双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途的制作方法

专利名称：双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血管紧张素II 1型(AT1)受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶 抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，制备所述化合物的 方法和中间体，和使用所述化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。
背景技术：
抗高血压疗法的目标是降低血压并预防诸如心肌梗塞、中风和肾脏疾病等高血压 相关性并发症。对于具有非并发性高血压(也就是，没有风险因素、目标器官损害或心血管 疾病)的患者来说，希望降低血压将防止心血管和肾脏并存病(在同一患者中与原发性病 状同时存在的病状)的形成。对于那些存在风险因素或并存病的患者来说，治疗目标是减 缓并存病发展和降低死亡率。对于不能通过改变饮食和/或生活方式来充分控制血压的患者，医师通常会建议 医药疗法。常用类别的治疗剂起到利尿、肾上腺素能抑制或血管舒张的作用。经常根据存 在的并存病来采取若干药物的组合。用于治疗高血压的常见药物类别有5种利尿剂，其包括诸如氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)等噻嗪和噻嗪类利尿剂、诸如呋塞米(furosemide)等袢利尿 剂和诸如氨苯蝶啶(triamterene)等保钾利尿剂；β工肾上腺素能受体阻断剂，例如琥珀 酸美托洛尔(metoprolol succinate)和卡维地洛(carvedilol)；钙通道阻断剂，例如 氨氯地平(amlodipine)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(captopril), 贝那普利(benaz印ril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、赖诺普利 (Iisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；和AT1受体拮抗剂，也称 为血管紧张素II 1型受体阻断剂(ARB)，例如坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil), 依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(Iosartan)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)和替米沙坦(valsartan)。还可以投与 这些药物的组合，例如，钙通道阻断剂(氨氯地平)与ACE抑制剂(贝那普利)的组合或者 利尿剂(氢氯噻嗪)与ACE抑制剂(依那普利)的组合。所有这些药物在恰当地使用时可 有效地治疗高血压。然而，应进一步提高靶向高血压的新颖药物的效能和耐受性。尽管许多 治疗选择具有有效性，但最新国家健康和营养检查调查(National Health And Nutrition Examination Survey) (NHANES)证实所有经治疗高血压患者中只有约50%可实现充分的血 压控制。此外，由于对有效治疗的耐受性问题，患者顺应性较差，此进一步降低治疗成功率。另外，主要抗高血压药剂类别中的每一种均具有一些缺点。利尿剂可能不利地影 响脂质和葡萄糖新陈代谢且与其它副作用相关，所述副作用包括直立性低血压、低钾血症 和高尿酸血症。β阻断剂可造成疲劳、失眠和阳痿；且一些β阻断剂还可导致心输出量 减少和心动过缓，这在一些患者群中可能是不希望的。钙通道阻断剂使用最为广泛，但因 这些药物相对于其它药物类别减少致命性或非致命性心脏事件的有效性如何而具有争论。 ACE抑制剂可能造成咳嗽和较为罕见的副作用，包括疹、血管性水肿、高钾血症和功能性肾衰竭。AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂同等有效，但无咳嗽高发病率。肾胰岛素残基溶酶(中性肽链内切酶，EC 3. 4. 24. 11) (NEP)是发现于许多组织中 的结合内皮膜的Zn2+金属肽酶，所述组织包括脑、肾脏、肺、胃肠道、心脏和外周血管。NEP 负责许多血管活性肽(例如循环缓激肽和血管紧张素肽)以及利钠肽的分解和失活，利 钠肽具有包括血管舒张和利尿在内的若干作用。因此，NEP在血压内环境稳定中起重要作 用。NEP抑制剂已经研究作为潜在治疗剂，且包括硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、坎 沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，还设计出了可抑制NEP和ACE 两者的化合物且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉 (sampatrilat)。称作血管肽酶抑制剂的此类化合物阐述于罗保(Robl)等人(1999)关于 治疗专利的专家意见(Exp. Opin. Ther. Patents)9 (12) :1665_1677 中。当将AT1受体拮抗作用和NEP抑制作用组合在一起时，可有机会增加抗高血压效 能，如通过阐述于下述中的AT1受体拮抗剂/NEP抑制剂组合所证实颁予达罗(Darrow)等 人(先灵公司(Schering Corporation))的WO 9213564 ；颁予坎桑德(Ksander)等人的 美国专利US20030144215 ；朴(Pu)等人，在加拿大心血管研讨会上提交的摘要(Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress) (2004 年 8 月)；禾口 贾第纳 (Gardiner)等人(2006) JPET 319 :340_348 ；和颁予格拉斯普尔(Glasspool)等人的 W02007/045663(诺华(Novartis AG))。最近，颁予风(Feng)等人的WO 2007/056546 (诺华(Novartis AG))阐述了 AT1 受 体拮抗剂和NEP抑制剂的复合物，其中AT1受体拮抗剂化合物是以非共价方式与NEP抑制 剂化合物结合，或者其中所述拮抗剂化合物通过阳离子与所述抑制剂化合物连接。尽管所属技术领域中的发展，但仍需要可达成目前只有通过组合疗法才可达成的 血压控制水平的多重作用机制的高效单一疗法。因此，尽管各种高血压药剂为人们所知且 可以各种组合投与，但仍极为期望提供在同一分子中具有AT1受体拮抗剂活性和NEP抑制 活性的化合物。预计，拥有这两种活性的化合物尤其可用作治疗剂，这是因为所述化合物可 通过两种独立的作用模式来呈现抗高血压活性同时具有单分子药物动力学。另外，预计，所述双重作用的化合物还可用于治疗各种可通过拮抗AT1受体和/或 抑制NEP酶来治疗的其它疾病。

发明内容
本发明提供已发现拥有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活 性的新颖化合物。因此，预计，本发明化合物可有利地用作治疗诸如高血压和心力衰竭等病 状的治疗剂。本发明的一个方面涉及一种下式I化合物 其中
r 为 0、1 或 2;Ar是选自下述的芳基
