一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别是一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物。
【背景技术】
[0002] 高血压是一种常见病，多发病。随着人们生活水平的提高，高血压患者日益增多， 特别是高血压危象、重症高血压患者人数在不断增长，而临床上用于这类病症既安全又有 效的注射用药物却很少。高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危 险因素。心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑卒中病人76%的人有高血压病史。因此高 血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情 的发展。
[0003] 乌拉地尔，其化学名为6-{3-[4-(2-甲氧基苯基）-1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，为a-肾上腺素能受体阻滞剂。乌拉地尔作为一种新型的抗高血 压药物，自20世纪70年代进人临床以来以其显著的降血压效果和独特的降血压机制日益 获得医生及患者的认可和信任，且其对血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等无明显 影响，对心率无明显影响，对伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风者均可服用，还具有增 加高密度脂蛋白、减少胆固醇、逆转左室肥厚、减轻胰岛素抵抗等作用，是一种降压迅速，效 果可靠，较安全和有前途的降血压药。
[0004] 由于盐酸乌拉地尔易溶于水，不溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、 丙酮等);乌拉地尔易溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在药理方面，盐酸乌拉地尔水溶性比乌拉地尔强，更易于被人体吸收，明显地增加了乌 拉地尔的药效，且制剂的制备更加方便。
[0005] 现有技术中常将乌拉地尔制成盐酸盐来提高其水溶性，既方便了制剂的制备又提 高了其药效。然而，由于盐酸乌拉地尔在水中易溶而在有机溶剂(如乙醇）中微溶，故盐酸 乌拉地尔不容易通过重结晶等一般的提纯工艺予以精制，其精制后的盐酸乌拉地尔质量不 能达到中国国家药品标准WS-(X-116) -2003Z要求，特别是其中的澄清度>2号标准浊度 液，质量不能满足注射用药的纯度要求，因此，乌拉地尔的纯化尤为重要。
[0006] 现有技术的乌拉地尔存在稳定性差，特殊环境下(如高温、光照）下易分解变质、不 易储存等缺点，这些都很大程度的限制了该药物的广泛应用。同时经过大量试验研究发现 现有技术中的乌拉地尔中存在一定量的氧化降解产物I，作为杂质，它显示出对患者具有毒 性或在其他方面有害的危险，严重影响了药物的质量，增加了患者用药风险。现有技术都是 通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及 工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
[0007] 本发明人从乌拉地尔固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的乌拉地尔晶体化合物。本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物较现有技术相比稳定 性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量 变化较小。令人惊喜的是，本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现 有技术得到明显的改善，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要发明目的在于提出了一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物。
[0009] 本发明的第二发明目的在于提出了该乌拉地尔化合物的制备方法。
[0010] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物，所述的乌拉地尔化合物使用Cu-Ka射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0011] 本发明还提供上述乌拉地尔晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤： (1) 将乌拉地尔粗品加入到三氯甲烷、丙醇的混合溶液中，升温至30°C，搅拌至完全溶 解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液，搅拌速度为150转 /分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，以10°C/小时降温 至-10°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到乌拉地尔化合物。
[0012] 其中，步骤（1)中，三氯甲烷、丙醇的混合溶液的体积为乌拉地尔重量的4倍，三氯 甲烷、丙醇的体积比为3:1 ;步骤（2)所述声场的频率为30KHz、输出功率为45W;步骤（2)中 所述乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液体积为乌拉地尔重量的8倍，乙醚、丙酮、环己烷的体积 比为4:1:1;在步骤（3)中所述声场的频率为25KHz、输出功率为40W。
[0013] 现有技术的乌拉地尔存在稳定性差，特殊环境下(如高温、光照）下易分解变质、不 易储存等缺点，这些都很大程度的限制了该药物的广泛应用。同时经过大量试验研究发现 现有技术中的乌拉地尔中存在一定量的氧化降解产物I，作为杂质，它显示出对患者具有毒 性或在其他方面有害的危险，严重影响了药物的质量，增加了患者用药风险。现有技术都是 通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及 工艺来达到其稳定效果，给制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
[0014] 本发明人从乌拉地尔固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的乌拉地尔晶体化合物。本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物与现有技术相比稳定 性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量 变化较小。且本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术得到 明显的改善，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效。
【附图说明】
[0015]图1为实施例1制备的乌拉地尔化合物使用CU-Ka射线测量得到的X-射线粉末 衍射图。
【具体实施方式】
[0016]本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0017]实施例1:乌拉地尔晶体化合物的制备 (1) 将乌拉地尔粗品加入到体积为乌拉地尔重量的4倍三氯甲烷、丙醇的混合溶液中， 三氯甲烷、丙醇的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为乌拉地尔重量8 倍的乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液，乙醚、丙酮、环己烷的体积比为4:1:1，搅拌速度为150 转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下， 以10°C/小时降温至-10°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到乌拉地尔化合物。
[0018]该化合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0019] 试验例1:溶解性试验 将以下乌拉地尔的溶解度进行检测 对比例1 :市售乌拉地尔(华裕(无锡）制药有限公司）； 对比例2 :按照专利CN102295607B的实施例1制备； 对比例3 :按照专利CN102267951B的实施例1制备； 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中乌拉地尔的质量；实验结果如表1所示： 表1溶解度对比试验结果
由表1可以看出，本发明乌拉地尔的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0020] 试验例2:流动性试验 方法：按照本发明实施例1的方法制备乌拉地尔晶型化合物三批样品，分别取样，采用 固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使乌拉地尔从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出乌拉地尔堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角0)。结果 见表2所示： 表2乌拉地尔的流动性试验结果
试验例3:加速试验 将本发明实施例1及对比例样品在40°C、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验 结果见表3。
[0021] 表3加速试验结果
由表3可以看出，实施例1制备的乌拉地尔化合物所含总杂、单杂及杂质I的量明显低 于对比例，且经加速试验后无显著变化，而对比例所含总杂、单杂及杂质I的量不仅高，而 且经加速试验后变化显著。
【主权项】
1. 一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于：所述的乌拉地尔化合物使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于，所述的乌拉 地尔化合物的制备方法为： (1) 将乌拉地尔粗品加入到三氯甲烷、丙醇的混合溶液中，升温至30°C，搅拌至完全溶 解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液，搅拌速度为150转 /分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，以KTC /小时降温 至-KTC，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到乌拉地尔化合物。3. 根据权利要求2所述的抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于：步骤（1)所述 三氯甲烷、丙醇的混合溶液的体积为乌拉地尔重量的4倍，三氯甲烷、丙醇的体积比为3:1。4. 根据权利要求2所述的抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于：步骤（2)所述 声场的频率为30KHz、输出功率为45W。5. 根据权利要求2所述的抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于：步骤（2)中所 述乙醚、丙酮、环己烷的混合溶液体积为乌拉地尔重量的8倍，乙醚、丙酮、环己烷的体积比 为 4:1:1。6. 根据权利要求2所述的抗高血压的药物乌拉地尔化合物，其特征在于：步骤（3)所述 声场的频率为25KHz、输出功率为40W。
【专利摘要】本发明公开了一种抗高血压的药物乌拉地尔化合物，属于医药技术领域。该乌拉地尔化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物较现有技术稳定性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。另外，本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效。
【IPC分类】C07D239/545
【公开号】CN105111152
【申请号】CN201510614334
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月24日