抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途的制作方法

专利名称：抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类抗高血压化合物及其制备方法，以及包含该类抗高血压化合物的药物组合物和该类抗高血压化合物在制备抗高血压药物方面的用途。
背景技术：
高血压是一种常见病、多发病，也是心脑血管疾病中最重要的危险因素之一。高血压的主要并发症——脑卒中、心脏病及肾脏疾病严重危害人类健康，其致死、致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国居民高血压患病率呈持续增
长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率高达18.8%,估计全国有高血压患者1.6亿。然而，人们对高血压的知晓率、治疗率和控制率都很低，研制新的降高血压药物具有重要的意义。
美国食品药品管理局(FDA)在1995年4月批准了美国默克公司(Merck & CO)开发的第一个作为血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压新药洛沙坦(Losartan)。它是一种新型降压药，作为血管紧张素II的I型受体(ATI型)拮抗剂具有高度的特异性和选择性。该药及其活性代谢物能阻滞血管紧张素II的血管收缩作用和醛固酮作用，其机理主要是阻断存在于许多组织中，如血管和肾上腺中的血管紧张素II的ATI受体。这与ACE抑制剂的作用机理不同，ACE抑制剂是阻断将血管紧张素I转化为血管紧张素II的转化酶的作用，因此，其它途径产生的血管紧张素II不能被ACE抑制剂阻滞。而本品阻滞了血管紧张素II受体结合位点，故能更为专一，更完全地抑制血管紧张素II的作用。
但该药物半衰期仅为1.5-2小时，生物利用度为25-35%。临床应用中也暴露出该药的一些不良反应，其中最常报告的严重副反应是洛沙坦引起的头痛，发生率为10%~20°/。。最普遍的不良反应还包括贫血反应， 一项对184名透析病人进行的调查表明，24名服用洛沙坦的血液透析患者中有
1618名患者的血红蛋白浓度下降。此外，该药物还引起高血糖、血管神经性水肿及急性胰腺炎等不良反应的发生。
前药(prodrug)是指用化学修饰的方法由原有活性药物转变而成的无活性的衍生物，该衍生物在体内经酶促或非酶促反应能够释放出原有活性药物发挥疗效。前药本身没有生物活性，其经过体内代谢转变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，特别是可以降低药物的毒性和副作用。因此，为了延长洛沙坦(Losartan)的作用时间、增加疗效和扩大它在抗高血压疾病中的应用，特别是降低其副反应，对其进行结构改造并经筛选获得能够有效应用于临床的洛沙坦前药是非常必要的。

发明内容
因此，本发明的目的是对洛沙坦(Losartan)的结构进行各种衍生化，并对大量的洛沙坦衍生物进行药理活性筛选，以获得能够作为洛沙坦(Losartan)的前药而用于抗高血压疾病的化合物。
本发明对洛沙坦l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯口米哇國5-基曱醇，1匪[2'画(1 H画tetrazol-5-yl)画l', 1國biphenyl画4-yl]methyl画2画n画butyl-4-chloro-imidazol-5-yl-methano1的结构进4亍书1"生化改造，并且对其衍生物进行药理试验筛选，结果显示通式(I)所示的一类新化合物可以作为洛沙坦的前药，在体内经酶解产生洛沙坦。这些化合物能够与肠蛋白转运体(如PepTl)相互作用，使得它们在肠道内通过主动转运被吸收，再经酶解产生较稳定的洛沙坦血药浓度，可以有效地降低药物的毒性和副作用。通式(I)所示的化合物还包括该化合物的对映体或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型体(polymorphs )。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物在制备抗高血压药物中的用途和其制备方法。、N-NH
(I)
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其 多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，
其中，Rp R2、 Rs与R4独立地为H,任选取代的烷基，任选取代的 环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，或R^与R2—起形成任选取代的环烷基，或R2与113—起
形成任选取代的杂环基，或R3与R4—起形成任选取代的杂环基。
具体来说，上述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、。引哚基、咪唑基， 羟基苯基取代的CrC8直链或支链烷基；上述环烷基选自未取代的或经氨 基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代 的C3-Cs环烷基；上述芳基选自未取代的或经卣素、氨基、羟基、羧基、 烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的苯基；上述芳烷基选自 芳基取代的CrCs直链或支链烷基；上述杂环基选自未取代的或经氨基、 羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基取代的五元或六 元杂环基及吲哚基。在一项具体实施方案中，R,与R2独立地为H，未if又代的或经氨基、 羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、
苯基、"引哚基、咪唑基、羟基苯基取代的d-C6直链或支链烷基；或未取
代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、
胍基取代的CrCs环烷基；或R,与R2与所连接的C 一起形成环丙烷基、 环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在另一项具体实施方案中，112与Ro与所连接的C和N—起形成吡咯 烷基或哌咬基。
在另一项具体实施方案中，R3与R4独立地为H，未取代的或经氨基、 羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、 -引哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C,-C3直链或支链烷基。
优选地，R3与R4为H; !^和R2中之一为H，另一个选自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6、 -CH2CH(R5)R6,其中115和116中之一选自 H、 -CH3或-CH2CH3;另一个为H、 C广C3直链、支链烷基或环丙烷基；R5 或&任选被一个或多个下列基团取代氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷 硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基、胍基、巯基、苯基、。引咮基、咪唑基和 羟基苯基。
更优选地，R3与R4为H; R,和R2中之一为H,另一个选自H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3 、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3、 -CH2C6H5、 -CH2C6H4(OH)、
-CH2CH2CH2CH2NH2、 、 和
本发明优选的一组化合物包括
1 )吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基甲酯；
2 )吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1'，1-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
3 )哌啶-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基
-4-氯咪唑-5-基曱酯；
4 )哌啶-2-甲酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]甲基J-正丁基
-4-氯咪唑-5-基甲酯；5) 氮杂环庚烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
6) 氮杂环庚烷-2-曱酸(&)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
7) 1-氨基环戊酸1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
8) 1-二曱氨基环戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
9) 1-甲氨基环戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；
10) 1-氨基环己酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；
11) 1-曱氨基环己酸l画[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基曱酯；
12) 2-曱基-2-(吡咯烷-l-基)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
13 ) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
14 ) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(R)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
15 ) 2-二曱氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
16) 2-二曱氨基-4-甲基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
17) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
18) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
19) 2-二曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯4-基]曱基-2-正丁 基_4_氯咪唑_5-基曱酯；
20) 2-曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；
2021 ) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
22) 5-胍基-2-甲氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
23 ) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
24) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
25 ) (S)-4-U-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-l氧代丁酸；
26) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}甲氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；
27) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；
28 ) (R)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二甲氨基-4-氧代丁酸；
29) 2-曱氨基琥珀酸(8)-1-{1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基画2-正丁基-4-氯咪唑-5_基}甲酯4-乙酯；
30) 2-曱氨基琥珀酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4_氯咪唑_5_基}曱酯4_乙酯；
31 ) 2-二甲氨基琥珀酸(S)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；
32) 2-二曱氨基琥珀酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；
33 ) 3-巯基-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
34 ) 3-巯基-2-甲氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
35 ) 2-二曱氨基-3-巯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基〗曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
36 ) 2-二曱氨基-3-巯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
38) 4-氨基-2-曱氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
39) 4-氨基-2-二曱氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
40) 4-氨基-2-二曱氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联笨 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
41 ) 5-氨基-2-曱氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
42 ) 5-氨基-2-曱氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
43 ) 5-氨基-2-二曱氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
44) 5-氨基-2-二曱氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯 -4-基]曱基-2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；
45 ) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-曱氨基-5-氧代戊酸；
46) (R)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-曱氨基-5-氧代戊酸；
47) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-二甲氨基-5-氧代戊酸；
48 ) (R)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联笨-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-二甲氨基-5-氧代戊酸；
49) 2-二曱氨基戊二酸(S)-Hl-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯5-曱酯；
50) 2-二曱氨基戊二酸(R)-l-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5_基}曱酯5-曱酯；
51 )2-曱氨基戊二酸(S)-l-{H2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基}曱酯 5-曱酯；
52 )2-曱氨基戊二酸(R)-1 -{1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1'， 1 -联苯-4-基]甲基-2-正丁基_4_氯咪唑_5_基}曱酯5_曱酯；
2253 ) 3-(lH-咪唑-2-基)-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基—4-氯咪唑-5-基曱酯；
54) 3-(lH-咪唑-2-基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
55 ) 2-二曱氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
56) 2-二曱氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
57) 3-曱基-2-甲氨基戊酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
58 ) 3-曱基-2-曱氨基戊酸(2R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
59) 2-二曱氨基-3-甲基戊酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
60) 2-二曱氨基-3-曱基戊酸(2R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
61 ) 6-氨基-2-甲氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
62 ) 6-氨基-2-甲氨基己酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
63 ) 6-氨基-2-二曱氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
64 ) 6-氨基-2-二曱氨基己酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
65 ) 2-曱氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
66 ) 2-曱氨基-4-曱硫基丁酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
67 ) 2_二曱氨基-4-甲硫基丁酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1'， 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
68 ) 2-二曱氨基-4-曱硫基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；69) 2-曱氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
70 ) 2-曱氨基-3-苯基丙酸(R)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
71 ) 2-二曱氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
72) 2-二曱氨基-3-苯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
73 ) l-曱基吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
74) l-甲基吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯n米哇-5-基甲酯；
75 ) 3-羟基-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
76) 3-幾基-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
77) 2-二曱氨基-3-羟基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
78) 2-二曱氨基-3-羟基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
79 ) 2-曱氨基-3-羟基丁酸(2S,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