和R1 选 自-COORla, -NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O)NH-SO2Rlc, -P(O) (OH)2, -CN、-OCH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 Rla是H、-Cp6烷基、-C1^亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CHd4烧 基)OC (0) Rlaa、-c。_6亚烷基吗啉、 Rlaa 是-O-CV6 烷基、-0_C3-7 环烷基、-NRlabRlae、或-CH (NH2) CH2COOCH3 ；Rlab 和 Rlae 独 立为H、-CV6烷基、或苄基，或其一起形成-(CH2) 3_6_ ；Rlb为Rle或-NHC(O)Rle ；Rlc为-(^6烧 基、-Cch6亚烷基-O-Rle^-Ch5亚烷基-NRlebRlec^-CV4亚烷基芳基、或-Cch4亚烷基杂芳基；Rlea为H、-C1^6烷基、或-C^6亚烷基-O-CV6烷基；Rleb和Rlee独立为H或-C^6烷基，或其一起形 成-(CH2) 2-0- (CH2) 2-或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] _ (CH2) 2_ ；Rld 为 H、Rlc、-C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc ； RleS-Cy烷基或芳基； 各R2 独立选自卤基、-NO2、-CV6 烷基、-C2_6 烯基、_C3_7 环烷基、_CN、-C (0) R2a、_C。_5 亚烷基_0R2b、-Cch5亚烷基-NR2eR2d、-Cch3亚烷基芳基、和-Cch3亚烷基杂芳基；R2a为H、-C1^6 烷基、-C3_7环烷基、_0R2b、或-NR2eR2d ；R2b为H、-Ch烷基、_C3_7环烷基、或-Cch1亚烷基芳基； 且R2。和R2d独立为H、-C1^4烷基、或-Cch1亚烷基芳基；R2'选自 H和 R2;R3选自-Chq烷基、-C2_1Q烯基、_C3_1Q炔基、-C0_3亚烷基_C3_7环烷基、_C2_3亚烯 基-C3_7环烷基、-c2_3亚炔基-c3_7环烷基、-Cch5亚烷基-NR3a-CV5亚烷基-R3b、-C0-S亚烷 基-O-Cch5亚烷基-R3b、-C1^5亚烷基-S-C^5亚烷基-R313、和-Qh3亚烷基芳基；R3a为H、-C1^6 烷基、-C3_7环烷基、或-Cch3亚烷基芳基；且R3b为H、-CV6烷基、_C3_7环烷基、_C2_4烯基、_C2_4 炔基、或芳基；X是-CV12亚烷基_，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分 经-NR4a-C(O)-或-C (O)-NR4a-部分代替，其中栌是!1、-0!1、或-CV4烷基；R5 选自-C0_3 亚烷基-SR5a、-C0_3 亚烷基-C (0) NR5bR5c、_C0_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、-C0_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f, _CQ_2 亚烷基-CHR5g_C00H、_C。_3 亚烷基-C(0)NR5h_CHR5i-C00H、和 _CQ_3 亚烷基-S-SR5j ；R5a 为 H 或-C(O)-R5aa ；R5aa 为-(^6 烷基、-Cch6亚烷基_C3_7环烷基、-Cch6亚烷基芳基、-Cch6亚烷基杂芳基、-Cch6亚烷基吗 啉、-CQ_6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa (其中aa是氨基酸侧链)、_2_吡咯烷、-CQ_6亚 烷基-OR5^-OCch6亚烷基芳基、-C^2亚烷基-OC (0) -C1^6烷基、-C^2亚烷基-OC (0) -Cch6亚烷 基芳基、或-C^2亚烷基-OC (0) -OCh烷基；R5ab独立为H或-CV6烷基；R5b为H、-OH、-OC (0) R5ba、-CH2COOH, -0-苄基、-吡啶基、或-OC ⑶ NR5bbR5b。R5ba 为 H、-C1^6 烷基、芳基、-OCH2-芳 基、-CH2O-芳基、或-NR5bbR5bc ；R5bb 和 R5bc 独立为 H 或-C1^4 烷基；R5c 为 H、-C1^6 烷基、 或-C(O)-R5ea ；R5ca为H、-CV6烷基、_C3_7环烷基、芳基、或杂芳基；R5为H、-C1^烷基、_CQ_3亚 烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-Cp6烷基；R·和RMb独立为H或-Ch烷基；R5e为Η、-(ν6 烷基、-C1^3亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH (CH3) OC (0) R5ea、 R5ea 是-O-CV6 烷基、-0_C3-7 环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH (NH2) CH2COOCH3 ； R5eb 和 R5ec 独 立为H、-C1^4烷基、或-C^3亚烷基芳基，或其一起形成-(CH2) 3_6_ ；R5f为H、-C1^4烷基、-CQ_3 亚烷基芳基、-C1^3亚烷基-NR5faR5fb、或-C^3亚烷基(芳基)-Cch3亚烷基-NR5faR5fb ；R5fa和 R5fb独立为H或-CV4烷基；R5g为H、-CV6烷基、-C^亚烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-OCH3 ； R5h为H或-CV4烷基；且R5i为Η、-(ν4烷基、或-Cch3亚烷基芳基；且R5j为-C^6烷基、芳基、 或-CH2CH (NH2) COOH ；
12
R6 选自-Cp6 烷基、-CH2O (CH2) 20CH3、-C1^6 亚烷基-O-CV6 烷基、亚烷基芳基、_C0_3 亚烷基杂芳基、和-Cch3亚烷基_C3_7环烷基；且R7是H或与R6 —起形成_C3_8环烷基；其中-(CH2) r-中的每一 -CH2-基团任选地经1或2个独立地选自-(^4烷基和氟的 取代基取代；X中所述亚烷基部分中的每一碳原子任选地经一个或一个以上的R4b基团取代且X 中的一个-CH2-部分可由选自_C4_8亚环烷基-、-CR4d = CH-、和-CH = CR4d-的基团代替；R4b 为-CQ_5 亚烷基-C00R4。、-C1^6 烷基、-Cch1 亚烷基-C0NH2、-C1^2 亚烷基-OH、-CQ_3 亚烷基 _C3_7 环烷基、IH-吲哚-3-基、苄基、或羟基苄基；沪为H或-C^4烷基；且R4d为-CH2-噻吩或苯 基；R1、R2、R2 ‘、R3、R4a_4d、和R5—6中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取 代；Ar中的每一环和R1、R2、R2'、R3、和R5—6中的每一芳基和杂芳基任选地经1至3 个独立地选自以下的取代基取代-OH、-CV6烷基、-C2_4烯基、-C2_4炔基、-CN、卤基、-O-CV6 烷基、-S-CV6 烷基、-S(O)-CV6 烷基、-S(O)2-Ch4 烷基、-苯基、-NO2, -NH2, -NH-CV6 烷基、 和烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1至5个氟原子取代；或其医药上可接受的盐。本发明的另一方面涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。 所述组合物可任选地含有诸如下述等其它治疗剂利尿剂、β ！肾上腺素能受体阻断剂、钙 通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非类固 醇消炎剂、前列腺素、抗脂质剂、抗糖尿病剂、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受 体拮抗剂、内皮缩血管肽转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转换酶/肾胰岛素残基 溶酶抑制剂、加压素受体拮抗剂、和其组合。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含 本发明化合物、第二治疗剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明化 合物和第二治疗剂的活性药剂的组合。本发明化合物可与所述其它药剂一起或分开调配。 当分开调配时，可包括医药上可接受的载剂与所述其它药剂。