专利名称：一种抗高血压药物中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及ー种抗高血压药物卡托普利中间体3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的酶拆分和L-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋。
背景技术：
卡托普利于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市，适用于治疗各种类型高血压。它属于人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻止血管紧张素I转换成血管紧张素II，井能抑制醛固酮分泌，減少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，井能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。
目前，国内卡托普利的生产路线主要是硫代こ酸法，即由甲基丙烯酸经与硫代こ酸缩合，生成的侧链酸经酰氯化、缩合、拆分、脱こ酰基等反应制得卡托普利。专利CN102351768直接采用D-3-こ酰巯基-2-甲基丙酸为起始原料经氯化、缩合等反应制得卡托普利。专利US4585595中采用D-2-氨基丁醇为拆分剂，其过程繁琐复杂。
发明内容
本发明的目的本发明要解决的技术问题是提供一种高收率的D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法以及对L-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯进行消旋后再利用，具有緑色合成、エ艺简单、收率高以及环境友好等优点。本发明采用如下技术方案(I) D-3こ酰巯基-2-甲基-丙酸的制备以甲基丙烯酸甲酷、硫代こ酸为起始原料，经缩合反应制得3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酷，经酶拆分、水解、酸化，有机溶剂萃取，干燥，浓缩得到D-3こ酰巯基-2-甲
基_丙酸。(2)L-3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋化以L-3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯为原料，加入碱性催化剂，经消旋化，制备得3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酷，可以重复利用。实施例I :在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的IOL四ロ瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38. 4mol)和硫代こ酸2920g(44. 2mol)，搅拌加热至60 65°C，反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代こ酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯6420g，收率95%。实施例2:在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的IOL四ロ瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38. 4mol)和硫代こ酸3295g(49. 9mol)，搅拌加热至65 75°C，反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代こ酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-こ酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6353g，收率94%。实施例3 在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的IOL四ロ瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38. 4mol)和硫代こ酸2920g(44. 2mol)，搅拌加热至75 85°C，反应4h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代こ酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-こ酰硫基-2-甲基-丙酸甲酷6270g,收率92.8%0实施例4:在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g (9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至60 65°C,加入拆分酶600mg,搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，こ酸こ酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为I 2，こ酸こ酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸692g，收率94%。 实施例5:在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g (9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至60 65°C,加入拆分酶480mg,搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为I 2，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸677g，收率92%。实施例6 在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g (9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至65 75°C,加入拆分酶800mg,搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，こ酸こ酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为I 2，こ酸こ酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸699g，收率95%。实施例7 在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g (9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至75 85°C,加入拆分酶480mg,搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为I 2，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸663g，收率90%。实施例8 在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g (9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至60 65°C,加入拆分酶480mg,搅拌下不断滴加K2CO3水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用K2CO3水溶液调节pH为12，こ酸こ酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为I 2，こ酸こ酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸685g，收率93%。实例例9 在装有机械搅拌和温度计的IOL四ロ瓶中，加入3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol),蒸懼水2400mL,搅拌下加热至60 65°C,加入拆分酶480mg,搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9 10左右，反应6 8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，水相滴加稀硫酸调节pH为I 2，ニ氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸677g，收率92%。实施例10 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g (O. 45mol)、I. 8- ニ氮杂ニ环[5. 4. O] - ^ 碳-7-烯8g(0. 05mol)和四氢呋喃IOOmL,加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯64g，收率80%。实施例11 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g (O. 45mol)、I. 8- ニ氮杂ニ环[5. 4. O] - ^ 碳-7-烯
8g(0. 05mol)和こ酸こ酯IOOmL,加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯63. 5g，收率79%。实施例12 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g (O. 45mol)、I. 8- ニ氮杂ニ环[5. 4. O] - ^ 碳-7-烯24g(0. 16mol)和こ酸こ酯IOOmL,加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯688，收率85%。实施例13 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯80g(0. 45mol)、氨基钠2. Og(O. 05mol)和硫代こ酸IOOmL,加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯65. 6g，收率82%。实施例14 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酉旨80g(0. 45mol)、四甲基胍6g(0. 05mol)、こ腈50mL和甲酉享5OmL,加热回流6h后，冷却至室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯62. 4g，收率78%。实施例15 在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的250mL四ロ瓶中，依次加入L_3こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酉旨80g(0. 45mol)、氢化钠I. 2g(0. 05mol)、甲基丙烯酸甲酉旨IOOmL,加热回流6h后，冷却室温，浓缩，减压蒸馏得到3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯65. 6g，收率82%。
权利要求
1.一种抗高血压药物卡托普利中间体D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法，其特征在于所述的合成方法包含如下步骤 1)3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代こ酸为起始原料，在40 130°C条件下反应2 8h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏回收过量的硫代こ酸，然后继续减压蒸馏得浅黄色液体3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯(如式I所示)； 2)D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸的制备将3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯溶于水，搅拌下加热至30 10(TC，加入拆分酶，搅拌下滴加碱溶液，控制溶液的pH值在7 12，反应6 8h后,用碱溶液调pH至11 12,然后加入有机溶剂萃取,分层,水相用酸调节pH至I 2，萃取、干燥、浓缩，得浅黄色油状物D-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸(如式II所示)。
2.—种3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的合成方法如下将L-3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酷、碱性催化剂和有机溶剂混合，加热回流反应4 20h，停止反应后冷却至室温，回收溶剂，减压蒸馏得浅黄色油状物3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酷。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(I)中2-甲基丙烯酸甲酯与硫代こ酸的物质的量比为I : 1.0 I : 2.0。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(I)中反应温度优选60 90°C，反应时间优选3 7h。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中3-こ酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯与蒸懼水的比例为Ig : I. OmL Ig I. 5mL。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中反应温度优选60 90。。。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中底物与拆分酶的比为Ig . O. ^mg Ig · O. 5mg。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾等无机碱。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中萃取溶剂包括こ酸こ酷、ニ氯甲烷和甲苯中得ー种或几种组合。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的酸包括硫酸、盐酸和磷酸等无机酸。
11.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性催化剂包括1，8_ニ氮杂ニ环[5. 4. O] i^ 一碳-7-烯、I，5，7-三氮杂双环[4，4，O]葵-5-烯、四甲基胍、氢化钠和氨基纳。
12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂包括四氢呋喃、硫代こ酸、こ酸こ酷、こ酸、甲基丙烯酸甲酷、こ腈和ニ氯甲烷中的ー种或几种组合。
13.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的消旋反应时间优选6 10h。
全文摘要
本发明公开了一种制备抗高血压药物重要中间体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的方法。该方法以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代乙酸为起始原料，经缩合反应制得外消旋的3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，再经酶拆分得D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸。另外，本发明还公开了一种将L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯消旋的方法。本发明的酶拆分和化学消旋具有操作简单、适合工业化生产、产品光学纯度高等优点。
文档编号C12P41/00GK102864203SQ20121007357
公开日2013年1月9日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日
发明者靳光玉, 周付潮, 王兵, 殷学治, 金晓峰, 王小琴 申请人:常州制药厂有限公司