80 ) 2-曱氨基-3-羟基丁酸(2R,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
81 ) 2-二曱氨基-3-羟基丁酸(2S,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
82) 2-二曱氨基-3-羟基丁酸(211,38)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯画4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
83 ) 3-(4-羟基苯基)-2-曱氨基丙酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
84 ) 3-(4-羟基苯基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；85 ) 2-二曱氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
86) 2-二曱氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
87 ) 3-曱基-2-曱氨基丁酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 —联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
88) 3-曱基-2-曱氨基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
89) 2-二曱氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
90) 2-二曱氨基-3-甲基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
91 ) 3-(lH-吲哚-3-基)-2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
92) 3-(lH-吲哚-3-基)-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
93 ) 2-二甲氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
94) 2-二甲氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯_4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
95) 2-曱基-2-曱氨基丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
96) 2-二曱氨基-2-曱基丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
97) 1-曱氨基环丙酸l-[2'-(lH-四唑-S-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
98) 1-二曱氨基环丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基J-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
99) 1-曱氨基环丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
100) 1-二曱氨基环丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
25101 )2-氨基乙酸(S)-1-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
102) 2-氨基乙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁
基_4_氯咪唑_5_基曱酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯。米峻-5-基曱酯；
104) 2-氨基-4-曱基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基甲酯；
105 )2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
106) 2-氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
107) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯。米p坐-5-基曱酯；
108 ) 2-氨基-5-胍基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
109 ) (S)-4-{1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；
110) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}甲氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；
111 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
112 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
113 ) 2-氨基-3-巯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
114) 2-氨基-3-巯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
115 ) 2，5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
116 ) 2，5-二氨基-5-氧代戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l，，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；117) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；
118) (R)-5-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；
119) 2-氨基-3-(111-咪唑-2-基)丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1'，1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
120) 2-氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
122 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2R,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2，6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基 甲 酯；
124) 2,6-二氨基己酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基画2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
126) 2-氨基-4-甲硫基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-P'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯^-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
128) 2-氨基-3-苯基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
130) 2-氨基-3-羟基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
131 ) 2-氨基-3-羟基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；
132 ) 2-氨基-3-羟基丁酸(2S，3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；133 ) 2-氨基-3-羟基丁酸(2R,3S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
134 ) 2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1'，1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
135 ) 2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
136) 2-氨基-3-(11€-吲哚-3-基)丙酸(5)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
137) 2-氨基-3-(lH-吲哚-3-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
138) 2-氨基-2-曱基丙酸1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基画2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
139) 1-氨基环丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
140) 1-氨基环丁酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