因此，本发明的再一方面涉及 医药组合物的组合，所述组合包含第一医药组合物，其包含本发明化合物和第一医药上可 接受的载剂；和第二医药组合物，其包含第二治疗剂和第二医药上可接受的载剂。本发明还 涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如，其中所述第一和第二医药组合物是分开的医药 组合物。本发明化合物拥有AT1受体拮抗剂活性和NEP酶抑制活性，且因此预计可用作治 疗剂以治疗患有可通过拮抗AT1受体和/或抑制NEP酶来治疗的疾病或病况的患者。因此， 本发明的一个方面涉及一种治疗患有可通过拮抗AT1受体和/或抑制NEP酶来治疗的疾病 或病况的患者的方法，其包含对患者投与治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面 涉及一种治疗高血压或心力衰竭的方法，其包含对患者投与治疗有效量的本发明化合物。 本发明的又一方面涉及一种拮抗哺乳动物中的AT1受体的方法，其包含对所述哺乳动物投 与AT1受体拮抗量的本发明化合物。本发明的再一方面涉及一种抑制哺乳动物中的NEP酶 的方法，其包含对所述哺乳动物投与NEP酶抑制量的本发明化合物。尤其感兴趣的本发明化合物包括那些呈现大于或等于约5. 0的AT1受体结合抑制常数(PKi)者；具体来说，是那些PKi大于或等于约6. 0者；在一个实施例中，是那些PKi大于 或等于约7. 0者；更具体来说，是那些PKi大于或等于约8. 0者；且在又一实施例中，是那些 PKi在约8. 0-10.0范围内者。尤其感兴趣的化合物还包括那些NEP酶抑制浓度(PlC5tl)大 于或等于约5. 0者；在一个实施例中，那些PlC5tl大于或等于约6. 0者；具体来说，那些PlC5tl 大于或等于约7. 0者；且最具体来说，那些PlC5tl在约7. 0-10. 0范围内者。其它感兴趣的 化合物包括那些具有大于或等于约7. 5的AT1受体结合PKi和大于或等于约7. 0的NEP酶 PIC5O 者。由于本发明化合物拥有AT1受体拮抗活性和NEP抑制活性，所以所述化合物也可 用作研究工具。因此，本发明的一个方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述 方法包含使用本发明化合物实施生物学分析。本发明化合物也可用于评估新颖化学化合 物。因此，本发明的另一方面涉及在生物学分析中评估测试化合物的方法，其包含(a)使 用测试化合物实施生物学分析以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物实施生物学分析 以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；和(c)将 来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值进行比较。例示性生物学分析 包括AT1受体结合分析和NEP酶抑制分析。本发明的又一方面涉及研究包含AT1受体、NEP 酶、或两者的生物系统或试样的方法，所述方法包含(a)使所述生物系统或试样与本发明 化合物接触；和(b)测定由所述化合物引起的对所述生物系统或试样的影响。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法和中间体。在本发明的一个方面中， 新颖中间体具有式III、IV或V。本发明的又一方面涉及式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造药 物，尤其用于制造用于治疗高血压或急性失代偿性心力衰竭的药物。本发明的另一方面涉 及本发明化合物的用途，其用于在哺乳动物中拮抗AT1受体或抑制NEP酶。本发明的再一 方面涉及本发明化合物作为研究工具的用途。本文中揭示本发明的其它方面和实施例。
具体实施例方式本发明涉及式I化合物 和其医药上可接受的盐。本文所用的术语“本发明化合物”包括式I所涵盖的所有化合物，例如式la、lb、 Ic、II、Ila、lib、lie、III、IV、和V中所体现的物质，如下文所阐述。另外，本发明化合物还 可含有若干碱性或酸性基团(例如，氨基或羧基)，且因此，所述化合物可作为游离碱、游离 酸或以各种盐形式存在。所有这些盐形式均包括在本发明范围内。最后，本发明化合物还 可作为前药存在。因此，所属领域的技术人员应认识到，除非另有说明，否则在本文中提及 化合物，例如，提及“本发明化合物”或“式I化合物”包括式I化合物以及所述化合物的医 药上可接受的盐和前药。另外，术语“或其医药上可接受的盐和/或前药”意欲包括盐和溶剂化物的所有排列，例如，前药的医药上可接受的盐。此外，式I化合物或其盐的溶剂化物 也包括在本发明范围内。式I化合物可含有一个或一个以上的手性中心，且因此这些化合物可以各种立体 异构体形式制备并使用。因此，除非另有说明，否则本发明涉及外消旋混合物、纯净立体异 构体(即，对应异构体或非对应异构体)、富对应异构体的混合物等。当所绘示的化学结构 无任何立体化学时，应理解，所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，例如，术语“式I 化合物”意欲包括所述化合物的所有可能的立体异构体。同样，当本文中显示或指称特定立 体异构体时，所属领域的技术人员应理解，除非另有说明，否则较少量其它立体异构体可能 存在于本发明组合物中，条件是组合物整体的效用不会因为所述其它同分异构体的存在而 消除。个别对映异构体可通过所属领域的技术人员熟知的多种方法来获得，其包括使用适 宜手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其以化学方式转化成非对映异构体，通过常用 手段(例如色谱或重结晶)分离所述非对映异构体，随后重新产生原来的对映异构体。另 外，适当时，除非另有说明，否则本发明化合物的所有顺-反或E/Z同分异构体(几何异构 体)、互变异构体形式和拓扑异构体形式均包括在本发明范围内。一个可能的手性中心可能 存在于所述化合物的“X”部分中。例如，手性中心存在于X中经诸如-CV6烷基(例如，-CH3) 等R4b基团取代的亚烷基部分中的一个碳原子处。此手性中心存在于在下列部分式中由符 号*表示的碳原子处 当R6为诸如-CV6烷基(例如-CH2CH(CH3)2)等基团且R7为H时，另一可能的手性 中心可能存在于化合物的-CR5R6R7部分中。此手性中心存在于在下式中由符号**表示的 碳原子处 在本发明的一个实施例中，由符号*和/或**标识的碳原子具有(R)构型。在此 实施例中，式I化合物在由符号*和/或**标识的碳原子处具有(R)构型，或富含在此碳原 子处具有(R)构型的立体异构体形式。在另一实施例中，由符号*和/或**标识的碳原子 具有⑶构型。在此实施例中，式I化合物在由符号*和/或**标识的碳原子处具有⑶ 构型，或富含在此碳原子处具有(S)构型的立体异构体形式。应理解，化合物可在*碳原子 和**碳原子两处具有手性中心。在这些情形中，可存在4种可能的非对映异构体。在一些 情形中，为了优化本发明化合物作为(例如)高血压药剂的治疗活性，可期望由符号*和/ 或**标识的碳原子具有特定(R)或⑶构型。
15
本发明化合物以及在其合成中所用的那些化合物也可包括经同位素标记的化合 物，即其中一种或一种以上的原子富含原子量与自然界中发现的主要原子量不同的原子。 可纳入式I化合物中的同位素的实例包括(例如，但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、 36Cl、和 18F。已经发现式I化合物拥有AT1受体拮抗活性和NEP酶抑制活性。连同其它性质一 起，预计所述化合物可用作治疗诸如高血压等疾病的治疗剂。通过将双重活性组合于单一 化合物中，可达成双重治疗，也就是，可使用单活性组份获得AT1受体拮抗剂活性和NEP酶 抑制活性。由于含有一种活性组份的医药组合物与含有两种活性组份的医药组合物相比通 常更容易调配，因此所述单组份组合物具有优于含有两种活性组份的组合物的显著优势。 另外，还发现本发明的某些化合物对于抑制々1\受体的选择性优于血管紧张素II 2型(AT2) 受体，此是一种可具有治疗优势的性质。在本文实例中阐释本文用以指称本发明化合物的命名。此命名已利用市售自动命 名软件(AutoNom software) (MDL，圣莱昂纳多(San Leandro)，加利福尼亚(California)) 得到。代表件实施例下列取代基和数值意欲提供本发明各方面和实施例的代表性实例。这些代表性数 值意欲进一步定义和说明这些方面和实施例且不意欲排除其它实施例或限制本发明的范 围。关于这一点，除非明确说明，否则在描述特定数值或取代基为优选的时并不意味着以任 何方式将其它数值或取代基排除在本发明之外。在一个方面中，本发明涉及式I化合物 r的值为0、1或2。在一个实施例中，r为1。_(CH2)r_基团中的每一-CH2-基团 可经1或2个独立选自-Cy烷基(例如，-CH3)和氟的取代基取代。在一个特定实施例中， 所述_ (CH2) r-基团未经取代；在另一实施例中，-(CH2) r-中的一个或两个-CH2-基团经-CV4 烷基取代。Ar表示选自以下的芳基
