一种抗高血压药物增效剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗高血压药物增效剂，它由以下质量份比的药物组分组成：螺内酯0.5～15份，氢氯噻嗪0.25～13份。本发明所述增效剂可营造血清适度高钾低钠的抗高血压内环境。它可增加抗高血压药物的降压达标率，以及抗高血压药物的降压作用平稳性、安全性，其疗效稳定、不良反应少、患者依从性高。
【专利说明】一种抗高血压药物增效剂
[0001] 【技术领域】
本发明涉及药物制剂，具体地说是一种适于营造抗高血压内环境，使抗高血压药物增强降压疗效的制剂。
[0002]【背景技术】
高血压是常见的心血管疾病，常常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。大量研究证实，心血管疾病的发病率和死亡率与收缩压和舒张压呈显著正相关，有效降低血压是心血管疾病防治的关键；高血压对于脑卒中的影响显著大于冠心病，每年因高血压并发脑卒中造成的死亡率和致残率相当惊人，其重要原因是高血压控制不理想。
[0003]血压的良好控制，除了大力推行健康的生活方式外，主要取决于抗高血压药物的降压效果及患者服药的依从性。患者服药的依从性与药物的降压效果、不良反应、每日服药次数等密切相关。因而，如何提高降压药物的疗效、减轻药物不良反应、减少药物的服药次数，是提高降压达标(要求血压持续控制在<140/90mmHg)率和服药依从性的关键。有效控制血压并降压达标，就能显著降低心脑血管事件、心力衰竭和慢性肾病的发生率和死亡率。目前，具有循证医学证据，能够显著降低心脑血管事件发生率和死亡率的抗高血压药物主要分为五大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。α-受体阻滞剂为第6类降压药，现在不推荐作为一线降压药物使用。
[0004]学术界提出“lOmmHg法则”，即每一种降压药物仅能降低收缩压约10 mmHg左右。单药治疗的降压达标(血压< 140/90mmHg)率不超过20% — 30% (J Hypertens 2007 ；25:1105-1187)。在大型临床试验中证实，许多抗高血压药物单一药治疗仅仅降低诊所血压约3mmHg左右。如HOPE试验，采用雷米普利每日IOmg (已经相当常用剂量的2倍)，与对照组相比，动态血压收缩压降低10 mmHg左右,而诊所血压仅仅降低3mmHg左右；国内FEVER研究，采用钙拮抗剂非洛地平每日IOmg (已经相当常用剂量的2倍)，与对照组相比，也仅仅降低诊所收缩压3mmHg左右。除此之外，单一降压药物降压效果不好时，倍增其药物剂量其降压疗效仅增加20%，而副作用却显著增多，从而限制单一用药充足剂量的使用。为了获得更好的降压疗效，降压达标，临床上通常把不同降压机制的抗高血压药物联合应用，以获得作用累加、协同或互补的效果。
[0005]为了显著降低心脑血管事件，必须有效控制血压并降压达标。高血压人群降压达标率，即高血压人群中血压控制到< 140/90mmHg的百分率是重要指标。我国是高血压和脑卒中的高发大国，高血压的患病率为18.8%，高血压患者已高达2亿。然而，高血压的控制率，即高血压人群降压达标率，仅为6.1% ;美国为34%(高血压病杂志2004 ；32:1060_1064)。提高高血压人群的降压达标率是心血管疾病，包括脑卒中防治的关键。
[0006]螺内酯(Spironolactone)为醛固酮受体拮抗剂，由于常规剂量应用存在许多严重不良反应，英国高血压指南将其推荐为治疗难治性高血压的第四线降压药物，所以主要用于难治性高血压的辅助治疗。螺内酯在辅助治疗高血压时，中国药物工具书(陈新谦金有豫汤光主编.新编药物学.第17版.北京:人民卫生出版社，2011:578-579)推荐剂量为:每日起始剂量40-80mg，分2-4次口服，至少用药2周。
[0007]螺内酯的主要不良反应包括:男性乳房发育、乳房胀痛、阳痿、性功能低下；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调。消化系统反应为恶心、呕吐、胃痉挛、消化溃疡、腹泻等胃肠反应；长时间应用会发生走路不协调，头痛。其余不良反应还包括暂时性血清肌酐、尿素氮增高，轻度高氯酸中毒等。RALES试验中，螺内酯治疗严重心力衰竭时显著降低全因死亡率和心血管死亡率,每日平均剂量26.5毫克，10%的患者出现严重血钾增高，10%的患者发生男性乳房发育或乳房胀痛(N Engl J Med 1999;341:709-717)。RALES试验发表5年后研究发现，严重心力衰竭患者因应用小剂量螺内酯导致严重高钾血症和高钾血症造成的总死亡率显著增加了(N Engl J Med 2004 ；351:543_551)。在英国进行的ASCOT试验表明，作为第四线降压药物加用螺内酯，每日剂量25-50毫克(中位数为25毫克)，6%的患者发生了男性乳房发育和乳房胀痛；2%的的患者发生了血清电解质异常，主要是高血钾(Hypertens 2007；49 ;839_845)。