141 )2-曱氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
142) 2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
143 ) 2-二曱氨基丙酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
144) 2-二曱氨基丙酸(11)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
146) 2-氨基-3-甲基丁酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
其中，更优选下列化合物
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
105 )2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
107 ) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-联苯-4-基]曱基_2-丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
109) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}甲氧基-3-氨基_4-氧代丁酸；
111 ) 2,4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
113 ) 2-氨基-3-巯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪哇-5-基曱酯；
115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
117) (S)-5-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱氧基-4_氨基-5-氧代戊酸；
119 )2-氨基-3-( 1 H-咪唑-2-基)丙酸(S)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2，6-二氨基己酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯。
其中，最优选下列化合物
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
29103 ) 2-氨基-4-甲基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
123 ) 2,6-二氨基己酸(8)-1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物的制备方法，其包括将式(n)所
示化合物与式(III)所示化合物进行反应制得式(I)所示化合物，
其中，Rp R2、 R3与R4的定义同上。
本发明还提供了 一种抗高血压药物组合物，其中包含上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物。该药物组合物还可以包括一种或多种选自降血脂药，例如他汀类；血
30管紧张素酶抑制剂降压药；血管紧张素受体II拮抗剂降压药；钙拮抗剂降压药；(3-受体阻断剂和利尿药的药物。该药物组合物也可以包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和/或治疗高血压及其相关疾病的药物中的用途。其中，高血压的一个例子为肺动脉高血压。高血压相关疾病可以为冠心病、心脑肾血管疾病和/或偏头痛。上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物可以用于制备同时、分别或顺序对高血压及其相关疾病的患者进行给药的药物。
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义本发明所使用的"烷基" 一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、2-曱基己基、3-曱基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二曱基戊基、2,4-二曱基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二曱基己基、2，5-二曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，2-二曱基己基、3，3-二曱基戊基、3,3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-曱基-3-乙基己基、2-曱基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卣素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的"亚烷基，， 一词是指与至少2个基团连接的具有至少
两个连接点的烷基或环烷基(例如，{-CH2-}、 {-CH2CH2-}、 *"^"等，其中括号表示连接点)。亚烷基基团可以经取代或未经取代。本发明所使用的"芳烷基"或"芳基烷基"等词是指经由亚烷基连接至其它基团的芳基。芳烷基基团可经过取代或未经取代。
本发明所使用的"烷氧基" 一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。烷氧基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的"环烷基" 一词是指具有3至8个碳原子的饱和环状烷基。有代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基基团可经取代或未经取代。
本发明所使用的"杂环"或"杂环基"等词是指包含杂原子的饱和或
不饱和的环状基团，其中包括芳香杂环(即杂芳基)，典型地为3至7元环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。典型地，杂环上具有至少一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺化；氧；硫。所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括吗琳基、硫代吗琳基、吡咯基、吡咯烷基、N-六氢吡啶基、六氢吡。秦基，环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不限于卣素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基的稳定异构体。杂环基可以经取代或未经取代。
本发明所使用的"杂芳烷基"或"杂芳基烷基"等词是指经由亚烷基连接基连接于另 一基团的杂芳基。杂芳烷基可以经取代或未经取代。
当特定的取代基在一定的结构或基团中出现多次时，取代基的一致性在每种情形下是互相独立的，即取代基与所述结构或基团中其它的该取代
基的情形可以相同或不同。再者，对于本发明特定的具体实施方案以及示例化合物中的个别取代基，即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选其与其它取代基的組合，也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物的其它此类取代基的组合。本发明化合物利用其化学结构和/或化学命名予以界定。当同时参照化合物的化学结构与化学命名，而二者互相抵触时，则由其化学结构决定所述化合物的性质。形成本发明稳定化合物的取代基可以是取代或未取代的烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卣代烷基、-C(0)NR5R6、 -NR5C(0)R6、卣素、-OR5、 氰基、硝基、卣代烷氧基、-C(0)R5、 -NR5R6、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -R7C(0) NR5R6、 -OC(0)NR5R6、 -NR5C(0)OR6、 -S(O)。其中R5、 R6与R 选自H、 -CH3或CH2CH3。此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，以及烯基、环 烯基、炔基、芳烷基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被=0、 =S、= N-Rs取代。当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可经取代或未 经取代；当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以形成季 胺。本发明所构想的取代基以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合 物。
本发明所用的"稳定" 一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性 及维持自身能够用于实现本发明所描述的目的的完整性，例如治疗性地给 予对象。典型地，所述化合物在不存在过量的水分的情况下，在4(TC或 40°C以下的温度下保持稳定至少达90天。
除非另行指明，否则含反应性官能基，例如但不限于羧基、羟基或氨 基的本发明化合物还包含其经保护的衍生物。"经保护的衍生物"是指其 反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。羧基的适当保护基包括千 基、叔丁基等；氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、卡 基氧羰基等；羟基的适当保护基包括苄基、曱氧曱基等；其它适当的保护 基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006，其全部内容均51入本发明作为参考。
本发明所使用的"本发明化合物" 一词及类似名词是指通式(I)所示 的任一化合物或它们药学上可接受的盐和溶剂化物，对映体和外消旋混合 物或多晶型体，亦包含其经保护的衍生物。