；和 Ar部分中的每一环可经1至3个独立选自以下的取代基取代^Ol-CV6烷基、_C2_4 烯基、_c2_4块基、_cn、商基、《η烧基、-S-C1-S烧基、_s (ο) -Cu烧基、_s (ο) 2_(ν4烧基、-苯 基、-NO2、-NH2、-NH-CV6烷基和-N((V6烷基)2。此外，每一上述烷基、烯基和炔基任选地经 1至5个氟原子取代。在一个特定实施例中，Ar部分中的每一环可经1至2个独立地选自以下的取代 基取代-OH、-C1^4烷基(例如，-CH3)、卤基(例如，溴、氟、氯、和二氟)、-O-CV4烷基(例 如，-OCH3)、和-苯基。例示性经取代Ar部分包括尤其感兴趣的是其中Ar经1或2卤原子取代的实施例。应了解，绘示成
的Ar结构代表‘ Il
sR'
和
在一个特定实施例中，Ar是选自以下的芳基 Rla部分为H、-C^6烷基、-C"亚烷基芳基、-C^3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH (C1^4 烷基)OC (0) Rlaa、-CQ_6亚烷基吗啉、 Rlaa 是-O-Ch 烷基、-0_C3_7 环烷基、-NRlabRla。、或-CH(NH2) CH2C00CH3。Rlab 和 Rlac 独 立地选自H、-CV6烷基、和苄基，或其一起形成-(CH2) 3-6-οRlb 部分是 Rle 或-NHC(O) Rle。Rle 基团是-(^6 烷基、-Cch6 亚烷基-O-Rlea、-C^5 亚烷 基-NRlebRlec^-CV4亚烷基芳基或-Cch4亚烷基杂芳基。Rlea部分是Η、-(ν6烷基、或-CV6亚烷 基-O-CV6烷基。Rleb和Rlee基团独立地选自H和-Cp6烷基，或其一起形成-(CH2) 2-0- (CH2) 2 -或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] - (CH2) 2_。Rld 部分是 H、Rlc、_C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc。Rle 基团是 C1^4 烷基或芳基。R1中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代。另外，术语“烷基” 意欲包括二价亚烷基，例如，那些在(例如)-CV3亚烷基芳基和-Cp3亚烷基杂芳基中存 在者。另外，R1中可能存在的每一芳基和杂芳基可经1个至3个-OH、-C1^6烷基、-C2_4烯 基、_C2_4 块基、-CN> 商基、-O-C1-S 烧基、-S-C1-S 烧基、_S (0) -C1^ 烧基、_S (0) 2-CH 烧基、_ 苯 基、-NOy-NHy-NH-Cn烷基、或-N和_6烷基)2取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一 者可经1个至5个氟原子取代。应理解，当提及R1中的“每一烷基”、“每一芳基”和“每一 杂芳基”基团时，所述术语还包括Rla至Rle部分中可能存在的任何烷基、芳基和杂芳基。在一个实施例中，R1为-COORla且Rla为H。在另一实施例中，R1为-COORla且Rla 为-CV6 烷基，其实例包括-CH3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、_ (CH2) 2_CF3、-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) 2、-CH (CH3) -CF3> -CH (CH2F) 2、-C (CH3) 3、_ (CH2) 3CH3、和-(CH2) 2_CF2CF3。因此，R1 的实例包括-C (0) OCH3、-COOCH2CH3、-C (0) 0 (CH2) 2CH3、-C (0) OCH2CH (CH3) 2、-C (0) 0 (CH2) 3CH3 等。
°和 0
18
在一个实施例中，R1为-COORla,且Rla为-(^3亚烷基芳基，例如可经取代的苄基， 例如氯苄基、氟苄基、二氟苄基、-苄基-CH3、-苄基-CF3和-苄基-0CF3。因此，R1的实例 包括-C (O)OCH2-苄基、 在一个实施例中，R1是-COORla且Rla是-(^3亚烷基杂芳基，其实例包括-CH2-吡 啶基。在一个实施例中，R1是-COORla且Rla是-C3_7环烷基，其实例包括环戊基。在又一实施例中，R1是-COORla 且 Rla 是-CH (C1^4 烷基)OC (0) Rlaa,其中 Rlaa 是-O-C1-S 烷基、-0-C3_7 环烷基、-NRlabRlac,或-CH(NH2) CH2COOCH3O Rlab 和 Rlac 独立地选 自H、-C1^6烷基、和苄基，或其一起形成-(CH2) 3-6-。-O-Cp6烷基的实例包括-O-CH2CH3 和-O-CH(CH3)215例示性-0-C3_7环烷基包括-0-环己基。因此，R1的实例包括-C(O)OCH(CH3) OC (0) -O-CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) OC (0) -O-CH (CH3) 2、和-C (0) OCH (CH3) OC (0) -0-环己基。在一个实施例中，R1是-COORla且Rla是-Cch6亚烷基吗啉，其实例包括-(CH2) 2_吗
啉和-(CH2)3-吗啉。在另一实施例中，RlaS 在一个实施例中，R1是-NHSO2Rlb且Rlb是Rle。Rle基团是-(^6烷基、-CQ_6亚烷
基-O-Rle^-CV5亚烷基-NRlebRlee、-CQ_4亚烷基芳基或-CQ_4亚烷基杂芳基。Rlca部分是Η、-(ν6 烷基、或-Cp6亚烷基-O-C^6烷基。Rleb和Rlee基团独立地选自H和-Cp6烷基，或其一起形 成-(CH2) 2-0- (CH2) 2-或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] _ (CH2) 2_。在一个实施例中，Rlc 是-(^6 烷基，以 使得例示性R1基团包括-NHSO2-CH3和经氟取代的基团，即-NHSO2-CF3t5在另一实施例中，Rlc 是-Cch4亚烷基芳基，以使得例示性R1基团包括-NHSO2-苯基。在另一实施例中，Rle是-Cch4 亚烷基杂芳基，以使得例示性R1基团包括-NHS02-4，5- 二甲基异噁唑-3-基。在另一实施例中，R1是-NHSO2Rlb且Rlb是-NHC(0) R1。，其中R1。如上文所定义。在 一特定实施例中，R1是-NHSO2Rlb, Rlb是-NHC (0) Rlc,且R1。是-(^6烷基或-Cch4亚烷基芳基。在一个实施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是H。在另一实施例中，R1是-SO2NHRld且 Rld是炉％其中Rle如上文所定义。在特定实施例中，!^是义㈣烷基或-C。_4亚烷基芳基。当 Rlc是-CV6烷基时，例示性R1基团包括经氟取代的基团-SO2NH-CF3、-SO2NH-CHF2、-SO2NH-CF2 CH2F 和-SO2NH-CF2CF2CF3。