-4- (4-啉基）苯基]-5-羟甲 基-2-恶唑烷酮的质量比为10~20:1 ;滴加完毕后，0~10°C反应1~3小时，加入二氯 甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到（5R) -3-[3-氟-4- (4-啉基） 苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮， 以甲醇为溶剂，加入（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，升温到 20~50°C，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶 唑烧酮的摩尔比为1~1. 5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与 (5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1.5:1，析出沉 淀，过滤，得到利奈唑胺。2. 根据权利要求1所述的一种一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于所述的还原剂为 硼氢化钠或硼氢化钾。
【专利摘要】本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法。以二氯甲烷为溶剂，加入溴化钾溶液，冷却，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【IPC分类】C07D263/20
【公开号】CN105111160
【申请号】CN201510578787
【发明人】蒋成君, 颜剑波, 林义, 管宜溪
【申请人】浙江新东港药业股份有限公司, 浙江科技学院
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月11日