专利名称：新的具有低脂血和抗高血压性质的抗糖尿病化合物、制备它们的方法及含有它们的药物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗糖尿病化合物，它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体，它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。本发明尤其涉及了新的如式(Ⅰ)所示的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。
本发明还涉及上述新的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物、新的中间体和含有它们的可药用组合物的制备方法。
由式Ⅰ确定的本发明氮杂环戊烷二酮类衍生物可有效地治疗和/或预防那些以胰岛素耐受性为特征的病理机制的疾病或病症。所述疾病和病症的例子为Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病。式Ⅰ所示的氮杂环戊烷二酮在治疗有胰岛素耐受性参与的肥胖和牛皮癣中也有效。式Ⅰ的氮杂环戊烷二酮衍生物还可有效治疗和/或预防其他疾病和病症，例如卵巢多囊综合症(POCS)，一些肾病，所述肾病包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食性疾病和作为醛糖还原酶抑制剂，并且也可改善痴呆症的辨别能力。
胰岛素耐受性是指胰岛素在很宽的浓度范围内显现其生物活性的能力降低。在胰岛素耐受性情况下，体内将分泌异常大量的胰岛素以补偿上述缺陷；从而必然导致血浆葡萄糖浓度的升高并造成了糖尿病。在发达国家中，糖尿病是一个普遍性问题，并且参与多种异常病症，这些病症包括肥胖、高血压、高脂血(临床研究杂志，(1985)75:809-817；新英格兰医药杂志(1987)317:350-357；临床内分泌代谢杂志，(1988)66:580-583；临床研究杂志，(1975)68:957-969)和其他肾性并发症(参见专利申请No.WO95/21608)。现已逐渐发现，胰岛素耐受性和相关的血胰岛素增高在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病中起相当的作用。根据胰岛素与肥胖、高血压和心绞痛之间的相关性已被认为具有胰岛素耐受的症状为中枢病原性综合症X。此外，多囊卵巢并发症(专利申请公开WO95/07697)、牛皮癣(专利申请公开W095/35018)、痴呆(脑研究行为(1996)75:1-11)等也具有与胰岛素耐受性有关的中枢病理特征。
若干分子缺损与胰岛素耐受性有关。这包括胰岛素受体在原生质膜胰岛素应答细胞上的表达降低和在信号传递途径中的改变，胰岛素与受体结合后可被激活，这包括葡萄糖转运和糖原合成。由于认为缺损的胰岛素作用在非胰岛素依赖型糖尿病和其他有关并发症的发展中比胰岛素分泌不足更重要，这就引起对完全基于刺激胰岛素释放的抗糖尿病治疗的怀疑。
近期，Takeda开发了一类新的化合物，它们是式(Ⅱ)所示的5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮的衍生物(参见药物化学杂志1982,30,3580-3600)，在通式(Ⅱ)中，Ⅴ代表取代的或未取代的二价芳香基，同时U代表已在若干专利文献中报导的多种基团。
例如，U可以代表下列基团(ⅰ)式(Ⅱa)所示的一组基团，其中R1为氢或烃基或杂环基团，它们可被分别地取代，R2为氢或可由羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化的亚甲基或羰基，m为0或1，n为1-3的整数。此类化合物已在欧洲专利申请公开0 177 353中描述。
该类化合物的例子如式Ⅱb所示
(ⅱ)一组如式Ⅱc所示的基团，其中，R1和R2相同或不同，并且分别表示氢或C1-C5烷基，R3代表氢、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，R4-R5相同或不同并分别表示氢、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4和R5共同表示C1-C4亚烷基二氧基，n为1、2或3，W代表CH2、CO、CHOR6基团，其中R6代表任一R3定义的基团并且可与R3相同或不同。上述化合物在欧洲专利申请公开0139421中描述。
所述化合物的例子如式(Ⅱd)所示
ⅲ)式(Ⅱe)所示的一组基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基，R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，芳烷基的芳基部分可以是取代或非取代的，或取代的或未取代的芳基，n表示2-6的整数。此类化合物在欧洲专利申请No.0306228中公开。
该类化合物的例子如式(Ⅱf)所示
ⅳ)式(Ⅱg)所示的一组基团，其中，Y表示N或CR5、R1、R2、R3、R4和R5表示氢、卤素、烷基等，并且R6表示氢、烷基、芳基等，n代表0-3的整数。此类化合物在欧洲专利申请No.0604983中公开。
该类化合物的例子如式(Ⅱh)所示
ⅴ)式(Ⅰⅱa-d)所示的一组基团，其中R1表示氢原子、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基，并且X表示S、O或NR，其中的R=H或(C1-C6)烷基。此类化合物公开在欧洲专利申请No.0528734中。
此类化合物的例子如式(Ⅱj)所示
此外，另一类抗高血糖化合物为如式(Ⅱk)所示的5-取代的噁唑烷-2,4-二酮和2-取代的1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮，
其中V代表取代的未取代的二价芳基或杂芳基，W代表多种已于各种专利文献报导过的基团，A代表氮原子或CH基团并且B为氧原子。
例如，W可表示下列基团ⅵ)式(Ⅱl)所示的一组基团，其中R为(C1-C6)烷基、环烷基、呋喃基、噻吩基、取代的或未取代的苯基，X为氢原子、甲基、甲氧基、氯或氟。
该类化合物公开在美国专利5037842。
此类化合物的例子如式(Ⅱm)所示
(ⅶ)如式(Ⅱn)所示的一组基团，其中A1代表取代的或未取代的芳香杂环基团；R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中芳基部分可取代或未取代，或取代的或未取代的芳基，n代表2-6的整数。此类化合物公开于专利申请No.WO92/02520中。
该类化合物的例子如式(Ⅱo)所示
(ⅷ)式(Ⅱp)和(Ⅱq)所示的一组基团，其中R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟烷氧基、卤素或三氟甲基，R2为氢或甲基，并且X为氧或硫。此类化合物已记载于美国专利5,480,486中。
该类化合物的例子如式(Ⅱr)所示
基于开发新的用于治疗Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))并在相对较低剂量能产生良好作用且为低毒高效的化合物的目的，本发明人致力研究了药物的安全性和更好疗效，而最终导致新的如式Ⅰ所示的氮杂环戊烷二酮衍生物的发现。
本发明的主要目的在于提供新的氮杂环戊烷二酮衍生物衍生物、它们的互变异构体、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物或它们的混合物。
本发明的另一目的是提供新的具有活性增强且无毒或低毒作用的氮杂环戊烷衍生物、它们的互变异构体、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物或它们的混合物。
本发明的又一目的是提供一种制备式Ⅰ所示的新氮杂环戊烷二酮化合物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物的方法。
本发明的另一目的是提供药物组合物，该组合物含有式Ⅰ化合物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、它们的盐、溶剂化物或它们的混合物的和制备该组合物需结合使用的适当的载体、溶剂、稀释剂和其他常规介质。
本发明的再一目的是提供一种新的如式(Ⅲ)所示的中间体的制备方法
其中，G代表-CHO、NO2、NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR，其中J表示羟基、卤素原子，如氯、溴或碘，并且R表示H或低级烷基，如甲基、乙基或丙基，A、W、Q、B、B、D、X、k、p和Ar如式(Ⅰ)中所定义。
本发明的氮杂环戊烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ)
在上式(Ⅰ)，A表示取代的或未取代的、单一或稠和的芳基，或取代的或未取代的、单一或稠和的含有一个或多个杂原子的杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫；W表示选自氧、硫的杂原子或一组NR2基团，其中R2可为氢原子或低级烷基；Q表示选自氧、硫的杂原子或一组NR3基团，其中R3可为氢原子、低级烷基、或低级烷氧基；B和D分别代表取代的或未取代的介于N和X之间的烃连接基，它们可以是饱和的或可含有一个或多个双键；X代表CH2或杂原子，该杂原子选自氮、硫或氧；Ar表示任选性取代的二价单一或稠和的芳香基或任选性取代的单环的或稠和的杂环基团；R1表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基或与相邻的Y一起构成一个键；Y表示氮原子或CR6，其中R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基，例如甲基、乙基、丙基等，或R2与R1形成一个键；当Y表示CR2时Z代表氧原子或硫原子，而且当Y为氮原子时Z仅代表氧原子，k为1-4的整数并且p为0-4的整数。