在另一实施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是-C(O)Rle,其中R1。如上文所定义。在 特定实施例中，栌是-CV6烷基或-Cch4亚烷基芳基。当俨是-Cu烷基时，例示性R1基 团包括-SO2NHC (0) CH3 和-SO2NHC (0) (CH2) 2CH3。当 Rlc 是 _C0_6 亚烷基-O-Rlca 且 Rlca 是 H 时，例示性 R1 基团包括-SO2NHC (0) CH2OH、-SO2NHC (0) CH (CH3) OH、和-SO2NHC (0) C (CH3) 20H。 当Rle是-CQ_6亚烷基-O-Rlra且Rlra是-C^6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH2-O-CH3、-SO2NHC (0) -0_CH3、和-SO2NHC (0) -O-CH2CH30 当 Rlc 是-Cch6 亚烷基-O-Rlca 且 Rlca 是-CV6亚烷基-O-Cp6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(0) CH2-O-(CH2)2-0_CH3。当Rle 是-Ch 亚烷基-NRlebRlee 时，例示性 R1 基团包括-SO2NHC (0) CH2N (CH3) 2、-SO2NHC (0) CH2-NH2, 和-SO2NHC (O)-CH (CH3)-NH2。当 R1。是-C1^ 亚烷基-NRlebRlcx 时，另一实施例是其中 Rleb 和 Rlcc 一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-者。所述例示性 R1 基团包 括
在另一实施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是-C(0)NHRle,其中Rle如上文所定义。在 特定实施例中，俨是-CV6烷基或-C。_4亚烷基芳基。当俨是-CV6烷基时，例示性R1基团 包括-SO2NHC (0) NH-CH2CH3 和-SO2NHC (0) NH- (CH2) 2CH3。当 Rle 是-CQ_4 亚烷基芳基时，例示性 R1基团包括-SO2NHC(O)NH-苯基。在再一实施例中，R1是-S020H。在一个实施例中，R1为_P(0) (OH)20在再一实施 例中，R1为-CN。在另一实施例中，R1是-C(0)NH-SO2Rle,其中Rle如上文所定义。在特定实施例中， Rlc是-CV6烷基或-Cch4亚烷基芳基。当Rlc;是-C^6烷基时，例示性R1基团包括-C (0) -NH-S O2-CH3、-C (0) -NH-SO2-CH2CH3 和经氟取代的-C (0) -NH-SO2-CF3 基团。在另一实施例中，R1是-OCH (Rle)-COOH,其中Rle是-C1^烷基或芳基。所述R1基团 的实例包括-OCH (CH3) -COOH 和-O-CH (苯基)-C00H。在一个特定实施例中，R1选自-COORla和四唑-5-基。在另一实施例中，R1是-COORla 且Rla是11或-C^6烷基。η的值为0、1、2或3。在一个实施例中，η为0。在另一实施例中，η为1。每一 R2独立地选自卤基、-N02、-C1^6烷基、_C2_6烯基、_C3_7环烷基、-CN、-C(O) R2a>-c0_5亚烷基-OR21^-Cch5亚烷基-NR2eR2t^-CV3亚烷基芳基和亚烷基杂芳基。R2a部分 为 H、-CV6 烷基、-C3_7 环烷基、-OR2b 或-NR2eR2d。R2b 选自 H、-C1^6 烷基、_C3_7 环烷基、和-Cch1 亚烷基芳基；且R2e和R2d独立地选自H、-C1^4烷基和-Cch1亚烷基芳基。在一个特定实施例中，R2为卤基，例如氯。在又一实施例中，R2为-CV6烷基(例 如-CH3)和经氟取代的烷基(例如-CH2F和-CF3)。在另一实施例中，R2为-Cch5亚烷基-OR2 且R2b为H ；—个所述R2基团为_CH20H。R2'部分可为H或如上文针对R2所定义的部分，S卩，选自卤基、-N02、-CV6烧 基、-c2_6 烯基、-c3_7 环烷基、-CN、-C (0) R2\ -c。_5 亚烷基-0R2b、-c。_5 亚烷基-NR2cR2d、-C。_3 亚 烧基芳基和-Cch3亚烷基杂芳基。在一个特定实施例中，R2'为H。在另一实施例中，R2' 为-C (0) R2a且R2a为-CV6烷基，例如-CH30R2和R2'中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代。应理解，当提 及R2或R2'中的“烷基”时，所述术语包括可能存在于R2a、R2b、R2。和R2d部分中的任何烷基。 另外，在R2和R2'中(例如，在_C。_3亚烷基芳基和_(。_3亚烷基杂芳基中)的每一芳基和杂芳基可经1至3个-OH、-C1^6烷基、_C2_4烯基、-C2_4炔基、-CN、卤基、-O-CV6烷基、烷 基、-S (0) -C1^6 烷基、-S (0) 烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-CV6 烷基、或 _N (C1^6 烷基)2 基 团取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一者可经1至5个氟原子取代。应理解，当提 及R2或R2'中的“芳基”或“杂芳基”时，所述术语包括可能存在于R2a、R2b、R2。和R2d部分中 的任何芳基或杂芳基。R3选自-Chq烷基、-C2_1Q烯基、_C3_1Q炔基、-C0_3亚烷基-C3_7环烷基、-c2_3亚烯 基-C3_7环烷基、-c2_3亚炔基-c3_7环烷基、-Cch5亚烷基-NR3a-CV5亚烷基-R3b、-C0-S亚烷 基-O-Cch5亚烷基-R3b、-C1^5亚烷基-S-C^5亚烷基-R3b、和-Qh3亚烷基芳基(例如，-Cch1亚 烷基芳基，例如苯基和苄基)。R3a部分为Η、-(^6烷基、_C3_7环烷基、或-Cch3亚烷基芳基(例 如，-Cch1亚烷基芳基，例如苯基和苄基)。R3b是H、-CV6烷基、-C3_7环烷基、_C2_4烯基、-C2_4 炔基、或芳基(例如，苯基)。另外，R3中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代，其中术语“烷 基”意欲包括二价亚烷基，例如-Cch3亚烷基_C3_7环烷基和-Cch3亚烷基芳基中所存在者。R3 中(例如，在-CQ_3亚烷基芳基或芳基中)的每一芳基可经1至3个-0Η、-(ν6烷基、_C2_4烯 基、_C2_4 块基、-CN> 商基、-O-C1-S 烧基、-S-C1-S 烧基、_S (0) -C1^ 烧基、_S (0) 2-CH 烧基、_ 苯 基、-NOy-NHy-NH-Cn烷基、或-N和_6烷基)2取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一 者可经1至5个氟原子取代。应理解，当提及R3中的“每一烷基”和“每一芳基”基团时，所 述术语还包括可能存在于R3a和R3b部分中的任何烷基和芳基。在一个实施例中，R3是任选地经1至7个氟原子取代的-C1,烷基。在另一实施 例中，R3为_C2_7烷基；且在又一实施例中，R3为_C3_5烷基。所述R3基团的实例包括-CH3、-CF3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、- (CH2) 3CH3、-CH2-CH (CH3) 2、-CH2-CH (CH3) CH2CH3、- (CH2) 2_CH (CH3) 2、-C H (CH2CH3)2、和-(CH2) 4CH3。在另一实施例中，R3是-C2_1(1烯基，例如，-CH2CH = CHCH3。在又一实施例中，R3 是-C3_1Q 炔基，例如，-CH2C = CCH3。在另一实施例中，R3是-Cch3亚烷基_C3_7环烷基，例如-环丙基、-CH2-环丙基、环 戊基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环戊基、和-CH2-环己基。在特定实施例中，R3是-Cch1亚烷 基_C3_5环烷基。