一种抗高血压药物制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗高血压药物制剂及其制备方法。该抗高血压药物制剂包括质量比为1:1～1:4的速释部分和缓释部分；速释部分的原料包括活性成分A、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂。本发明通过对速释部分和缓释部分的配方进行改进，使得本产品药物活性成分起效速度加快，同时维持较长的抗高血压效果。本发明的制备方法工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次，无需频繁给药，能改善患者的顺应性，同时在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应，提高疗效。
【专利说明】一种抗高血压药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本领域涉及医药制剂领域，具体涉及一种抗高血压药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 卫生部2010年修订的《中国高血压防治指南（第三版）》指出，我国现有高血压患 病人数约为2亿人，每10个成人中就有2个高血压患者；且高血压知晓率、治疗率和控制率 明显较低，分别低于50%、40%和10%。另外，指南指出，目前我国约有1.3亿高血压患者 不知道自己患有高血压，在已知自己患有高血压的人群中，约有3千万没有治疗；在接受降 压治疗的患者中，有75%血压没有达到控制水平。因此对于高血压病的防治已成为提高人 民生活水平的又一当务之急。大量证据表明，有效治疗高血压可显著降低心血管事件的发 病率、并发症发生率和病死率。因此，高血压治疗目的是为预防靶器官的损害和心血管疾病 的发生，避免脑卒中、冠心病等引起的死亡。高血压治疗主要目标是血压达标，以期最大限 度地降低心脑血管病发病及死亡危险。血压的高低取决于循环血量、外周血管阻力和心排 出量，主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调解。抗高血压药物按其 作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物（贝 那普利、依那普利、氯沙坦钾）、钙离子通道拮抗剂、利尿药（氢氯噻嗪）等。
[0003] 目前，国内市场上销售的抗高血压药物以速释产品为主，比较常见的产品有盐酸 贝那普利片、马来酸依那普利片、西尼地平片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片等，此外，还有一些缓释 产品上市，如非洛地平缓释片、单硝酸异山梨酯缓释片、卡托普利缓释片等。
[0004] 由于高血压药物具有一定的服药特点，如一般情况下需要长期服用，需要维持一 个恒定的血药浓度，但是服药初期又需要快速释放以达到最快的治疗效果，目前国内市场 上的普通速释产品可快速起效，但是由于一般药物半衰期较短，无法在较长时间维持有效 治疗效果的血药浓度，而普通的缓释制剂虽然能维持有效的血药浓度，但在给药初期活性 成分起效较为缓慢。
[0005] 目前市场上已出现了利用双层压片机制备的具有不同疗效或兼有速效与长效作 用的双层复方药剂，如CN 200910012373公开了一种口服缓释降压组合物，但是按照该发 明提供的方法，制备得到的双层片的速释部分在10分钟内最高溶出仅27. 6%，而速释部分 占整个复方制剂的25%左右，说明整个复方制剂在10分钟内溶出不到10%，无法起到快速 起效的作用；而缓释部分在12小时后溶出未发生增长，说明该复方制剂在12小时后作用呈 下降趋势。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中抗高血压复方药物起效速度 较慢，药物释放时效较短的缺点，提供一种抗高血压药物制剂及其制备方法。通过对速释部 分和缓释部分的配方和工艺进行改进，提供一种抗高血压药物制剂，能够兼顾起效速度，同 时维持较长的抗高血压效果。本发明的制备方法工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的 剂量为每日一次，无需频繁给药，能改善患者的顺应性，同时在整个用药期间，能保持有效 的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应，提高 疗效。
[0007] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0008] 本发明提供了一种抗高血压药物制剂，其包括一速释部分和一缓释部分；其中，所 述速释部分和所述缓释部分的质量比为1:1?1:4 ;所述速释部分的原料包括活性成分A、 水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；所述缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨 架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂；所述活性成分A和所述活性成分B为同一种药物成分，所 述药物成分为盐酸贝那普利、马来酸依那普利、西尼地平或单硝酸异山梨酯；所述活性成分 A与所述活性成分B的质量比为1:1?1:6 ;所述活性成分A占所述速释部分的质量含量为 2. 5 %?6. 25% ;所述活性成分B占所述缓释部分的质量含量为4 %?6. 25%。