A所表示的适宜芳香基包括苯基、萘基、菲基、茚基、芴基，优选苯基和萘基。A所表示的适宜杂环基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒(嗪)基(pyridazyl)、吡嗪基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、2,3-二氮杂萘基(pthalazinyl)、2,3-二氮杂萘酮基(pthalazinonyl)、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、吡啶并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡啶并咪唑基、1,5-二氮杂萘基、苯并咪唑基、喹啉基、喹啉酮基、咔唑基、吩嗪基、苯噁嗪基、苯噻嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基等。
优选的A基团包括苯基、萘基、苯并噻唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、芴基、嘧啶酮基、喹唑啉酮基、苯并噁嗪酮基。
更优选的A基团包括苯基和吡啶基。
一个或多个位于A所示芳香基和杂环基团上的适宜取代基包括羟基、氨基；卤素原子，例如氯、氟、溴、碘；取代的或未取代的(C1-C12)烷基，例如直链或支链的(C1-C6)烷基，具体如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；芳基，例如苯基或萘基，该芳基可被取代；芳烷基，例如，苄基或苯乙基，该芳烷基可被取代；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，该杂芳基可被取代；杂环基团，例如氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，该杂环基团可被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基，该芳氧基可被取代；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基；芳氧基羰基，例如任选性取代的苯氧基羰基；芳基氨基，例如HNC6H5；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；硫(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；酰基，例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，该酰基可被取代；酰基氨基，例如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5；芳烷氧基羰基，例如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物，例如酰胺，如CONH2、CONHMe、CONMe2、COMHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，例如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，该酰氧基可被取代；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3、SO2NHPh等，磺酸衍生物可被取代。
所有位于基团A上的适当取代基可以是取代的或未取代的。
当所述取代基被进一步取代时，进一步的取代基同样选自那些取代A的基团，它们可选自卤素、羟基或硝基或任选性取代的基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟烷基、氨基、酰基氨基、芳基氨基、氨基烷基芳氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、磺酸或其衍生物。
W表示的适当基团包括氧、硫或NR2基团，其中R2选自氢或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
优选W表示氧或NR2基团其中R2优选为氢原子。
适当的Q基团包括氧、硫或NR3，其中R3选自氢、(C1-C4)烷氧基或低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。
优选Q表示氧。
适宜的介于N和X之间并由B表示的烃连接基可含有1-4个碳原子，优选1-2个，同时，介于N和X之间的由D表示的适宜连接基即可以是一个键也可含有1-4个碳原子，优选1-2个碳原子。式(Ⅰ)所示化合物在所有情况下都含有连接基B和连接基D。不含有碳原子的连接基D是指连接基D为一化学键。B和D不含双键或含有1至2个双键，优选无双键或仅有一个双键。位于B和D上的取代基包括羟基、氨基；卤素，例如氯、溴和碘；任选性取代的直链或支链(C1-C12)烷基，优选(C1-C6)烷基，如甲基、羟甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、己基等；(C3-C6)环烷基，例如环丙基、氟代环丙基、环丁基、环戊基、氟代环戊基、环己基、氟代环己基等类似基团；(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基；芳基，例如苯基；杂环基团，例如呋喃基、噻吩基等；(C2-C6)酰基、(C2-C6)酰氧基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单或二(C1-C6)烷氨基、环(C3-C5)烷基氨基；两个取代基与和它们邻接的碳原子一起可构成取代的或未取代的5-7元环结构，该结构可含有或不含一个或多个选自N、S和O的杂原子；该环结构可含有或不合一个或多个双键，优选环结构包含苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、氮杂基等。位于所述环结构上的取代基可同样选自那些由A表示的芳香基和杂环基团的取代基。
适宜的X基团包括CH2、氧、氮或硫，优选CH2或O。优选上述环结构含有氮原子，B和D表示的连接基和X为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丙烯基和吗啉基。
更优选，所示环结构含有氮原子，由B和D表示的连接基和X为哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。
Ar所示基团包括二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、茚基、吡唑基等。位于Ar基团上的取代基包括直链或支链的任选性卤代的(C1-C6)烷基和任选性卤代的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰基氨基、硫代、羧酸或磺酸及它们的衍生物。
更优选Ar表示取代的或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
进一步优选Ar表示二价亚苯基或亚萘基，它们可任选性地由甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基取代。
适宜的R1包括氢，低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；羟基，(C1-C3)烷氧基；卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，或R1与Y一起表示一个键。
优选R1为氢或与Y共同构成一个键。
适宜的Y可以是氮或CR2，其中R2可以是氢原子、羟基、(C1-C3)烷氧基、卤素、低级烷基；低级烷基优选(C1-C3)烷基；或与R1一起构成一个键。
优选Y与相邻的R1共同构成一个键或Y表示CR2，其中R2为氢原子。
适宜的Z基团包括选自O或S的杂原子；条件是，当Y为CR2时Z选自硫或氧，而当Y为氮时Z表示氧。
适宜的含Y和Z的环结构包括2,4-二氧噁唑烷-5-基、2,4-二氧噻唑烷-5-基和3,5-二氧-1,2,4-噁二唑烷-2-基。优选的含Y和Z的环结构包括2,4-二氧噁唑烷-5-基和2,4-二氧噻唑烷-5-基。
更优选的含Y和Z的环结构为，4-二氧噁唑烷-5-基。
适宜的K为1至4的整数，优选1至2，p为0至4的整数，优选p为1或0。当p为零，(CH2)p表示一个键；含N、X和B与D所示连接基的环结构直接与氧原子相连。
作为本发明一部分的可药用盐包括氮杂环戊烷二酮部分的盐，例如碱金属盐，如Li、Na和K的盐；碱土金属盐，如Ca和Mg的盐；有机碱盐，例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等、铵盐或取代的铵盐；适宜的羧酸盐，例如羧酸的铝盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或取代的铵盐。还包括酸加成盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。可药用的溶剂化物可以是水合物或包括其他溶剂如醇的晶体。
适用于本发明的化合物包括5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3S)-吗啉-3-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3R)-吗啉-3-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3S)-吗啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3R)-吗啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吗啉-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吗啉-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吗啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吗啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