在一个实施例中，R3是_C2_3亚烯基-C3_7环烷基，例如-CH2CH = CH-环戊 基；且在另一实施例中，R3为_C2_3亚炔基-C3_7环烷基，例如-CH2C = C-环戊基。在又一实施例中，R3是-Cch5亚烷基-NR3a-CV5亚烷基-俨。在一个特定实施例中， R3a 是 H 且 R3b 是-Cp6 烷基。所述 R3 基团的实例包括-NHCH2CH3、-NHCH(CH3) 2、-NH(CH2) 2CH3、 -NH (CH2) 3CH3、-NHCH (CH3) CH2CH3、-NH (CH2) 4CH3、和-NH (CH2) 5CH3。在另一实施例中，R3是-cQ_5亚烷基-O-Ch5亚烷基-R3b。在一个特定实施例中，R3b 选自H、-CV6烷基和芳基。所述R3基团的实例包括-0CH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-0 (CH2) 2CH3、-0 (CH2) 3CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-0-苯基、和-0-苄基。在另一实施例中，R3 是-CQ_5 亚烷基-0_C。_5 亚烷基_R3b，其中R3b是-C^6烷基，且在另一实施例中，R3是-O-C^5烷基。在另一实施例中，R3是-C^5亚烷基-S-C^5亚烷基-R3b,且在一个特定实施例中俨 是H，例如，当R3是-CH2-S-CH2CH3时。在另一实施例中，R3是-Cch3亚烷基芳基，例如，苯基、 节基、禾口 -(CH2)2-苯基。X是-CV12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分由-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替。因此，X可为-C1亚烷基-,-C1亚烷基-、_C2亚烷 基_、-C3亚烷基_、-C4亚烷基_、-C5亚烷基_、-C6亚烷基_、-C7亚烷基_、-C8亚烷基、-C9 亚烷基_、-C10亚烷基-、-C11亚烷基_、或-C12亚烷基_，其中至少一个-CH2-部分经代替。 R4a选自Η、-0Η、和-CV4烷基。在一个实施例中，R4a为H。所述-Ch2亚烷基-部分中的每一 碳原子可经一个或一个以上的R4b基团取代。1 413选自-Cch5亚烷基-C00R4。、-C^6烷基、-Cch1 亚烷基-CONHp-CV2亚烷基-OH、-Cch3亚烷基-C3_7环烷基、IH-吲哚-3-基、苄基、和羟基苄 基，其中R4c^H或-CV4烷基。在一个实施例中，-CV12亚烷基-中的碳原子未经基团取代，即，其中没有R4b基团。 在另一实施例中，一个碳原子经一个R4b基团取代；且在另一实施例中，1或2个碳原子经一 或两个R4b基团取代。在一个实施例中，R4b为-Cch5亚烷基-C00R4%其中沪为H或-C^4烷 基。所述R4b基团的实例包括-C00H、-CH2COOH, -(CH2)2COOHjn CH2C00CH3。在另一实施例 中，R4b为-CV6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施例中，R4b为-Cch1亚烷基-CONH2，例 如-CH2-CONH2或-(CH2)2-C0NH2。在又一实施例中，R4b为-C1^亚烷基-0H，例如CH2_0H。在 一个实施例中，R4为IH-吲哚-3-基、苄基、或羟基苄基。另夕卜，X中的一个-CH2-部分可经选自-c4_8亚环烷基_、-CR4d = CH-和-CH = CR4d-的基团代替。R4d选自-CH2-噻吩和苯基。在一个实施例中，没有-CH2-部分经如此代 替。在另一实施例中，X中的一个-CH2-部分由-C4_8亚环烷基-(例如，亚环己基)代替。在 另一实施例中，一个-CH2-部分由-CH = CR4d-代替，其中R4d是-CH2-噻吩，例如，-CH2-噻 吩-2-基。R4\ R4\ R4c和R4d中的每一烷基和每一芳基可经1至7个氟原子取代，且术语“烷 基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存在于(例如)-Cch5亚烷基-COOR4e中的二价亚烷基。 应注意，R4b基团，即-Cch3亚烷基-C3_7环烷基部分意欲包括通过一个键链接到所述X-Cp12亚 烷基链的_C3_7环烷基以及直接连接到所述链的C3_7环烷基，如下所示 在一个实施例中，1至4个-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替；且在 另一实施例中，一个-CH2-部分经代替，其实例包括-C (0) NH-,-NHC (0)-、和-CH2-NHC (0)-。 在一个实施例中，X为-C^6亚烷基-且1至4个-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部 分代替；且在另一实施例中，X为-Ch亚烷基-且1或2个-CH2-部分经代替。在一个实施 例中，X为-CV2亚烷基-且一个-CH2-部分经代替。在另一实施例中，X为-C1亚烷基-且 一个-CH2-部分经代替，即 X 为-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-,例如-C (0) -ΝΗ-。当-(^12 亚烷 基中的一个以上的-CH2-部分经-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替时，经代替部分可相 邻或不相邻。在一个特定实施例中，所述经代替部分相邻。例示性X基团包括以下绘示实 例者其中一个或一个以上的-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替的实例；其 中若干-CH2-部分经选自_C4_8亚环烷基-、-CR4d = CH-和-CH = CR4d-的基团代替的实例； 和其中-Ch2亚烷基-基团中的碳原子经一个或一个以上的R4b基团代替的实例其中一个-CH2-部分经代替的-C1亚烷基--C(O)NH-
-NHC (0)-其中一个-CH2-部分经代替的-C2亚烷基--CH2-NHC (0)--C (0) NH-CH2--CH2-C (0) NH--CH [CH (CH3)2]-C (O)NH--CH(C00H)-NHC(0)--CH (CH2COOH)-NHC(O)--CH [ (CH2)2COOH]-NHC(O)--CH (CH2COOCH3)-NHC(O)--CH(CH3) -NHC (0)--CH(CH(CH3)2)-NHC(O)--CH (CH2-CONH2)-NHC(O)--CH [ (CH2)2-CONH2]-NHC(O)--CH(CH2-OH)-NHC(O)--CH (苄基)-NHC(O)--CH (4-羟基苄基)-NHC (0)--CH(1H-吲哚-3-基)-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C2亚烷基--C(O)NH-NHC(O)--CH = C (-CH2-噻吩-2-基)-C (0) NH-其中一个-CH2-部分经代替的-C3亚烷基--(CH2)2-NHC(O)--(CH2)2-C(O)NH--CH(CH3) -CH2-NHC (0)--CH [CH (CH3) J-CH2-NHC (0)--CH (COOH)-CH2-NHC (0)--CH2-CH (COOH)-NHC(O)--CH2-C (CH3) 2-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C3亚烷基--NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中一个-CH2-部分经代替的-C4亚烷基--(CH2)3-NHC(O)--C (O)NH-CH2-CH (COOH)-CH2-其中两个-CH2-部分经代替的-C4亚烷基--C (0) NH-CH (苄基)-CH2-NHC (0)--C (0) NH-CH (苄基)-CH2-C (0) NH--CH2-NHC(0)-CH2-NHC(0)--CH (苄基)-NHC (0) -CH2-NHC (0)-