[0009] 所述速释部分和所述缓释部分的质量比较佳地为1:2?1:3。
[0010] 所述活性成分A与所述活性成分B的质量比较佳地为1:2?1:4。
[0011] 所述速释部分中，所述水溶性稀释剂为本领域常规使用的水溶性稀释剂，优选为 乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种；所述水溶性稀释剂的质量含量优选为占所述速释 部分的50%?62. 5%。
[0012] 所述速释部分中，所述崩解剂为本领域常规使用的崩解剂，优选为交联聚维酮 和/或交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂的质量含量优选为占所述速释部分的10%? 18. 75%。
[0013] 所述速释部分中，所述干粘合剂为本领域常规使用的干粘合剂，优选为微晶纤维 素；所述干粘合剂的质量含量优选为占所述速释部分的18%?25%。
[0014] 所述速释部分中，所述润滑剂为本领域常规使用的润滑剂，优选为硬脂酸镁；所述 润滑剂的质量含量优选为占所述速释部分的1. 15%?5%。
[0015] 所述缓释部分中，所述缓释骨架材料为本领域常规使用的缓释骨架材料，优选为 羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种；所述羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维 素 K15和/或羟丙甲纤维素 K100 ;所述缓释骨架材料的质量含量优选为占所述缓释部分的 46%?55%。
[0016] 所述缓释部分中，所述稀释剂为本领域常规使用的稀释剂，优选为微晶纤维素和 预胶化淀粉中的一种；所述稀释剂的质量含量优选为占所述缓释部分的20%?42%。
[0017] 所述缓释部分中，所述粘合剂为本领域常规使用的粘合剂，优选为聚维酮和/或 羟丙甲纤维素，更优选为聚维酮或羟丙甲纤维素；所述粘合剂的质量含量优选为占所述缓 释部分的
[0018] 所述缓释部分中，所述润滑剂为本领域常规使用的润滑剂，优选为二氧化硅、硬脂 酸镁和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂的质量含量优选为占所述缓释部分的2. 5%? 17. 5%。
[0019] 本发明还提供了一种所述的抗高血压药物制剂的制备方法，其包括下列步骤：
[0020] (1)分别制备速释物料和缓释物料，其中，所述速释物料按下述方法制备：将所述 速释部分的原料混合后进行制粒，即得；所述缓释物料按下述方法制备：将所述活性成分 B、所述缓释骨架材料和所述稀释剂混合，进行湿法制粒，然后将湿颗粒与所述粘合剂进行 剪切，经干燥后，加入所述润滑剂，即得；
[0021] (2)将所制得的速释物料和缓释物料进行压片，形成由一速释部分和一缓释部分 构成的一双层片，即可。
[0022] 所述速释物料的制备中，所述混合较佳地为在V型混合机中进行，所述混合的频 率较佳地为10Hz?20Hz，混合时间较佳地为20min?40min。所述制粒的方法和条件为本 领域常规的方法和条件，一般为湿法制粒或者干法制粒。
[0023] 所述缓释物料的制备中，所述混合较佳地为在湿法混合制粒机中进行，所述搅拌 转速较佳地为1350rpm?1650rpm，所述的混合时间较佳地为1?2分钟。所述剪切的转 速较佳地为2700rpm?3300rpm ;所述剪切的时间较佳地为1?2min ;所述干燥优选为在 50?60°C下干燥4?6h。所述湿法制粒的方法和条件为本领域常规的方法和条件。
[0024] 步骤（2)中，所述压片优选地采用双层压片机进行。按本领域常识，所述速释部分 由所述速释物料所形成，所述缓释部分由所述缓释物料所形成。
[0025] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0026] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0027] 本发明的积极进步效果在于：
[0028] 采用本发明的方法制备高血压药物制剂的工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂 的活性成分的剂量为每日一次，无需频繁给药并能改善患者的顺应性，在给药10分钟内， 活性成分的释放比例为30?50%，剩下的活性成分可持续释放16个小时以上，并能至少 在16小时内保持有效的血药浓度，因此在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最 小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减小不良反应，提1?疗效。
【具体实施方式】