本发明一方面提供一种式(Ⅲ)所示的新中间体的制备方法。
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p具有式(Ⅰ)的定义并且G如上所述。
在本发明的一个实施方案中，具有上述通式(Ⅲ)其中G为CHO或NO2基团的新中间体的制备可通过将式(Ⅳ)所示化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上定义并且L1为卤素原子，例如氯、溴或碘；或一个离去基团，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等，与式Ⅴ化合物反应HO-Ar-G(Ⅴ)其中G为CHO或NO2并且Ar具有上述含义。
式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物生成式Ⅲ化合物的上述反应可在溶剂中进行，所述溶剂例如是THF、DMF、DMSO、DME及类似溶剂，也可利用混合溶剂。此反应还可在惰性气氛中完成，可利用例如N2、Ar或He的惰性气体来维持上述惰性气氛。该反应可在碱，例如碳酸钾、碳酸钠，氢化钠或其混合物的存在下完成。反应温度介于20℃至50℃，优选介于30至100℃之间。反应时间可在1至24小时内，优选2至12小时。
本发明的另一实施方案中，式Ⅲ所示的G为CHO或NO2的新中间体的制备还可通过将式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上述定义，与式Ⅶ化合物反应L2-Ar-G(Ⅶ)其中G为CHO或NO2且Ar具有上述含义，同时L2表示卤素原子，例如氯或氟。
式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物生成式Ⅲ化合物的上述反应可在溶剂中进行，例如THF、DMF、DMSO，DME等或它们的混合物。该反应可在惰性气体如N2、Ar或He存在下进行。反应也可在碱，例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或其混合物的存在下进行。反应温度介于20℃至120℃，优选30℃至100℃。反应时间为1至24小时，优选2至12小时。
式Ⅲ所示的新中间体也可从上述式Ⅵ化合物与上述式Ⅴ化合物的反应获得。
式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物间的反应可利用适宜的偶联剂，例如二环己基脲、三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等进行。反应可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶剂中和由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行。该反应还可在DMAP、HOBT存在下进行并且它们以0.05至2当量，优选0.25至1当量的量使用。反应温度介于0℃至110℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5至24小时，优选2至12小时。
本发明的另一实施方案提供了一种G为CHO或NO2基团而其它符号如上述定义的式Ⅲ化合物的制备方法，该方法包括将式Ⅷ化合物
其中B、D、X、Ar和p如上述定义，与式Ⅸ化合物反应
其中A、W、Q、L1和k具有上述含义。
式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物间的反应可在不含或含有溶剂的条件下进行，例如DMF、DMSO、CH3CN、EtOH、THF、二噁烷、丙酮等，也可采用含水介质。该反应可在由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行，并且可受到碱的作用，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等或它们的混合物。碱的用量介于1至20当量，优选1至10当量。反应温度为0℃至180℃，优选0℃至150℃。反应的时间为1至48小时，优选1至12小时。式Ⅷ和Ⅸ化合物的用量可介于1至20当量，优选1至5当量。
反过来，式Ⅷ化合物的制备可将式Ⅹ化合物
其中B、D、L＇、X和p如上述定义并且R4为氢原子或一个保护基，与式Ⅴ化合物反应，随后利用常规方法脱除N-保护基。
式Ⅹ化合物与式Ⅴ化合物间的反应可在溶剂存在下进行，例如THF、DMF、DMSO、DME等或它们的混合物。该反应可在由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行，并且可接受碱的作用，例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等或它们的混合物。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至80℃。反应的时间可为1至24小时，优选1至12小时。
式Ⅷ化合物的制备可通过式Ⅺ化合物
其中B、D、X、p和R4如上述定义，与上述式Ⅴ化合物或式Ⅶ化合物反应。
式Ⅺ化合物与式Ⅴ化合物间的反应可利用适宜的偶联剂，例如二环己基脲、三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等。反应可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶剂中和由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行。该反应还可由DMAP-HOBT作用并且它们按0.05至2当量，优选0.25至1当量使用。反应温度介于0℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5至24小时，优选2至12小时。
式Ⅺ化合物与式Ⅶ化合物反应生成式Ⅷ化合物，该反应可在例如THF、DMF、DMSO、DME等的溶剂中和由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行。此反应还可接受碱的作用，例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等或它们的混合物。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至100℃。反应的时间可为1至12小时，优选2至6小时。
式Ⅲ化合物也可通过将式Ⅷ化合物与式Ⅻ化合物反应制得A-(CH2)k-N=C=E(Ⅻ)其中A和k如上述定义并且E代表氧或硫。
式Ⅷ化合物与式Ⅻ化合物间的反应可在不含或含有例如THF、乙醚、1,4-二噁烷、CH2Cl2、CHCl3和EDC等溶剂以及含水介质存在或不存在的条件下进行。该反应还可在或不在例如N2、Ar或He的惰性气氛下进行，并可在碱存在下进行，例如三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等或它们的混合物。碱的用量介于1至20当量，优选1至5当量。反应温度为0℃至180℃，优选0℃至80℃。反应的时间为1至48小时，优选1至12小时。式Ⅻ和Ⅷ化合物的用量可介于1至20当量，优选1至5当量。
式Ⅲ化合物也可由上述式Ⅷ化合物与式ⅩⅢ化合物的反应制得A-(CH2)k-W-T(ⅩⅢ)其中A、W和k具有上述含义并且T表示氢原子，该反应在羰基化试剂的存在下进行，例如羰基二咪唑、光气、双光气、三光气、碳酸二乙酯、碳酸乙酯、二硫代碳酸二甲酯等。
式Ⅷ化合物与式ⅩⅢ化合物间的反应可在不含或含水或不含水的条件下于例如苯、甲苯、丙酮1,4-二噁烷、THF等的溶剂中进行。该反应还可在或不在例如N2、Ar或He的惰性气氛下及有碱或无碱的条件下完成，所述碱例如是LDA、正丁基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、或二异丙胺等。碱的用量介于1至20当量，优选1至5当量。反应温度为0℃至180℃，优选0℃至80℃。反应的时间为1至48小时，优选1至12小时。式ⅩⅢ化合物和羰基化试剂的用量可以为1至20当量，优选1至5当量。
本发明提供一种制备如式Ⅰ所示的其R1和Y共同构成一个键且Z表示硫或氧而其它符号具有上述定义的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、可药用盐和可药用溶剂化物的方法，该方法包括将G为CHO基团的式Ⅲ化合物与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮反应生成式ⅩⅣ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z如上述定义并利用常规方法将反应中生成的水除去。
G为CHO的式Ⅲ化合物与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮之间生成式ⅩⅣ化合物的反应可在乙酸钠或例如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物的溶剂中进行。反应温度将根据所用溶剂在80℃至140℃范围内，并且当反应单纯在乙酸钠存在下进行时，温度介于80至180℃之间。还可采用适当的催化剂，例如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓、乙酸钠或它们的混合物。乙酸钠可在溶剂中使用，但优选单纯地使用乙酸钠。应除去反应中生成的水，例如利用Dean Atark水分离器或利用吸水剂(如分子筛)。噁唑烷-4-氧-2-硫酮可替代2,4-噁唑烷二酮使用。然而，硫基团需通过氧化作用而被转化为氧基团，例如用过氧化氢或过氧酸(mCPBA)等试剂氧化。