本发明所使用的"药学上可接受的盐" 一词是指由通式(I)所示的任 一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐，作为例子的盐包括但不限于， 硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、 硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠 檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄 糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、曱酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、曱磺酸盐、乙 磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基 -3-萘酸)盐)。"药学上可接受的盐，， 一词还指具有酸性官能基(例如羧酸官能基)的通式(I)所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱形
成的盐。适当碱包括但不限于，碱金属(例如钠或钾)的氢氧化物；碱土 金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝与锌)的氢氧化物； 无机胺与有机胺，例如未经取代或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；环 己二胺；三丁胺；吡吱；N-曱基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三 -(2-羟基低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-鞋基叔丁胺或三 (羟曱基)胺；N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N,N-二曱基-N-(2-羟乙基)胺；N-曱基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。
本发明所使用的"药学上可接受的溶剂化物" 一词是一个或多个溶剂 分子与通式(I)所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。 溶剂化物一词包含水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水 合物、四水合物等)。
"有效量"是指当化合物给予对象时达到有利效果的化合物的量，或 者在活体内或活体外具有期望活性的化合物的量。就抗癌而言，相对于未 进行治疗，有利的临床效果包括与所述疾病或失调相关的症状的程度或 严重性减轻，和/或所述对象的寿命和/或生活质量提高。给予对象的化合 物的精确量需视疾病或症状的类型与严重性以及所述对象的特性，例如健 康情况、年龄、性别、体重及对药物的耐受性而定；还要视疾病的程度而 定。所属技术领域的技术人员能根据上述因素以及其它因素来确定适当的 剂量。
本发明的化合物可能含有 一个或多个对称中心，因此存在立体异构 体，例如镜像异构体或非镜像异构体。根据本发明，包括本发明化合物在 内的本发明所描述的化学结构涵盖了所有对应化合物的几何异构体、镜像 异构体与立体异构体，也就是说包括纯立体异构体(例如，纯几何异构体、
纯镜像异构体或纯非镜像异构体)以及镜像异构体、非镜像异构体或几何 异构体的混合物。在一些情形下，镜像异构体、非镜像异构体或几何异构 体具有更优越的活性或改善的毒性或动力学性质。在这种情形下，优选本 发明化合物的镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体。
本发明所使用的消旋混合物是指约50%镜像异构体及约50%相对于 分子内所有对称中心的对应镜像异构体。本发明涵盖通式(I)所示的任一 化合物的所有纯镜像异构体、纯非镜像异构体或消旋混合物。
镜像异构体与非镜像异构体混合物可利用一般熟知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、使化合物成为手性盐复合物的结晶化 方法、或使化合物在手性溶剂中结晶化的方法，拆分为其镜像异构体。还 可利用一般熟知的不对称合成法，以纯非镜像异构体或纯镜像异构体的中 间产物制得镜像异构体及非镜像异构体。
当临床用于给予人类时，本发明化合物典型地以分离的形式或分离的 医药组合物的形式给予。本发明所使用的"分离"是指采用已有技术将本
发明化合物从(a)天然来源，例如植物或细胞，优选为细菌培养物；或 (b)合成的有机化学反应混合物中纯化。本发明所用的"纯化，，是指在 分离后，分离产物中含有占分离产物重量的至少95 %的本发明单一化合 物，优选为至少98%。
本发明仅考虑能够产生稳定的化合物结构的取代基的选择与组合。这 样的选择与组合对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，且不需过 度实验即可确定。
本发明的化合物用于制备抗高血压药物的用途。式(I)所示的化合物
可以在生物体内#:酯酶或氨基酸水解酶分解产生洛沙坦乂人而发挥抗高血 压作用。由于这些化合物结构的特殊性(特殊结构部分为氨基酸或氨基酸
类似物)，它们可被胃肠道内丰富的PepTl转运体识别而相互作用。这种 作用使这些化合物通过主动转运而被胃肠道所吸收。并且，在被胃肠道吸 收的过程中，这些化合物不参与葡糖醛酸化的代谢过程。在被胃肠道所吸 收后，这些化合物在肠道内和肝脏内被酯酶或氨基酸水解酶分解，緩慢地 产生洛沙坦，这样延长了洛沙坦在生物体内血液中停留的时间。这样所产 生的稳定的血药浓度将有利于增加疗效和降低副反应。本发明的动物体内 药代动力学实验研究显示所述化合物可以作为前药在体内分解产生洛沙 坦。
药学应用和制剂
本发明的化合物或其药学上可接受的盐本身可以给予患者，或者可以 以药物组合物的方式给药，其中将它们与适宜的载体或赋形剂混合。
给药途径
适宜的给药途径可以包括但不限于口服、直肠、粘膜、肌内、皮下、 髓内、静脉内、腹膜内或鼻内给药。优选的给药途径为口服和静脉内给药。
35或者可以以局部而不是全身的方式给予化合物，例如局部施用或直接注射 到患者身体的病灶区域。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以根据所属技术领域中己知的方法，例如通过 常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封装、截留或冻干方 法来制备。
可以以常规方式使用 一种或多种有利于将化合物加工成药物制剂的 药学上可接受的载体，例如赋形剂和辅料来配制药物组合物。适合的制剂
取决于所选择的给药途径；这些制剂对所属技术领域技术人员而言是己知 的，且包括^L不限于以下
对于口服给药，可以通过将活性化合物与所属技术领域中熟知的药学 上可接受的载体混合来配制。这些载体能使本发明的化合物被配制成片 剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶嚢剂、液体、凝胶、糖浆、混悬剂等以用于 患者口服摄入。口服使用的药物制剂还可以使用固体赋形剂来制备，任选 地研磨所得的混合物并将其加工成颗粒混合物，如果需要则加入其它适宜 的辅料，得到片剂或糖衣丸芯。 一些有用的赋形剂的非限制性的例子为填 充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素，例如曱基 纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧甲基纤维素钠；淀粉，例如玉米淀粉、小 麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如明胶和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP);润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、 氯化钠等；如果需要的话，可以加入崩解剂，如淀粉、曱基纤维素、交联 聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。还可以^_用盐，如藻酸钠。
糖衣丸芯通常具有适宜的包衣。为此目的，可以使用浓的糖溶液，它 可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、乙二醇和/或二氧化钛以及适宜的有机溶剂或溶剂的混合物。可以将 染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征活性化合物剂量的不同 组合。可以口服使用的药物组合物还包括由明胶制成的压合胶嚢，由明胶 和增塑剂如甘油或山梨糖醇等制成的软的、密封的胶嚢。压合的胶嚢可以 含有与如乳糖的填充剂，如淀粉的粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑
剂，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶嚢中，可以将活性化合物 溶解或悬浮于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。还可以将稳定剂加到这些制剂中。
直肠给药也采用制剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或 不溶性固体，例如可可脂、植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合 制得。
本发明的药物组合物还可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。 这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钩、糖、淀粉、纤维 素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
本发明的活性成分可利用所属技术领域的技术人员所熟知的控释方