-CH(1H-吲哚-3-基)-NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中三个-CH2-部分经代替的-C4亚烷基--CH2-NHC (0)-亚环己基-NHC (0)--CH2-N (OH) C (0)-亚环己基-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C5亚烷基--CH2-NHC (0) -CH2-CH (COOH) -NHC (0)--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 2~C (0) N (OH) -CH2--C (0) NH- (CH2) 2_CH (COOH) -NHC (0)--CH (COOH) -CH2-NHC (0) -CH2-NHC (0)-- (CH2) 2-NHC (0)-亚环己基-NHC (0)--CH2-CH (COOH) -NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C6亚烷基--C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_CH (COOH) -NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 3_CH (COOH) -NHC (0)-其中三个-CH2-部分经代替的-C6亚烷基--C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-C6亚烷基_ :-C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C7亚烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 4_NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 4_CH (COOH) -NHC (0)-其中三个-CH2-部分经代替的-C7亚烷基--CH [CH (CH3) 2] -C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-C7亚烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)--CH2-C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-其中三个-CH2-部分经代替的-C8亚烷基--C (0) NH- (CH2) 4_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-C8亚烷基--C (0) NH- (CH2) 4_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-其中两个-CH2-部分经代替的-C9亚烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 6_NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-C9亚烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 4_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-Cltl亚烷基-:-C (0) NH- (CH2) 6_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-其中三个-CH2-部分经代替的-C11亚烷基-
-CH (CH (CH3) 2) -C (0) NH- (CH2) 6_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四个-CH2-部分经代替的-C11亚烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 6_NHC (0)-亚环己基-NHC (0)-在一个特定实施例中，X为-Cp6亚烷基_，其中1或2个-CH2-部分 经-NHC (0)-或-C (0) NH-代替，且在另一实施例中，X为-Ch亚烷基-，其中1或2个-CH2-部 分经代替。在另一实施例中，X选自-C (0) NH-、-NHC (0)-、和-CH2-NHC (0)-。在再一实施例 中，X 是-C(0)NH-。R5 选自-c0_3 亚烷基-SR5a、-c0_3 亚烷基-C (0) NR5bR5c、_C0_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、-C0_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f, _CQ_2 亚烷基-CHR5g_C00H、_C。_3 亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOHdP -Cch3亚烷基_S_SR5j。R5中的每一烷基和每一芳基任选 地经1至7个氟原子取代，其中术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存在于(例 如)-CQ_3亚烷基-SR5a和-CQ_3亚烷基-P (0) OR5eR5f中者。R5中的每一芳基和杂芳基可经1至 3 个-OH、-C1^6 烷基、-C2_4 烯基、-C2_4 炔基、-CN、卤基、-O-Cp6 烷基、-S-CV6 烷基、-S (0) -C1^6 烷基、-S(O)2-Ch烷基、"苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1^6烷基、或-Ν((^_6烷基)2取代。而且，上 述烷基、烯基和炔基中的每一者可经1至5个氟原子取代。应理解，当提及R5中的“每一烷 基”、“每一芳基”和“每一杂芳基”基团时，所述术语还包括可存于R5a-5j、R5aa、R5ab、R5ba、R5bb、 R5bc, R5c\ R5da、R5db、R5e\ R5e\ R5ec, R5fa、和R5fb部分中的任何烷基、芳基和杂芳基。在一个实施例中，R5是-CQ_3亚烷基-SR5a。R5a是H或-C (0) -R5aa。R5aa基团是-(^6 烷基、-Cch6亚烷基_C3_7环烷基、-Cch6亚烷基芳基、-Cch6亚烷基杂芳基、-Cch6亚烷基吗 啉、-CQ_6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa (其中aa是氨基酸侧链)、_2_吡咯烷、-CQ_6亚 烷基-0R5ab、-OCch6亚烷基芳基、-C1^2亚烷基-OC(O)-Ch烷基、"Ci-2亚烷基-OC(O)-Cch6亚 烷基芳基、或-C^2亚烷基-OC(O)-OCh烷基。R5ab基团独立为H或-Cp6烷基。在一个具体 实施例中，R5a是H，例如，R5可为-SH或-CH2SH。在另一实施例中，R5a是-C (O)-R5aa，且R5aa 是-CV6 烷基。例示性-(^_6烷基包括-013、-012013、-01(013)2、-((013)3、和-CH2CH(CH3) 2。因 此，R5 的实例包括-SC (0) CH3^-CH2SC (0) CH3^-CH2SC (0) CH2CH3^-CH2SC (0) CH(CH3) 2、-CH2SC (0) C (CH3) 3、和-CH2SC (0) CH2CH (CH3) 2。在一个实施例中，R5a 选自 H 和-C (0) -C1^6 烷基。 在一个实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa,且R5aa为-CQ_6亚烷 基-C3_7环烷基。例示性C3_7环烷基包括环戊基和环己基。因此，R5的实例包括-CH2SC (0)-环 戊基、-CH2SC(O)-环己基、和-CH2SC(O)-CH2-环戊基。在另一实施例中，R5为-CQ_3亚烷 基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa,且R5aa为-Cch6亚烷基芳基。在一个具体实施例中，芳基任选 地经1至3个取代基(例如，-O-CV6烷基)取代。例示性芳基包括苯基和_苯基-OCH3。因 此，R5的实例包括-CH2SC(0)-苯基和-CH2SC(0)-苯基_0CH3。在又一实施例中，R5为_CQ_3 亚烷基-SR5a,其中R5a为-C(O)-R5aa,且R5aa为-Cch6亚烷基杂芳基。例示性杂芳基包括呋 喃基、噻吩基和吡啶基。因此，R5的实例包括-CH2SC (0) -2-吡啶、-CH2SC (0) -3-吡啶、 和-CH2SC(O) -4-吡啶。在另一实施例中，为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa,且R5aa为-CQ_6亚烷 基吗啉