由上述方式获得的式ⅩⅣ化合物经已知方法还原，得到式ⅩⅤ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z具有上述含义。式ⅩⅤ化合物表示R1为氢原子且Y为CR2基团(R2为氢原子)而其它符号如上述定义的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅣ化合物生成式ⅩⅤ化合物的还原反应可在氢气和催化剂下进行，例如Pd/C、Rh/C、Pt/C等，也可使用催化剂混合物。该反应也可在例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等的溶剂或混合溶剂中进行。所用压力位于大气压与80psi之间。采用5-10％的Pd/C作为催化剂并且催化剂的用量为50-300％w/w。该反应还可利用金属溶剂还原，例如于甲醇中的镁或于甲醇中的钠汞。也可用碱金属硼氢化物(例如LiBH4、NaBH4、KBH4等)在钴盐(例如CoCl2)或配体存在下反应，优选二齿配位体，如2,2’二吡啶基、1,10-菲洛啉、双肟等。
上述式ⅩⅣ化合物和式ⅩⅤ化合物通过常规方法可转化为可药用盐或可药用溶剂化物。
本发明的另一实施方案中，式Ⅰ化合物的制备也可以是将上述式Ⅳ化合物与式ⅩⅥ化合物反应
其中R1、Y、Z和Ar具有上述含义并且R5为氢或氮保护基，该氮保护基在反应后可被脱除。
式Ⅳ化合物与式ⅩⅥ化合物生成化合物Ⅰ的反应是在例如THF、DMF、DMSO,DME等的溶剂或它们的混合液中进行。上述反应还可在用N2、Ar或He等惰性气体维持的惰性气氛中以及在碱存在下进行，所述碱例如是碱，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠；有机金属碱，例如正丁基利；碱金属氨化物，如氨化钠；或它们的混合物，也可使用多溶剂和碱。碱的用量为1至5当量，优选1至3当量。反应温度为0℃至120℃，优选20℃至100℃之间。反应时间为0.5至24小时，优选0.5至12小时。
保护基的脱除采用的是常规方式，这些方式包括用酸处理，例如，盐酸、三氟乙酸；用碱处理，例如KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3及类似物或它们的混合物。上述试剂即可以为水溶液形式也可为醇溶液形式，例如甲醇、乙醇等。当保护基团为苄基或取代的苄基时，脱保护也可在催化剂(Pd/C)存在下用的氢气或常规的转移氢化法进行。
式Ⅵ化合物和式ⅩⅥ化合物反应也可制备式Ⅰ化合物。
式Ⅵ化合物与式ⅩⅥ化合物生成式Ⅰ化合物的反应利用适当的偶联剂，例如二环己基脲、三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸酯(如PPh3/DEAD)等。反应可在例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等的溶剂中和由例如N2、Ar或He的惰性气体维持的惰性气氛下进行。该反应还可在DMAP,HOBT存在下进行并且它们按0.05至5当量，优选0.25至3当量使用。反应温度介于0℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5至24小时，优选0.5至12小时。
本发明的又一实施方案中，其中的A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar具有上述定义并且R1表示氢、Y表示CH及Z为氧或硫原子的式Ⅰ化合物的制备是通过将式ⅩⅦ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar具有上述定义，J为卤素原子，如氯、溴或碘或羟基并且R为低级烷基，在J为卤素原子的情况下与硫脲反应，或在J为羟基的情况下与脲反应，随后用酸处理。
式ⅩⅦ化合物与硫脲或脲的反应通常是在醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、2-甲氧基丁醇等或DMSO或环丁砜的溶剂中进行。该反应的温度介于20℃和所用溶剂的回流温度之间。可使用碱，例如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等。上述反应完成后通常还需用有机酸(如盐酸)在20℃至100℃下处理。
J为羟基的式ⅩⅦ化合物可通过J为卤原子的式ⅩⅦ化合物与碱水溶液在20℃-80℃反应，随后用常规方法再酯化水解的酸来制备。
其J为OH的式ⅩⅦ化合物还可通过J为卤素原子的式ⅩⅦ化合物在水的存在下与甲酰胺反应而制得。相对于1摩尔的卤代式ⅩⅦ化合物而言，甲酰胺在反应中的用量为0.5至1.5mL并且水的用量为20μL至0.1mL。反应是在80℃至180℃，优选120℃至150℃的温度范围内和1至8小时的期间内完成。
J为卤素原子的式ⅩⅦ化合物可通过重氮化式ⅩⅧ所示的氨基化合物制得
其中所有符号都具有上述含义，该反应使用了亚硝酸碱金属盐，顺后在氢卤酸和催化量的氧化铜或卤化酮的存在下用丙烯酸酯处理。
反过来，式ⅩⅧ化合物是从G为NO2并且其它符号如上述定义的新中间体Ⅲ通过常规还原来制备。
制备上述式Ⅵ中间体的方法包括将上述式Ⅸ化合物与式ⅩⅨ化合物反应
其中B、D、X和p具有上述含义且Ra为羟基或一可通过常规方法转化为羟基的基团，例如羧酸基团、酯、酰胺，醚等。
式ⅩⅨ化合物与式Ⅸ化合物生成式Ⅵ化合物的反应可以单纯地或在溶剂中和惰性气氛下进行，所述溶剂例如是DMF、DMSO、CH3CN、EtOH或丙酮，所述惰性气氛可由例如N2、Ar或He的惰性气体维持。该反应可在碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等。碱的用量为1至20当量，优选1至10当量。反应温度为20℃至180℃，优选20℃至150℃。反应时间可为1至48小时，优选1至12小时。式Ⅸ化合物及式ⅩⅨ化合物的用量可在1至20当量，优选1至5当量。
在本发明的另一实施方案中，制备其A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如上述定义且Y为氮原子和Z为氧原子的式Ⅰ化合物的方法包括将G表示CHO而其它符号具有上述含义的式Ⅲ新中间体与NH2OH·HCl反应，生成G为CH=NOH而其它符号仍为上述定义的式Ⅲ化合物，随后，用硼氢化金属进行还原，得到式ⅩⅩ化合物
其中所有符号具有上述定义。
G为CHO而其它符号如上述定义的式Ⅲ化合物与盐酸羟胺的反应是在例如乙醇、甲醇、THF、二噁烷等的溶剂中进行，然后在通过常规方式制得肟，盐酸羟胺的用量为1至10当量，优选2至5当量。还可使用例如乙酸碱金属盐或乙酸铵的碱。该反应也可在含水条件下进行。反应温度在0℃至所用溶剂回流温度。由上述方式获得的肟可用还原剂在常规条件下还原成式ⅩⅩ化合物，所述还原剂例如是硼氢化碱金属盐(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)或硼烷。
式ⅩⅩ化合物与异氰酸卤代羰基酯或异氰酸烷氧基羰基酯反应，生成式Ⅰ化合物；或与KOCN反应生成G为CH2N(OH)CONH2的式Ⅲ化合物，随后与羰基化试剂(例如卤代甲酸甲酯)反应，生成式Ⅰ化合物，其中，A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如上述定义，Y为氮原子和Z为氧原子。
式ⅩⅩ化合物与异氰酸卤代羰基酯(例如异氰酸氯代羰基酯)或异氰酸烷氧基羰基酯(例如异氰酸乙氧基羰基酯)的反应可在惰性溶剂中和-15℃至50℃的温度下进行，所述溶剂例如是THF、二噁烷等。该反应的反应时间为0.5至12小时，这取决于反应所用的底物。
此外，式ⅩⅩ化合物可在有机酸(如乙酸)中用过量的KOCN处理。反应中可含有水。该反应的温度为20℃至120℃。从该反应分离出的产物进一步在1至10当量的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下用卤代甲酸烷基酯(例如氯代甲酸乙酯)处理，得到式Ⅰ化合物，其中所有符号如上述定义并且Y为氮原子且Z为氧原子。
可药用盐的制备是通过将式Ⅰ化合物与1至4当量的碱在溶剂中反应，所述碱例如是氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，所述溶剂例如是乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等。还可采用混合溶剂也可使用有机碱，例如是赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。此外，酸加成盐是通过用酸在溶剂中处理制备的，所述酸例如是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸盐、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，所述溶剂例如是乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，也可使用混合溶剂。
作为本发明的一部分，式Ⅰ化合物的立体异构体的制备是通过采用可能的单一对映体形式的反应物或反应试剂或催化剂，或者通过常规拆分立体异构体混合物的方法。优选的一些方法包括利用微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱生成的非对映体，所述手性酸例如是苯乙醇酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，手性碱例如是番木鳖碱、金鸡纳生物碱及它们的衍生物等。
作为本发明的一部分，式Ⅰ化合物的若干多晶形体是在不同条件下结晶式Ⅰ化合物制备的。例如，利用不同的常用溶剂或它们的混合液进行重结晶；在不同温度下结晶；结晶中采用不同的冷却方式，即快速结晶或缓慢结晶。多晶形体还可由加热或熔融化合物随后将其逐渐或快速冷却来制备。利用NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X射线数据或其它技术可确定出多晶形体的存在。
本发明还提供了含有与常规药用载体、稀释剂等结合的上述式Ⅰ化合物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、可药用盐、可药用溶剂化物的药物组合物，所述药物组合物可有效治疗和/或预防以胰岛素耐受性为潜在病理机制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病；与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣；还可治疗糖尿病并发症和其它病症，例如卵巢多囊综合症(PCOS)，某些肾病，该肾病包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，末期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食性疾病、作为醛糖还原酶抑制剂，并且也可改善痴呆中的辨别能力。