式或输送装置给予，其实例包含但不限于美国专利第3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566号中所记载的，上述专利均引入本发明以 供参考。这些控释方式或输送装置可用于提供一种或多种活性成分的缓释 或控释，使用例如羟丙基曱基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、 渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合物，以提供按比例 进行所需释放的性能。所属技术领域的技术人员可以容易地选择已知的适 当的控释调节剂与本发明的活性成分并用。因此，本发明涵盖了适用于经 口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适用于控释的片剂、胶嚢、肠衣 片或膜衣片。所有控释医药产品都具有促进药物治疗的共同目标。理想地， 釆用控释制剂进行药物治疗的最佳设计的特征为使用最少药物、在最短时 间内治疗或控制症状。控释调节剂的优点包括使药物活性延长、用药频率 减少或病人的顺应性增加。此外，控释调节剂可用于影响活性或其他特性 (例如药物在血液中的含量)发生的时间，因而可影响副作用的产生。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供，其中所要求保 护的化合物可以形成带负电或带正电的形式。化合物可形成的带正电的盐 的实例包括但不限于季铵盐，其中氮原子与适宜的酸反应，形成如盐酸盐、 硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。本发明的化 合物形成带负电的盐包括但不限于通过本发明化合物的羧酸基团与适宜 的碱，如氬氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等 反应形成的钠、钾、钙和镁盐。
临床应用
可以将治疗有效量的本发明化合物给予患者，用于治疗高血压病，如
37肺动脉高压以及冠心病、心脑肾血管疾病或偏头痛等。
与本发明的化合物联合使用并用于治疗高血压疾病的化合物的实例
包括但不限于1)降血脂药，例如抑制胆固醇合成的他汀类(statins)药 物，西立4戈4也汀(cerivastatin ), 普4戈<也汀(pravastatin ), 辛^U也汀
(simvastatin),洛伐他汀(lovastatin )， 阿伐他汀(atorvastatin )， 氟伐他 汀(fluvastatin),伊伐他汀(itavastatin)或它们的盐等；2)降压药，例 如血管紧张素酶抑制剂降压药卡托普利(captopril),依那普利(enalapril )， 地拉普利(delapril)等；血管紧张素受体II拮抗剂降压药坎地沙坦酯
(candesartan cilexetil), 坎地沙坦(candesartan ), 洛沙坦(losartan), 洛 沙坦4甲(losartan potassium ),依普罗沙坦(eprosartan ),缬沙坦(valsartan )， termisartan ， 厄贝沙坦(irbesartan )， 他索沙坦(tasosartan )， 奥美沙坦
(olmesartan )，奥美沙坦酉旨(olmesartan medoxomil)等；4丐拮抗剂降压药: 马尼;也平(manidipine ),石肖苯i也平(nifedipine),氨氯i也平(amlodipine ), 依福地平(efonidipine )，尼卡地平(nicardipine )等；(3受体阻阻剂美托 洛尔(metoprolol )，阿替洛尔(atenolol),普萘洛尔(propranolol),卡维 地洛(carvedilol),吲哚洛尔(pindolol)等，以及利尿药，或者它们的类 似物或衍生物等。
剂量
正确的剂量取决于疾病的严重程度和过程、先前的治疗、患者的总体 健康状况以及不同性别对药物的不同反应等，所有这些都在治疗医师的知 识、经验和判断的范围内。 一般地，本发明化合物的适宜有效剂量范围为 每名受试者5 - 200 mg/天，优选的范围为5-50 mg/天。所需剂量优选分 配成1个、2个、3个、4个或更多个分剂量，它们在整天中以适宜的时间 间隔给予。这些分剂量可以以单位剂型，例如含有5-50mg,优选5-20 mg活性成分的单位剂型给药。优选地，按患者体重计，本发明化合物的 给药量为约0.1mg/kg至1.0mg/kg,大约每天1至2次。
一旦观察到患者症状改善，如果期望，可以由治疗医师给予维持剂量。 作为患者反应的函数的剂量、频率或二者可以降低至维持改善后的水平。 当这些症状緩解至期望的水平时，可以终止治疗。如果症状复发，某些患 者可能需要长期的间歇治疗。
具体实施例方式
参照以上的详细说明及下面的实施例将更彻底地了解本发明，以下实 施例仅作为本发明非限制性的具体示例。
式(I)所示化合物的一般制备方法如下
将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应，
(II ) ( III )
其中R4、 R2、 R3与R4同上文所述。
式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的反应可以在惰性溶剂， 例如乙腈或二曱基曱酰胺中、在室温至50。C的温度下进行，以l-(3-二曱 氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺和N-羟基苯并三唑催化缩合。如果有保护基， 可以在除去保护基之后获得式(I)所示化合物。
式(II)所示化合物和式(III)所示化合物是文献中已知的，或者可 通过所属技术领域的技术人员已知的方法制得，或者可以从商业途径购
3曰付。
实施例1:
105 )2-氨基丙酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯
在室温下，将1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯 咪唑-5-基甲醇(422mg， l.Ommol)溶于无水二甲基曱酰胺(8mL )中， 将溶液置于0。C的冰浴中，并加入N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(378mg， 2.0mmo1)， l-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383mg, 2.0mmo1 )， N-羟基苯并三唑(270mg， 2.0mmo1)以及N-曱基吗啉(202mg, 2.0mmo1 )。 将此反应混合物在0。C的温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌24小时。以 水(150mL)稀释上述反应混合物，并以乙酸乙酯(200mL)萃取。有机 萃取物依次以^f宁檬酸水溶液(10%),水及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水
39硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷/乙
酸(v/v/v) = 80/100/3 )纯化粗产物得到470 mg化合物2-(N-叔丁氧基 羰基)氨基丙酸(8)-1-[2'-(1&四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2_正丁基-4-氯 咪唑-5-基曱酯(79.2%)。
将2-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S)-1 -[2'-( 1H-四唑-5-基)-1', 1 -联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯(672mg， 1.13mmo1)溶于无水乙腈 (5mL)并加入对曱基苯磺酸(975mg， 5.67mmo1 )。将此反应混合物在室 温下搅拌3.0小时后浓缩。将浓缩物溶解在异丙醇/CH2Cl2 ((v/v) =1/3， 150ml)中。用饱和的碳酸氪钠水溶液进行碱化至pH 9.0。异丙醇/CH2Cl2 有机萃取层用饱和氯化钠溶液洗涤和用无水硫酸钠干燥后，滴加柠檬酸的 异丙醇溶液(10% ( w/v)， 0.53ml)以形成白色的固体结晶，为标题所述 化合物的柠檬酸盐。该化合物为C25H28C1N702, MS-ESI (m/z)的计算值 为493.2;实测值492.4 ( 100， MH-)。
实施例2:
103 ) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，1-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C28H34C1N702, MS-ESI (m/z)的计算值为535.2;实测值为534.1 ( 100, MH-)。
实施例3:
101 )2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-甘氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C24H26C1N702, MS-ESI (m/z)的计算值为479.2;实测值为478.7 ( 100,画-)。
实施例4:
115 ) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C27H31C1N803， MS-ESI (m/z)的计算值为550.2;实测值为551.5 ( 100， MH+)。
实施例5:
123 ) 2,6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-赖氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C28H35C1N802， MS-ESI (m/z)的计算值为550.3;实测值为551.5 ( 100， MH+)。
实施例6:
125 )2-氨基-4-曱硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪峻-5-基甲酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-曱硫 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C27H32C1N702S, MS-ESI (m/z)的计算值为553.2;实测值为554.4 ( 100, MH+)。
实施例7:
127 ) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-苯丙 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C31H32C1N702， MS-ESI (m/z)的计算值为569.2;实测值为570.5 ( 100, MH+)。
实施例8:
129 )吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C27H3qC1N702， MS-ESI (m/z)的计算值为519.2;实测值为520.6 ( 100, MH+)。