[0008]以上螺内酯的不良反应，主要出现在螺内酯每日常规应用剂量(>20-25mg/d,20-25mg/d为小剂量)时。因此，能否降低螺内酯的每日应用剂量，在高血压人群中普遍应用超小剂量的螺内酯(〈12.5mg/d)辅助降压，以降低螺内酯的不良反应，保留其辅助降压作用，这就构成了本发明的关键。我们对此进行了探讨。 [0009]另外，我国高血压人群50%_70%为盐敏感型高血压，而且普遍采用高钠低钾饮食，平均食盐摄入量每日高达12克，甚至高达15克~20克，远远超过世界卫生组织(WHO)推荐一般人群控制在每日< 5克的建议，钾摄入量远远低于欧美国家人群。我国男性日平均钾/钠摄入比为0.15，而美国为0.45。普遍采用高钠低钾饮食和高钠低钾饮食所形成的血清高钠低钾倾向是我国高血压和脑卒中发病率高的重要原因。
[0010]为了防治高血压，应该普遍推行低钠高钾饮食。然而，改变生活习惯并非容易。如何采用简单、廉价的药物干预措施，在高血压人群中营造有利于抗高血压的机体内环境也成为学者们研究的重点课题。
【发明内容】
[0011]本发明的目的就是要提供一种抗高血压药物增效剂，以期通过选择一种有效物质，并通过极小的剂量激发其它抗高血压药物的活性，由此大幅度提高高血压患者的降压达标率，降低治疗费用，减少药物的不良反应，提高患者对治疗的依从性。
[0012]本发明的目的是这样实现的:
本发明所提供的抗高血压药物增效剂如下:超小剂量螺内酯与等剂量、接近等剂量或适当剂量的噻嗪类利尿剂或袢利尿剂组合在一起。
[0013]具体地说，本发明所提供的抗高血压药物增效剂，它由以下质量份比的药物组分组成:螺内酯0.5~15份，氢氯噻嗪0.25~3份。
[0014]其更为优选的技术方案是，所提供的抗高血压药物增效剂它由以下质量比的药物组分组成:螺内酯0.5~1.0份,氢氯噻嗪0.25~1.0份。
[0015]更优选的技术方案是所提供的抗高血压药物增效剂它由以下质量比的药物组分组成:2.5~5份，氢氯噻嗪2.5~5.0份。
[0016]由于常规剂量螺内酯的作用为过度升高血钾，而只是在剂量增大时才降低血钠，升高血氯，并出现轻度高氯酸中毒。本发明人采用超小剂量螺内酯，并用等剂量或接近等剂量的氢氯噻嗪或袢利尿剂拮抗其过度升高血钾的作用，并达到了适度降低血钠和血氯的作用。这样，通过廉价的药物干预措施实现了普遍推行低钠高钾饮食的结果。
[0017]本发明人经过5年多探索和随访，通过1000余例高血压患者的临床试验证明，每日采用超小剂量螺内酯和氢氯噻嗪辅助其他抗高血压药物进行降压，可以显著提高降压达标率，并营造适度高钾低钠的内环境。显著提高降压达标率，简单、安全、方便、廉价而有效。在2级以上高血压门诊患者中，降压达标率为88%-94% ;轻度升高血钾和轻度降低血钠，并对抗螺内酯造成的高氯酸中毒。
[0018]本发明涉及的抗高血压药物增效剂可以单独组成制剂，在医生指导下与利尿剂以外的其他类型抗高血压药物中一种(或一种以上)降压药物联合应用；也可以与利尿剂以外的其他降压药物中一种(或一种以上)降压药物组合，加入药学上可以接受的载体、辅料、赋形剂后组合为复方抗高血压药物。推荐在医生指导下与利尿剂以外的、大型临床试验证实能降低心血管事件或死亡率的其他4大类降压药物中一种(或一种以上)降压药物联合应用；或者加入药学上可以接受的载体、辅料、赋形剂后组合为复方抗高血压药物。利尿剂以外的其他4大类降压药物是指钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻滞剂。
[0019]本发明所指药学上可以接受的载体、辅料、赋形剂，可选自药物制剂中常用的赋形齐?、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸 甘油脂或二硬脂酸甘油脂、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等等。
[0020]本发明应用的超小剂量螺内酯，远低于药学专著推荐的螺内酯临床应用的最低剂量，每日40-120mg ((陈新谦金有豫汤光主编.新编药物学.第17版.北京:人民卫生出版社，2011:578-579))。因此，我们称为“超小剂量”。应用该剂量螺内酯无任何不良反应，本身并无明显降压作用。然而在一定配比范围内与氢氯噻嗪配伍后，并与利尿剂以外的其他4大类抗高血压药物中的一种抗高血压药物(这里称为“主药物”,下同)结合,却产生意想不到的降压增效作用。
[0021]根据下述实施例18所提供实验数据表明，在螺内酯阶梯增量试验中，虽然螺内酯每日IOmg (称为IOmg阶)以上阶段的12.5mg阶和15mg阶已经进入平台期，但是仍属于本发明中有效发挥降压作用的平台部分。同时，按着惯例，仍在本发明专利保护范围。