药物组合物可以是常规的剂型，例如片剂、胶囊、粉末剂、溶液、悬浮液等，它们可含有矫味剂、甜味剂等并存在于适当的固体或液体载体或稀释剂内，或存在于适当的灭菌介质中以形成注射用溶液或悬浮液。这样的组合物通常含有1至25％，优选1至15％(重量)的活性化合物，组合物的其它部分为可药用载体、稀释剂或溶剂。
一个典型的片剂生产方法如下述举例a)制备片剂实例活性化合物 30g乳糖95g玉米淀粉30g羧甲基纤维素44g硬脂酸镁1g200g，用于1000片将组分1至3与水均匀混合并在减压干燥后制粒。组分4和5与上述颗粒完全混合并用压片机压片，得到1000片各含有30mg活性组分的片剂。b)活性化合物 30g磷酸钙 90g乳糖40g玉米淀粉35g羧甲基纤维素3.5g硬脂酸镁1.5g200g，用于1000片将组分1-4用组分5的水溶液湿润并在减压干燥后制粒。加入组分6，用压片机压片，得到1000片分别含有50mg组分1的片剂。
上述式Ⅰ化合物临床上通过口服或肠胃外途径给予包括人在内的哺乳动物。为方便及避免注射所致的可能痛苦和刺激，优选口服给药。然而，在患者无法吞咽药物或口服给药后的药物吸收受损害时，如患病或其它异常的情况下，肠胃外给药是重要的途径。在上述两种给药途径中，剂量范围为约0.10至约200mg/kg(体重)/天，或优选约0.10至约50mg/kg(体重)/天，给药可以是单次给药或分次给药。但是，各受治患者的最佳剂量应由负责治疗的人员决定，通常是小剂量初始给药且随后增加至最适当的剂量。
适当可药用载体包括固体填充剂或稀释剂和灭菌水或有机溶液。药物组合物中的活性化合物含量应达到可提供上述范围的所需剂量的量。因此，口服给药时，化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂结合以形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆、溶液、悬浮液等。若需要，药物组合物还含有其它的组分，例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。肠胃外给药时，化合物可与灭菌水或有机介质结合以形成注射用溶液或悬浮液。例如，采用芝麻油或花生油的溶液、丙二醇水溶液及类似物，以及化合物的水溶性可药用酸加成盐或碱金属盐或碱土金属盐的水溶液。以上述方式制备的注射用溶液可静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内给药，人体优选肌肉内给药。
本发明通过下列实施例详细说明，但不对本发明的保护范围构成限定。制备例11-(苄氧基羰基)-4-哌啶酮
在0℃下，向含有盐酸4-哌啶酮(70.9g)的THF和水(4∶1,75ml)溶液中加入4NNaOH(105ml)溶液并随后再加入氯代甲酸苄酯(66ml)。在该温度下将所得混合物搅拌1小时，达到1小时后，混合物用乙酸乙酯提取并以无水硫酸钠干燥。减压蒸馏以除去溶剂，得到135g黑稠状液体的标题化合物(99.5％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.44(m,4H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),5.2(s,2H),7.4(bs,5H).制备例2
作为糖浆状液体的标题化合物(18g,88.6％)是从异3-哌啶甲酸(10g)和氯代甲酸苄酯(17ml)按照类似于制备例1所述的方式制备。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,2H),1.95(m,2H),2.5(m,1H),2.96(大约t,J=11.2Hz,2H),4.1(大约d,J=13.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.35(bs,5H).制备例31-(苄氧基羰基)-4-哌啶醇
在0℃下，向制备例1制得产品(130g)的甲醇搅拌溶液(500ml)中加入硼氢化钠(25g)并将反应混合物在同样的温度下搅拌1小时。1小时结束时，用AcOH将pH调至6.5-7.0，减压除去溶剂。残余物用EtOAc(400ml)稀释、用水洗涤并以硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得到131g(100％)糖浆状液体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.5(m,2H),1.85(m,2H),3.15(m,2H),3.9(m,3H),5.11(s,2H),7.35(bs,5H).制备例4(2S)-(苄氧基羰基)-2-羟甲基吡咯烷
在0℃下，向搅拌中的1(苄氧基羰基)-L-脯氨酸(15g)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入甲硼烷-甲硫醚复合物(9ml,95％，含于二甲硫醚中)，将反应混合物在室温下搅拌8小时。8小时结束时，用10％AcOH的甲醇溶液终止该反应混合物并减压除去溶剂。所得粗产物用氯仿稀释并用水洗涤、氯化钙干燥，溶剂在减压下除去，得到11.5g(81％)稠状液体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.5-2.2(m,4H),3.3-3.8(m,4H),4.0(m,1H),5.15(s,2H),7.36(bs,5H).制备例51-(苄氧基羰基)-4-羟甲基哌啶
稠状液体形式的标题化合物(15g,99％)是从制备例2中制得的1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸(16g)按照类似于制备例4的方式进行制备。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.15(m,2H).1.7(m.3H).2.78(大约t,J=12.6Hz,2H),3.5(d,J=6.2Hz,2H),4.21(大约d,J=12.6Hz,2H),5.12(s,2H),7.35(bs,5H).制备例61-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲磺酸酯
向用冰浴冷却的制备例3制得产品(130g)及三乙胺(115ml)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入甲磺酰氯(52m1)。反应混合物在室温下搅拌1小时。结束时，反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤并再用水洗涤、氯化钙干燥、浓缩，得到172g(99％)稠状液体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.7-2.1(m,4H),3.0(s,3H),3.45(m,2H),3.75(m,2H),4.9(m,1H),5.13(s,2H),7.45(bs,5H).制备例7甲磺酸1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲酯P34-下式
标题化合物(13g,97％)是从1-(苄氧基羰基)-(2S)-2-羟甲基吡咯烷(10g)(制备例4产物)和甲磺酰氯(7.2m1)按照类似于制备例6的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.65-2.1(m,4H).3.1 6(s,3H),3.35(bs,2H),4.03(m,1H),4.24(m,2H),5.1(s,2H),7.37(bs,5H).制备例8甲磺酸1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲酯P35-上式
标题化合物式用1-(苄氧基羰基)-4-羟甲基哌啶(15g)(制备例5的产物)和甲磺酰氯(9.3m1)按照类似于制备例6的方法制备。熔点62-64℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(m,2H),1.7-2.1(m,3H),2.8(t,J=12.4Hz,2H),3.01(s,3H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),4.24(大约d,J=11.4Hz,2H),5.13(s,2H),7.36(bs,5H).制备例94-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧]苯甲醛
向1-(苄氧基羰基)-哌啶-4-甲磺酸酯(172g)(制备例6产物)和4-羟基苯甲醛(80g)的干燥DMF(1L)溶液中加入碳酸钾(151g)，在80℃下搅拌反应混合物2小时。反应结束时，将反应混合物冷却、加入水并用乙酸乙酯提取(2×500ml)。乙酸乙酯提取液用5％Na2CO3溶液洗涤、再用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。此后减压蒸馏除去溶剂，得到175g粗产物。在硅胶上层析并用5-30％(梯度洗脱)乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到110g(59％)纯的本标题化合物，熔点70-72℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.75-2.10(m,4H),3.50(m,2H),3.75(m,2H),4.65(m,1H),5.15(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.36(bs,5H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),9.88(s,1H).制备例104-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛
粘性固体形式的标题化合物(4.5g,41％)是从1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基甲磺酸酯(10g)(制备例7产物)和4-羟基苯甲醛(5.8g)按照类似于制备例9的方法制备。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.05(m,4H),3.49(bs,2H),3.8-4.4(m,3H),5.16(s,2H),7.0(m,2H),7.36(bs,5H),7.8(m,2H),9.87(s,1H).制备例114-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯甲醛
标题化合物(19.4g)是从1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲基甲磺酸酯(8g)(制备例8产物)和4-羟基苯甲醛(10g)按照类似于制备例9的方法制备。熔点76-78℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.8(m,2H),1.6-2.3(m,3H),2.85(m,2H),3.85(d,J=4.6Hz,2H),4.35(m,2H),5.13(s,2H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),7.35(bs,5H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),9.87(s,1H).制备例124-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
标题化合物(1.0g,20％)是由4-[哌啶-4-基氧基]苯甲醛(2.5g)和氯代甲酸9-芴基甲酯(3.2g)按照类似于制备例1的方式制备。熔点106-108℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.84(m,4H),3.5(m,2H),3.68(m,2H),4.26(t,J=6.4Hz,1H),4.47(d,J=6.8Hz,2H),4.65(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.2-7.95(m,10H),9.9(s,1H).制备例134-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向搅拌中的含有苯酚(0.83g)和4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(2g)的无水苯(20ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.58g)并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应结束时，反应混合物用乙酸乙酯稀释、用水洗涤、硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物在硅胶上层析并以含5至15％(梯度洗脱)乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到1.9g(61％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.8(m,4H),4.7(m,1H),6.9-7.5(m,7H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),9.92(s,2H).制备例144-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向冰浴冷却的含有4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(2g)和三乙胺(1.35ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入异氰酸苯酯(1.3ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释、用碳酸氢钠水溶液洗涤、再用水洗涤、硫酸钠干燥并浓缩，得到3.1g(99％)粘性固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.7(m,2H),2.1(m,2H),3.3(m,2H),3.9(m,2H),4.4,4.8(2m,1H),7.0(m,2H),7.3(m,4H),7.5(m,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.65(s,可与D2O交换,1H),9.88(s,1H).制备例154-[1-(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
作为白色固体的标题化合物(0.2g,80％)是从4-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛(0.25g)和异氰酸苄酯(0.084ml)按照类似于制备例14的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.6-2.2(m,4H),3.3(m,2H),3.65(m,2H),4.4(m,2H),4.25,4.65(2m,1H),7.0(d,J=8.8 Hz,2H),7.3(m,5H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),9.88(s,1H).实施例15-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
利用Dean Stark装置，将4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(44g)(制备例9的产物)和2,4-噻唑烷二酮(15.2g)甲苯(400ml)溶液在哌啶(1.6g)和苯甲酸(2g)的存在下加热回流1小时。将反应混合物冷却并过滤，得到浅黄色固体(56g,100％)。多晶形体的制备晶形Ⅳ将如上制备的粗产物(28g)在硅胶上层析并用含4％甲醇的苯溶液洗脱，得到该化合物的浅黄色固体(24g,85％)。熔点178.25℃(DSC).
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m.2H).3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs.5H).7.46(d.J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H).晶形Ⅲ将实施例1中的粗产物(28g)在乙酸乙酯和石油醚(4∶1)的混合液中重结晶，得到浅黄色的本标题化合物(22g.78％)。熔点189.18℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)与晶形Ⅳ相同。晶形Ⅱ将得到的晶形Ⅲ产物溶解在氯仿中，将其经棉塞过滤并将滤液在40以下减压蒸发，得到浅黄色固体的晶形Ⅱ(0.5g,100％)。熔点189.98℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz)与晶形Ⅳ相同。晶形Ⅰ将得到的晶形Ⅲ产物置于单口颈的并带有一个氮气入口的圆底烧瓶中内，加热至200℃直至固体熔融。将熔融物在冰浴中冷却，得到黄色固体(0.5g,100％)。熔点190.45℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz)与晶形Ⅳ相同。实施例25-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
在室温下，向搅拌中的实施例1所得产物(4g)的甲醇(40ml)悬浮液中加入镁屑(3.8g)并将反应混合物在同样的温度下搅拌1小时。将反应混合物加至冰水中(20ml)，用10％盐酸水溶液将pH调至6.5-7.0，该溶液用氯仿提取(3×100ml)。合并的有机提取液用水洗涤、氯化钙干燥并在减压下除去溶剂。残余固体在硅胶上层析并用含0.4％甲醇的氯仿洗脱，得到2.4g(68％)本标题化合物。熔点72-74℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.65-2.05(m,4H),3.1(dd,J=14.2和9.4Hz,1H),3.5(m,3H),3.75(m,2H)4.5(m,2H),5.15(s,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.37(bs,5H).实施例35-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
标题化合物(24g,100％)是从4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯甲醛(18g)(制备例11产物)按照类似于实施例1的方法制备。多晶形体的制备晶形Ⅰ将如上制得的产物(24g)在硅胶上层析并用含0-5％甲醇的氯仿梯度洗脱，得到浅黄色固体的本标题化合物(20g,83％)。熔点158.3℃。(DSC)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H),2.83(大约t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大约d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可与D2O交换,1H).晶形Ⅱ将如上所得的产物(0.5g)溶解在氯仿中，经棉塞过滤，将滤液在减压下蒸发，得到浅黄色固体的晶形Ⅱ(0.5g,100％)。熔点153.97℃。(DSC).