实施例9:121 ) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-异亮 氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C28H34C1N702, MS-ESI (m/z)的计算值为535.3;实测值为534.6 ( 100, MIT )。
实施例10:
145 ) 2-氨基-3-曱基丁酸(2S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-缬氨 酸代替N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸。所得的化合物为C27H32C1N702， MS-ESI (m/z)的计算值为521.2;实测值为520.6 ( 100， MH-)。
动物体内药理学研究
药代动力学实验对式(I)所示化合物(编号分别为101、 103、 105、 115、 121、 123、 125、 127、 129和145的化合物)进行了小鼠药代动力学 研究。
将小鼠分为9组，每组5只。将待测药物溶于水，或水和l,2-丙二醇 (v/v=l:l)的混和溶液中，以洛沙坦(5.8mg/kg)为对照，待测药物也以 5.8mg/kg的单剂量灌胃给药。给药4小时后喂食。抽血时间分别为给药后 15、 30、 45分钟以及l、 2、 4、 7、 10和15小时。抽血量为0.5-lmL,》欠 于盛肝素的管内。血浆通过离心来获取。所有血浆样品需要置于-20。C下保 存。用乙腈去除血浆蛋白后，取上清液进行分析。HPLC/MS/MS检测洛沙 坦的血药浓度。血药浓度的分析结杲显示
化合物101的最高血药浓度为0.504 (xM，药时曲线下面积(AUC)为 318pMhr，生物利用度为19%,半衰期为1.89小时；
化合物103的最高血药浓度为0.544 pM，药时曲线下面积(AUC)为 532 pMhr，生物利用度的33%，半衰期为4.5小时；
化合物105的最高血药浓度为0.399 (xM,药时曲线下面积(AUC)为 365 pMhr，生物利用度的22%,半衰期为33.2小时；
化合物115的最高血药浓度为0.214 ^M，药时曲线下面积(AUC)为 209 pMhr，生物利用度的13%，半衰期为1.78小时；化合物121的最高血药浓度为1.05 药时曲线下面积(AUC)为
560)iMhr，生物利用度的34%,半衰期为12.5小时；
化合物123的最高血药浓度为0.359 |iM，药时曲线下面积(AUC)为 254fiMhr,生物利用度的15%,半衰期为8.18小时；
化合物125的最高血药浓度为0.333 |iM,药时曲线下面积(AUC)为 209 pMhr，生物利用度的13%,半衰期为3.9小时；
化合物127的最高血药浓度为0.644pM，药时曲线下面积(AUC)为 342 ^Mhr,生物利用度的20%，半衰期为2.02小时；
化合物129的最高血药浓度为0.76 ^M,药时曲线下面积(AUC)为 406 juMhr,生物利用度的24%,半衰期为2.78小时；
化合物145的最高血药浓度为0.751 (iM，药时曲线下面积(AUC)为 482 pMhr，生物利用度的29%,半衰期为1.97小时；
上述动物体内药代动力学实验研究证明本发明的化合物可以作为洛 沙坦的前药在体内分解产生洛沙坦进而达到降血压的目的。
本领域技术人员将很容易理解，本发明非常适于达到所述目的并实现 本发明所固有的目标和优点。本发明所述的组合物、方法、过程、治疗、 特定化合物目前是优选的具体实施方案的代表，它们是例举性的，不应将 其理解为对本发明范围的限定。所属技术领域的技术人员将想到其中的改 变和其它应用，这些改变和应用包含在由权利要求的范围所定义的发明构
思的范围内。
4权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其中，R1、R2、R3与R4独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或R3与R4一起形成任选取代的杂环基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化 物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、 酰胺基、胍基、巯基、苯基、口引哚基、咪唑基、羟基苯基取代的d-Cs直 链或支链烷基；所述环烷基选自未取代的或经氨基、羟、基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-Q环烷基；所述芳基 选自未取代的或经卣素、氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、 酰基、酰胺基取代的苯基；所述芳烷基选自芳基取代的Q-Cs直链或支链 烷基；所述杂环基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、 氨基羰基、酰基、酰胺基取代的五元杂环基、六元杂环基或吲哚基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂 化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R！ 与R2独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨 基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基 取代的d-C6直链或支链烷基；或未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧 基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-Cs环烷基；或Ri与R2与所连接的C 一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R2与R3与所连接的C和N—起形成吡咯烷基或哌啶基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3与R4独立地为H,未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷 硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、巧|哚基、咪唑基、羟基苯 基取代的d-C3直链或支链烷基。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3与R4为H; R,和R2中之一为H，另 一个选自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6或-CH2CH(R5)R6，其中Rs和R6中之一选自H、 -CH3 或-CH2CH3;另一个为H、 d-C3直链、支链烷基或环丙烷基；115或Re任 选地被一个或多个下列基团取代氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、 氨基羰基、酰基，酰胺基、胍基、巯基、苯基、。引哚基、咪唑基和羟基苯基。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于， 所述R3与R4为H; R!和R2中之一为H,另一个选自H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3 、-CH2CH2SCH3 、-CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH)、义 J J 乂'^20^^ NH2 N N-CH2CH2CH2CH2NH2、 H 、 H 和
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于， 所述化合物选自1)吡咯烷-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；2)吡咯烷-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；3)哌啶-2-曱酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；4)哌啶-2-曱酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；5)氮杂环庚烷-2-甲酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基 曱酯；6) 氮杂环庚烷-2-曱酸(11)-1-[2'-(1 1-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；7) 1-氨基环戊酸1-[2'-(lH-四唑-5-基)-^,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；8) 1-二曱氨基环戊酸1-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；9) 1-曱氨基环戊酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；10) 1-氨基环己酸l-p'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；11) 1-甲氨基环己酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；12) 2-曱基-2-(吡咯烷-l-基)丙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；13) 4-曱基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；14) 4-甲基-2-曱氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯。米哇-5-基曱酯；15) 2-二甲氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；16) 2-二曱氨基-4-曱基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；17) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；18) 2-(吡咯烷-l-基)丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；19) 2-二甲氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基-4-氯咪唑-5-基曱酯；20) 2-曱氨基乙酸l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；21) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；22) 5-胍基-2-曱氨基戊酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；23) 2-二曱氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；24) 2-二甲氨基-5-胍基戊酸(R)-1 -[2'-( 1 H-四唑-5-基)-1'， 1 -联苯-4-基]甲 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基-曱酯；25) (S)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；26) (R)-4-《l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-曱氨基-4-氧代丁酸；27) (S)-4-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；28) (R)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-3-二曱氨基-4-氧代丁酸；29) 2-曱氨基琥珀酸(8)-1-{1-[2'-(111-四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；30) 2-曱氨基琥珀酸(11)-1-{1-[2'-(11^四唑-5-基)-1',1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；31) 2-二曱氨基琥珀酸(S)-l-U-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；32) 2-二曱氨基琥珀酸(R)-l-0-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基}曱酯4-乙酯；33) 3-巯基-2-甲氨基丙酸(S)-l-P'-(lH-四唑-S-基)-l',l-联苯4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；34) 3-巯基-2-曱氨基丙酸(R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯口米峻-5-基曱酯；<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自101)2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，1-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基甲酯；107) 2-氨基-5-胍基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；109) (S)-4-(l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}甲氧基-3-氨基-4-氧代丁酸；111) 2，4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；113) 2-氨基-3-巯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；117) (S)-5-(l-[2'-(lH-四唑-5-基H'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪 唑-5-基}曱氧基-4-氨基-5-氧代戊酸；119)2-氨基-3-(lH-咪唑-2-基)丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S,3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',1-联苯-4-基] 甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；123) 2，6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基_4-氯咪唑-5-基曱酯；125)2-氨基-4-甲硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；129)吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；145) 2-氨基-3-甲基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于， 所述化合物选自101)2-氨基乙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；103) 2-氨基-4-曱基戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r，l-联苯-4-基]甲基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；105)2-氨基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基 -4-氯咪唑-5-基曱酯；115) 2,5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基]甲 基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；121) 2-氨基-3-曱基戊酸(2S，3R)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l'，l-联苯-4-基] 曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；123) 2,6-二氨基己酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯；125)2-氨基-4-甲硫基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-r,l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；127) 2-氨基-3-苯基丙酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基曱酯；129)吡咯烷-2-酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基-2-正丁 基_4-氯咪唑-5-基曱酯；145) 2-氨基-3-甲基丁酸(S)-l-[2'-(lH-四唑-5-基)-l',l-联苯-4-基]曱基 -2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲酯。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物的制备方法， 其包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应制得式(I) 所示化合物，其中，R,、 R2、 113与R4同权利要求1至10中任一项所述定义。
12. —种抗高血压药物组合物，其中包含根据权利要求1至10中任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对 映体或其外消旋混合物。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合 物还包括一种或多种选自降血脂药，例如他汀类；血管紧张素酶抑制剂降 压药；血管紧张素受体II拮抗剂降压药；钙拮抗剂降压药；p-受体阻断剂 和利尿药的药物。
14. 根据权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述药 物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和 /或治疗高血压及其相关疾病的药物中的用途。
16. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血压为肺动脉 高血压。
17. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血压相关疾病 为冠心病、心脑肾血管疾病和/或偏头痛。
18. 根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其特征在于，所述 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其 对映体或其外消旋混合物用于制备同时、分别或顺序对高血压及其相关疾 病的患者进行给药的药物。
全文摘要
本发明提供一种抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途，该抗高血压化合物为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其中，R₁、R₂、R₃与R₄独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R₁与R₂一起形成任选取代的环烷基，或R₂与R₃一起形成任选取代的杂环基，或R₃与R₄一起形成任选取代的杂环基。上述化合物经PepT1转运体的主动转运而被胃肠道吸收，并在肠道内和肝脏内被酶分解缓慢产生洛沙坦，延长了洛沙坦在血液中的停留时间，稳定的血药浓度将有利于增加疗效和降低副反应。
文档编号C07D403/00GK101475565SQ20091007687
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月23日 优先权日2009年1月23日
发明者王建民 申请人:王建民