[0029] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0030] 实施例1马来酸依那普利片
[0031] 速释部分：
【权利要求】
1. 一种抗高血压药物制剂，其特征在于，包括一速释部分和一缓释部分；其中，所述速 释部分和所述缓释部分的质量比为1:1?1:4 ;所述速释部分的原料包括活性成分A、水溶 性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；所述缓释部分的原料包括活性成分B、缓释骨架材 料、稀释剂、粘合剂和润滑剂；所述活性成分A和所述活性成分B为同一种药物成分，所述 药物成分为盐酸贝那普利、马来酸依那普利、西尼地平或单硝酸异山梨酯；所述活性成分A 与所述活性成分B的质量比为1:1?1:6 ;所述活性成分A占所述速释部分的质量含量为 2. 5 %?6. 25% ;所述活性成分B占所述缓释部分的质量含量为4 %?6. 25%。
2. 根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述速释部分和所述缓释 部分的质量比为1:2?1:3 ;和/或，所述活性成分A与所述活性成分B的质量比为1:2? 1:4〇
3. 根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述速释部分中，所述水溶 性稀释剂为乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种；所述水溶性稀释剂的质量含量为占所 述速释部分的50%?62. 5% ; 和/或，所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂的质量含量 为占所述速释部分的10 %?18. 75%。
4. 根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述速释部分中，所述干粘 合剂为微晶纤维素；所述干粘合剂的质量含量为占所述速释部分的18%?25% ; 和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁；所述润滑剂的质量含量为占所述速释部分的 1. 15%?5%。
5. 根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述缓释部分中，所述缓释 骨架材料为羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种；所述缓释骨架材料的质量 含量为占所述缓释部分的46 %?55% ; 和/或，所述缓释部分中，所述稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种；所述稀释 剂的质量含量为占所述缓释部分的20%?42% ; 和/或，所述缓释部分中，所述粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素；所述粘合剂的质 量含量为占所述缓释部分的1%?4%。
6. 根据权利要求5所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为羟丙 甲纤维素 K15和/或羟丙甲纤维素 K100 ; 和/或，所述粘合剂为聚维酮或羟丙甲纤维素。
7. 根据权利要求1所述的抗高血压药物制剂，其特征在于，所述缓释部分中，所述润滑 剂为二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂的质量含量为占所述缓释 部分的2. 5%?17. 5%。
8. -种如权利要求1?7任一项所述的抗高血压药物制剂的制备方法，其特征在于，其 包括下列步骤： (1) 分别制备速释物料和缓释物料，其中，所述速释物料按下述方法制备：将所述速释 部分的原料混合后进行制粒，即得；所述缓释物料按下述方法制备：将所述活性成分B、所 述缓释骨架材料和所述稀释剂混合，进行湿法制粒，然后将湿颗粒与所述粘合剂进行剪切， 经干燥后，加入所述润滑剂，即得； (2) 将所制得的速释物料和缓释物料进行压片，形成由一速释部分和一缓释部分构成 的一双层片，即可。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述速释物料的制备中，所述混合在 V型混合机中进行，所述混合的频率为10Hz?20Hz，混合时间为20min?40min ;所述制粒 为湿法制粒或者干法制粒。
10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述缓释物料的制备中，所述混合 在湿法混合制粒机中进行，所述搅拌转速为1350rpm?1650rpm，所述的混合时间为1?2 分钟；所述剪切的转速为2700rpm?3300rpm ;所述剪切的时间为1?2min ;所述干燥为在 50?60°C下干燥4?6h ;所述压片采用双层压片机进行。
【文档编号】A61K9/24GK104146947SQ201410369947
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】曾垂宇, 奚春明, 王大元 申请人:上海新亚药业闵行有限公司