[0022]本发明推荐:抗高血压药物增效剂与利尿剂以外的其他4大类降压药物中一种大型临床试验证实能降低死亡率和心血管事件的抗高血压药物组合，组成“三合一”的抗高血压复方制剂。这样，既可显著减少原降压药物的使用剂量，显著降低不良反应发生率，又可显著提高高血压患者降压达标率，方便患者服药，并提高患者对药物的依从性。
[0023]本发明可以应用廉价药物，如尼群地平、卡托普利、阿替洛尔、普萘洛尔、硝苯地平等作为抗高血压“主药物”，组成抗高血压复方制剂，廉价而有效。
[0024]目前，按着本发明的实施方案，临床应用已经超过1，000例以上，最长应用时间已经超过5年以上，充分证明本发明的实施方案能够营造有助于抗高血压的轻度高钾低钠的电解质内环境，同时有助于降压达标，应用简单、方便、安全、疗效稳定、不良反应少、患者服药依从性高。因此，非常适合基层医生、社区医生用药和高血压患者人群防治。
[0025]下面“【具体实施方式】”中推荐了抗高血压药物增效剂与利尿剂以外的其他4大类降压药物中一种抗高血压药物联合应用的范例；它们也可以组成“三合一”抗高血压复方制剂。
【具体实施方式】
[0026]实施例1 ( I号药)
按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪12 mg
乳糖72.5mg
硬脂酸镁5mg
聚乙烯比咯烧酮IOOmg
实施例2 (2号药)
按照本领域已知的方法制备片剂或胶囊剂，每粒含有下述成分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪8.0 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸镁3 mg
实施例3 (3号药)
按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪10 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸镁3 mg
上述实施例1一3为抗高血压增效剂的范例，具体使用时可用全剂量或上述剂量的1/2、1/3或1/4的剂量与另外一种抗高血压药物联合用药或组成复方降压药。
[0027]实施例4 (4号药)
按照下列方案 制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪12 mg
比索洛尔IOmg
乳糖68.73mg
硬脂酸镁5mg
聚乙烯比咯烧酮IOOmg
实施例5 (5号药)按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯2.5mg
氢氯噻嗪2.5 mg
阿替洛尔12.5mg
羧甲基淀粉钠64.25mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 实施例6(6号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯2.5mg
氢氯噻嗪2.5mg
普萘洛尔IOmg
羧甲基淀粉钠64.25mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 实施例7 (7号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每粒含有下述成
分:
螺内酯10 mg
氢氯噻嗪10 mg
贝那普利10 mg
糊精76.47 mg
甘露醇30mg
硬脂酸镁3 mg
实施例8 (8号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯5mg
氢氯噻嗪4.0mg
依那普利10 mg
乳糖70mg
硬脂酸镁5mg
聚乙烯比咯烷酮106.58 mg
实施例9 (9号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯2.5mg
氢氯噻嗪2.5 mg
卡托普利12.5mg羧甲基淀粉钠64.25mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 实施例10 (10号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每片含有下述成分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪8.0 mg
缴沙坦80mg
甘露醇30mg
硬脂酸镁3 mg
糊精117.62mg
实施例11 (11号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成 分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪8 mg
厄贝沙坦150mg
乳糖81.99mg
硬脂酸镁5mg
聚乙烯比咯烷酮85.24mg
实施例12 (12号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯5mg