1H NMR(COCl3,200MHz)与晶形Ⅰ相同实施例45-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
将实施例3中制备的5-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(4.0g)溶解在1,4-二噁烷(40ml)中，在常温下，用氢(50Psig)在10％碳/钯(4g)的存在下还原直至氢不再被吸收。将该溶液经硅藻土层过滤、经硅藻土层用二噁烷彻底洗涤并将合并的滤液在减压下蒸发至干。将粗产物在硅胶上层析并用含0.5％甲醇的氯仿洗脱，得到2.1g(53％)的标题化合物，熔点54-56℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(m,2H),1.7-2.1(m,3H),2.83(t,J=12.3Hz,2H),3.06(dd,J=14.2和9.8Hz,1H),3.45(dd,J=14.2和4.0Hz,1H),3.8(d,J=6.0Hz,2H),4.24(大约d,J=12.4Hz,2H),4.45(dd,J=9.4和3.8Hz,1H),5.13(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bs,5H).实施例55-[4-[1(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
标题化合物(2.7g,70％)是从4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(3g)(制备例10产物)按照类似于实施例1的方法制备。多晶形体的制备晶形Ⅲ将上述粗产物(0.5g)用石油醚研制、过滤并干燥，得到浅黄色固体(0.48g,96％)。熔点178.76℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H).晶形Ⅱ将所得产物晶形Ⅲ(0.5g)溶解在氯仿中、经棉塞过滤并将滤液在减压下蒸发，得到浅黄色固体，熔点179.86℃(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)与晶形Ⅲ相同。晶形Ⅰ将实施例5制备的粗产物从乙酸乙酯和石油醚(4∶1)中重结晶，得到黄色结晶固体，熔点182.82℃。(DSC)。
1H NMR(CDCl3,200MHz)与晶形Ⅲ相同。实施例65-[4-[1(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
作为吸湿性固体的标题化合物(3.5g,87％)是从5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(4g)(实施例5产物)按照类似于实施例4的方法制备。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.06(m.1H),3.46(m,3H),3.7-4.3(m,3H),4.45(dd,J=9.2和3.4Hz,1H),5.15(s.2H),6.8(m,2H),7.1(m,2H),7.35(bs,5H),9.2(bs,可与D2O交换,1H).实施例75-[4-[1(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
标题化合物(1.2g,61％)是从4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.6g)(制备例12产物)按照类似于实施例1的方法制备。熔点184.7℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.8(m,4H),3.45(m,2H),3.7(m,2H),4.25(t,J=6.6Hz,1H),4.46(d,J=6.8Hz,2H),4.6(m,1H),7.0(d,J=8.6Hz,2H),7.2-7.9(m,11H).实施例85-[4-[1(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
标题化合物(1.5g,88％)是从4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.8g)(制备例13产物)按照类似于实施例1的方法制备。熔点224-226℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,2H),2.0(m,2H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.8(m,1H),7.2(m,SH),7.4(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.5(bs，可与D2O交换，1H).实施例95-[4-[1(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮P45-下式
呈浅黄色固体的标题化合物(1.45g,74％)是从4-[1-(氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(1.5g)(制备例14产物)按照类似于实施例1的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d 1.7(m,2H),2.1(m,2H),3.3(m,2H),3.9(m,2H),4.7(m,1H),6.95(m,1H),7.3(m,4H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.6(bs.可与D2O交换,1H).实施例105-[4-[1(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
呈浅黄色固体的标题化合物(0.35g,36％)是从4-[1-(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛(0.75g)(制备例15产物)按照类似于实施例1的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.7(m,2H),2.0(m,2H),3.3(m,2H),3.7(m,2H),4.4(s,2H),4.6(m,1H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),6.9(m,5H),7.46(d,J=9.8Hz,2H),7.7(s,1H),12.2(bs，可与D2O交换，1H).实施例115-[4-[1(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
呈白色固体的标题化合物(0.1g,49％)是从5-[4-[1-(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.2g)(制备例10产物)按照类似于实施例4的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d1.5(m,2H),1.9(m,2H),2.95-3.4(m,4H),3.7(m,2H),4.25(s,2H),4.5(m,1H),4.86(dd,J=8.8和4.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,2H),7.2(m,7H),12.0(bs,可与D2O交换,1H).
为使动物模型产生非胰岛素依赖型的并与肥胖和胰岛素耐受性可能相关的糖尿病，需实施试验动物的克隆突变并使它们具有不同的饮食敏感性。用于识别疾病的病理并测试抗糖尿病新药的基因模型已由许多实验室开发，这些基因例如是小鼠的db/bd和od/ob(参见糖尿病，(1982)31(1):1-6))和Fa/Fa及zucker大鼠(参见糖尿病，(1983)32:830-838；Annu.Rp.Sankyo Res.lab.(1994)46:1-57)。由JacksonLaboratory,U.S开发的纯合动物，c57BL/KsJ-db/db小鼠，是肥胖的、高血糖的和胰岛素耐受性的(J.Clin.Invest.,(1990))，虽然杂合动物是消瘦和血糖正常的。在随年龄胰岛素不足渐进发展的db/bd模型中，通常可发现后期的人类Ⅱ型糖尿病的特征，此时血糖失控。在该模型中胰的状况及其(生理)过程是不同的。由于该模型模拟了Ⅱ型糖尿病，可用它测试本发明化合物的血糖和甘油三酯降低活性。
本发明化合物通过改善胰岛素耐受性表现出降低血糖和甘油三酯的活性。这可通过下列体内试验证明。
试验采用8-14周龄、体重介于35至60g、购自Jackson实验室，USA的C57BL/KsJ-bd/db雄性小鼠。这些小鼠用标准食物(National instituteof Nutrition,Hyderabad,India)和酸化水喂养。动物血糖高于300mg/dl时即可用于试验。每组动物数量为4只。
从眼眶窦收集血液(100μl)以测定随机的血糖和甘油三酯水平，取样采用置于含EDTA的试管内的肝素化毛细管，随后离心得到血浆。分别利用葡萄糖氧化酶和甘油-3-磷酸氧化酶/过氧化物酶(Dr.Reddy’sLab,Diagnostic Division kits,hyderaba,india)方法通过光谱手段测定血浆葡萄糖和甘油三酯水平。第6天，在给予待测化合物/载体后1小时收集血样以评估生物活性。
试验化合物被悬浮在0.25％羧甲基纤维素内并每天以30mg至200mg的剂量口腔管饲法给予受试组，持续6至9天。对照组接受载体(剂量10ml/Kg)。用Troglitazone(100mg/kg，日剂量)作为标准药物，该药物在第6天可将随机血糖水平降低28％。
待测化合物降低血糖和甘油三酯的活性可按照下式计算
ZC=对照组第0天的水平值DC=处理组第0天的水平值TC=对照组在试验当天的水平值DT=处理组在试验当天的水平值本发明化合物在上述试验中未发现任何副作用
处理9天从db/bd下式的试验结果看出，本发明所述的新化合物还对肥胖、心血管疾病(例如高血压、高血脂)和其它疾病具有预防或调节作用的治疗功效；正如文献中描述的这些疾病都相互关联。
权利要求
1．一种式(Ⅰ)所示的化合物，它的互变异构体、立体异构体、多晶形体、可药用盐或可药用溶剂化物，
其中，A表示取代的或未取代的、单一的或稠和的芳基，或取代的或未取代的、单一的或稠和的含有一个或多个杂原子的杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫；W表示选自氧、硫的一组杂原子或基团NR2，其中R2可为氢原子或低级烷基；Q表示选自氧、硫的杂原子或一组NR3基团，其中R3可为氢原子、低级烷基、或低级烷氧基；B和D分别代表取代的或未取代的介于N和X之间的烃连接基，它们可以是饱和的或可含有一个或多个双键；X代表CH2或杂原子，该杂原子选自氮、硫或氧，Ar表示任选性取代的二价单一或稠和的芳香基或任选性取代的单环或稠和的杂环基团；R1表示氢原子、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基或与相邻的Y一起构成一个键；Y表示氮原子或CR6，其中R6表示氢、羟基、烷氧基、卤素或低级烷基，或R2与R1构成一个键；当Y表示CR2时Z代表氧原子或硫原子，而且当Y为氮原子时Z仅代表氧原子；k为1-4的整数并且p为0-4的整数。
2．根据权利要求1中的化合物，其中k是0、1或2的整数。
3．根据权利要求1中的化合物，其中含有N、B、X和D的杂环为5元或6元的单环。
4．根据权利要求1中的化合物，其中含有N、B、X和D的杂环是未取代的。
5．根据权利要求1中的化合物，其中整数p为0或1。
6．根据权利要求1中的化合物，其中Ar基团表示一个二价的苯基或萘基。
7．根据权利要求1中的化合物，其中含Y和Z的杂环是2,4-二氧噻唑烷-5-基。
8．根据权利要求1中的化合物，其中选自一组由下列化合物组成的物质5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(芴-9-基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄基氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氨基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3S)-吗啉-3-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3R)-吗啉-3-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3S)-吗啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(3R)-吗啉-3-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吗啉-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吗啉-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-吗啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-吗啉-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2R)-氮杂环丙烯-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[1(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅰ，该晶形具有约190.4℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H).7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅱ，该晶形具有约190℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅲ，该晶形具有约189℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅳ，该晶形具有约178℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7-2.1(m,4H),3.55(m,2H),3.75(m,2H),4.6(m,1H),5.16(s,2H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.38(bs,5H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.82(s,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅰ，该晶形具有约158℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H).2.83(大约t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大约d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可与D2O交换,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅱ，该晶形具有约154℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.75-2.15(m,3H),2.83(大约t,J=12.4Hz,2H),3.85(d,J=6.2Hz,2H),4.25(大约d,J=12.4Hz,2H),5.14(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,5H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.8(s,1H),9.1(bs,可与D2O交换,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅰ，该晶形具有约183℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H)；5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅱ，该晶形具有约180℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H)；and5-[4-[1-(苄氧基羰基)-(2S)吡咯烷-2-基甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶形体Ⅲ，该晶形具有约178.7℃的熔点并且其特征数据为1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.0(m,4H),3.49(bs,2H),3.75-4.3(m,3H),5.16(s,2H),6.9(m,2H),7.35(m,7H),7.69(s,1H).