氢氯噻嗪5mg
氯沙坦5 Omg
甘露醇30mg
硬脂酸镁3 mg
糊精117.62mg
实施例13 (13号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯IOmg
氢氯噻嗪12 mg
氨氯地平5mg
淀粉80mg
硬脂酸镁5mg
糊精107.5mg
实施例14 (14号药)按照下列方案制备成复合降压药，按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯5mg
氢氯噻嗪6 mg
尼群地平10 mg
淀粉60mg
硬脂酸镁5mg
糊精109.44mg
实施例15 (15号药)
按照下列方案制备成复合降压药，按着本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成
分:
螺内酯5mg
氢氯噻嗪5 mg
羧甲基淀粉钠64.25mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 硝苯地平缓释片(I) IOmg 实施例16
目的:观察抗高血压药物增效剂的降压达标作用和对于血清电解质、肾功能的影响。
[0028]患者入选:入选年龄在60岁以下，高血压持续3个月以上，均未应用降压药物，无糖尿病及严重的高血糖、高血脂或其他代谢紊乱，无明显的心脑肾等相关临床情况，病情稳定的I级患者共30例。要求血压在150-159/95-99mmHg，即I级高血压(140-159/90-99mmHg)上半限的患者。选择这种患者是为了保证试验期间安全，并且抗高血压药物增效剂必须降压>10/6mmHg以上才能降压达标，即达到学术界通常认为一种降压药足量应用时只能降低收缩压IOmmHg的标准。
[0029] 试验方案:所有30例患者，依次按I号药每日一次，每日I片，用药2周，停药休息I周；2号药每日一次，每日I片，用药2周，停药休息I周；3号药每日一次，每日I片，用药2周，停药休息I周。(停药休息I周是为了洗脱原有药物影响)。然后，采用文献报道的临床低剂量方案(高血压杂志，2006，14 (I):23-26):螺内酯剂量到20mg/d，并加氢氯噻嗪(12.5 mg/d)组成临床低剂量组，继续用药2周，探讨提高螺内酯剂量到20mg/d的安全性。在用药第2周内由医生测量非同日血压3次，每次均测量血压3次，取其均值。并在第2周结束时取血测量电解质、肾功能的变化，并与基线值进行比较。降压达标必须达到下列要求:在用药后第2周内，非同日3次测量血压均值均稳定在140/90mmHg以下。
[0030]结果:服用I号、2号、3号药物进行到第2周内时，其降压幅度相同，收缩压降压均在 4_9mmHg 范围内，平均降压 6.8± 1.1mmHg, 6.7± 1.0mmHg, 6.7± 1.1mmHg (Ρ>0.05);舒张压降压2-4 mmHg，均无高血压患者持续降压达标(0%)。而临床常用的低剂量方案，给药2周后，收缩压平均降压7.6±2.1mmHg，舒张压降压3_4 mmHg，有6例(20%)患者持续降压达标(血压 <140/90mmHg)。
[0031]服用I号、2号、3号药物进行到第2周内时血清电解质均出现了有利于防治高血压的变化，即血钾轻度升高，而血钠和氯轻度降低；肾功能指标肌酐和尿酸没有显著变化(见表1)。而临床常用低剂量方案，血清钾显著升高(p〈0.01)，血清钠降低更明显(p〈0.01);而肌酐和尿酸也有了显著升高。并且，临床常用低剂量方案在部分患者造成显著高血钾
05.0 mmol/L)。因此，虽然提高螺内酯加氢氯噻嗪剂量的临床常用低剂量方案可以提高降压幅度和降压达标率，但是由于肾功能和电解质的明显变化，在无医生监护的人群中，抗高血压药物增效剂达到该临床低剂量方案的螺内酯加氢氯噻嗪剂量，并不安全。
[0032]结论:本发明所述抗高血压药物增效剂，可适度升高血钾，降低血钠，临床应用无安全顾虑；而提高螺内酯剂量到20mg/d的临床低剂量方案，虽然降压达标率提高，但是存在过度升高血钾和肾功能指标轻度受损的证据。
[0033]表1:本发明所述抗高血压增效剂和临床常用低剂量方案对血清电解质、肌酐和尿酸的影响
【权利要求】
1.一种抗高血压药物增效剂，其特征在于它由以下质量份比的药物组分组成:螺内酯0.5~15份，氢氯噻嗪0.25~13份。
2.根据权利要求1所述的抗高血压药物增效剂，其特征在于它由以下质量份比的药物组分组成:螺内酯0.5~1.0份，氢氯噻嗪0.25~1.0份。
3.根据权利要求1所述的抗高血压药物增效剂，其特征在于它由以下质量份比的药物组分组成:螺内酯2.5~·5份，氢氯噻嗪2.5~5.0份。
【文档编号】A61K31/585GK103565813SQ201210255561
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月24日 优先权日:2012年7月24日
【发明者】刘超, 刘坤申 申请人:刘超