9．含有式Ⅰ化合物和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物的药物组合物，
该通式如权利要求1所定义。
10．根据权利要求9中的药物组合物，该组合物为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液或悬浮液形式。
11．一种药物组合物，其中该组合物含有作为有效组分的权利要求8所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
12．一种预防和治疗疾病的方法，其中胰岛素耐受性为潜在的病理机制，该方法包括给需治疗患者施用如权利要求1所述的式Ⅰ化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
13．根据权利要求12中的方法，其中所述疾病为Ⅱ性糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病、心血管疾病、动脉粥样硬化、与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣、糖尿病并发症、卵巢多囊综合症(PCOS)、肾病、糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，末期肾病、微蛋白尿症或饮食疾病。
14．一种降低血液内葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸的方法，该方法包括给予如权利要求1所述的式Ⅰ化合物和可药用载体、稀释剂或溶剂化物。
15．一种药物组合物，该药物组合物可用于治疗和/或预防以胰岛素耐受性为潜在病理机制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病，以及与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣；组合物还用于糖尿病并发症、例如卵巢多囊综合症(POCS)的其他病症，某些肾病，包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食性疾病以及可作为醛糖还原酶抑制剂；并且组合物也可用于改善痴呆症的辨别能力；该药物组合物含有如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物和可药用载体、稀释剂或溶剂化物。
16．如式Ⅲ所示的新中间体
其中，其中A、W、Q、B、D、X、k和p如权利要求1定义并且G为-CHO、-NO2、-NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或CH2CH(J)-COOR，其中J表示羟基或卤素原子，同时R为H或低级烷基。
17．一种式Ⅲ中间体的制备方法，
其中，其中A、W、Q、B、D、X、k和p如权利要求1定义并且G为-CHO、-NO2、-NH2、-CH=NHOH、-CH2NHOH、-CH2N(OH)CONH2或CH2CH(J)-COOR，其中J表示羟基或卤素原子，R为H或低级烷基，该方法包括a)将式Ⅳ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如上定义并且L1为卤素原子或一个离去基团，与式Ⅴ化合物反应HO-Ar-G(Ⅴ)其中G为CHO或NO2并且Ar具有上述含义；b)将式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如权利要求1定义，与式Ⅶ化合物反应L2-Ar-G(Ⅶ)其中G为CHO或NO2且Ar具有上述含义，同时L2表示卤素原子；c)将式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k和p如权利要求1定义，与式Ⅴ化合物反应HO-Ar-G(Ⅴ)其中Ar和G如上述定义；d)将Ⅷ化合物
其中B、D、X、Ar和p如上述定义，与式Ⅸ化合物反应
其中A、W、Q、L1和k如权利要求1定义；e)将式Ⅷ化合物
其中B、D、X、p、Ar和G如上述定义，与式Ⅻ化合物反应A-(CH2)k-N=C=E(Ⅻ)其中A和k具有上述含义并且E表示氧或硫，或f)将已在(e)中定义的式Ⅷ化合物在羰基化试剂的存在下与式ⅩⅢ化合物反应A-(CH2)k-W-T(ⅩⅢ)其中A、W和k定义如上并且T表示氢。
18．一种制备如权利要求1中的式Ⅰ氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、立体异构体、多晶形体、可药用盐和可药用溶剂化物的方法，其中R1和Y固体构成一个键并且Z表示硫原子或氧原子且所有符号如权利要求1定义，该方法包括a)ⅰ)将式Ⅲ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p如权利要求1所述并且G表示CHO，与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑啉二酮反应，并且除去反应中产生的水，生成式ⅩⅣ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k和p具有上述含义；ⅱ)将步骤ⅰ)中制得的式ⅩⅣ化合物还原为式ⅩⅤ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、Ar、k、p和Z具有上述含义；ⅲ)将上述式ⅩⅣ化合物和ⅩⅤ化合物选择性地转化为可药用盐或可药用溶剂化物；b)将式Ⅳ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、p和k如权利要求1定义并且L1为离去基团，与式ⅩⅥ化合物反应
其中R1、Y、Z和Ar如上述定义并且R5为氢或N保护基，该N保护基在反应后可脱除；c)将式Ⅵ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、p和k如权利要求1定义，与式ⅩⅥ化合物反应
其中Ar、R1、Y、Z和R5具有上述含义；d)将式ⅩⅦ化合物
其中A、W、Q、B、D、X、k、p和Ar已在上面定义过，J为卤素原子或羟基并且R为低级烷基，在J为卤素原子时与硫脲反应，或在J为羟基时与脲反应，随后用酸处理。
19．用于治疗和/或预防以胰岛素耐受性为潜在病理机制的疾病的药物，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病、与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣、糖尿病并发症和例如卵巢多囊综合症(POCS)的其他病症；某些肾病，其中包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症；某些饮食性疾病，作为糖醛还原酶抑制剂，也可用于改善痴呆症的辨别能力；该药物含有如权利要求1-8所定义的任一化合物和可药用载体、稀释剂或溶剂化物。
20．权利要求1-8中的任一化合物用于治疗和/或预防以胰岛素耐受性为潜在病理机制的疾病的用途，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病、与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣、糖尿病并发症和例如卵巢多囊综合症(POCS)的其他病症；某些肾病，其中包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症；某些饮食性疾病，作为糖醛还原酶抑制剂，也可用于改善痴呆症的辨别能力。
21．权利要求1-8中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防以胰岛素耐受性为潜在病理机制的疾病，所述疾病例如是Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病、与胰岛素耐受性相关的肥胖和牛皮癣、糖尿病并发症和例如卵巢多囊综合症(POCS)的其他病症；某些肾病，其中包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症；某些饮食性疾病，作为糖醛还原酶抑制剂，也可用于改善痴呆症的辨别能力。
全文摘要
本发明涉及新的如式(Ⅰ)所示的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物,以及它们的制备方法和它们在抗糖尿病化合物中的用途,其中的AW、Q、B、D、X、Y、Z、R
文档编号C07D211/46GK1221415SQ97195280
公开日1999年6月30日 申请日期1997年5月2日 优先权日1997年5月2日
发明者V·B·洛雷, B·B·洛雷, S·R·阿拉, R·拉马尼杰姆, R·查克拉巴蒂 申请人:雷迪博士研究基金会, 雷迪和切米诺公司