更具体来说，是-C (0) -C1^3亚烷基吗啉。因此，R5的实例包括-CH2S-C (0) CH2-吗啉 和-CH2S-C (0) (CH2) 2-吗啉。在另一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa, 且R5aa为-CQ_6亚烷基哌嗪_CH3。因此，R5的实例包括-CH2S-C (0) (CH2) 2_哌嗪_CH3。在一个实施例中，R5是-C0_3亚烷基-SR5a,其中R5a是-C(O)-R5aa,且R5aa 是-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链。例如，氨基酸侧链可为-CH(CH3)2、缬氨酸侧 链、-CH2CH(CH3)2 (亮氨酸侧链)、-CH(CH3) CH2CH3 (异亮氨酸侧链)、-CH2COOH(天冬氨酸 侧链)、-(CH2)2C00H(谷氨酸侧链)、-CH(OH) (CH3)(苏氨酸侧链)、_苄基(苯丙氨酸侧 链)、-4-羟基苄基(酪氨酸侧链)、和-(CH2) 2SCH3 (甲硫氨酸侧链)。因此，R5的实例包括 -CH2S-C (0) -CH (NH2) -CH (CH3) 2、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH2CH (CH3) 2、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH (CH3) CH2CH3、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH2COOH, -CH2SC (0) CH (NH2) - (CH2) 2C00H、-CH2SC(O) CH(NH2)-CH(OH) (CH3)、-CH2SC (O)-CH(NH2)-苄基、-CH2SC (O)CH(NH2)-4-羟基苄基、 和-CH2SC (0) CH (NH2) - (CH2) 2SCH3。在又一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a,其中R5a为-C (0) -R5aa,且R5aa为_2_吡
咯烷 因此，R5的一个实例是-CH2S-C(0) _2_吡咯烷。在又一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa,且R5aa为-CQ_6亚烷 基-OR5ab。在一个实施例中，R5ab是H以使得R5a为-C (0) -CQ_6亚烷基-0H。在另一实施例中，R5ab 是-CV6烷基以使得R5a为-C (0) -CQ_6亚烷基-O-Cp6烷基，例如，R5可为-CH2SC (0) -0Ch2CH3。 在又一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C(O)-R5aa,且R5aa为-OCch6亚烷基芳 基。在又一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C(O)-R5aa,且R5aa为-(^2亚烷 基-OC (0) -C1^6烷基；且在另一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a，其中R5a为-C (0) -R5aa,且 R5aa为-C^2亚烷基-OC (0) -CQ_6亚烷基芳基；且在再一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-SR5a,其中 R5a 为-C (0) -R5aa,且 R5aa 为-O-Cp2 亚烷基-OC (0) -OC1^6 烷基，例如 R5 为-CH2SC (0) O-CH (CH3) OC (0) OCH (CH3) 2。在一个实施例中，R5是-CQ_3亚烷基-C (0) NR5bR5e。所述R5b部分是H、-OH、-OC (0) R5b\-CH2COOH^-O-苄基、-吡啶基、或-OC (S) NR5bbR5be。R5ba 是 H、-C1^ 烷基、芳基、-OCH2-芳基 (例如，-OCH2-苯基)、-CH2O-芳基(例如，-CH2O-苯基)、或-NR5bbR5te。所述R5bb和R5b。部分 独立地选自H和-C^4烷基。在一个实施例中，R5b是-OH或-OC (0) R5ba，其中-R5ba是-(^6烷 基。R5e为H、-C^6烷基或-C(O) -R5ea,其中R5ea为H、-C^6烷基、_C3_7环烷基、芳基、或杂芳基。 在一个实施例中，R5为-C°_3亚烷基-C (0) NR5bR5c且R5。为H。在一个具体实施例中，R5为-CQ_3 亚烷基-C (0) NR5bR5c,其中 R5b 为-OH 且 R5e 为 H，例如，R5 可为-C (0) N (OH) H 或-CH2C (0) N (OH) H。在另一实施例中，R5 为-CQ_3 亚烷基-C(0)NR5bR5。，其中 R5b 为-OC(O)R5ba, R5ba 为-(^6 烷基，且 R5。为 H。因此，R5 的实例包括-C (O)N
H 和-C (O)N
H。在再 一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-C (0) NR5bR5c,且R5b和R5e 二者均为H，例如，R5可为-C (0) NH2。 在又一实施例中，R5为-Cch3亚烷基-C(0)NR5bR5。，其中R5b为-OC(0) R5ba, R5ba为-OCH2-芳基 或-CH2O-芳基，且 R5e 为 H。因此，R5 的实例包括-CH2-C (0) NH
和-CH2-C (0) N
H。在另一实施例中，R5为-CQ_3亚烷基-C (0) NR5bR5。，其中R5b为-OC⑶ NR5bbR5bc, R5bb 和 R5bc 二者均为-Ch 烷基，且 R5c 为 H，例如，R5 可为-CH2-C (0) N
H。在另一实施例中，R5为-C0_3亚烷基-C(0)NR5bR5e,其中R5b为-CH2COOH且R5c为H，例如， R5 可为-C (0) NH- (CH2COOH)。 在一个实施例中，R5是-CQ_3亚烷基-NR5b-C (0) R5d。R5d部分是H、-C1^烷基、_CQ_3亚 烷基芳基、-NR5daR5db,-CH2SH,或-O-CV6烷基。所述R5da和R5db部分独立地选自H和-(^4烷基。 在一个实施例中，R5b是-OH且R5d是H，例如，R5可为-CH2-N (OH) C (0) H ；在另一实施例中，R5b 是-OH且R5d是-CV4烷基，例如，R5可为-CH2-N (OH) C (0) CH3。在另一实施例中，R5b是H且R5d 是-CH2SH,例如，R5 可为-Cch1 亚烷基-NHC (0) CH2SH,例如-NHC (0) CH2SH 或-CH2NHC (0) -CH2SH0在又一实施例中，R5为-NH-Cch1亚烷基-P(O) (OR5e) 2。R5e部分为H、-(^6烷基、-(^3 亚烷基芳基、-C1^3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH (CH3) -O-C (0) R5ea、 所述R5ea 基团是-O-Ch 烷基、-0_C3-7 环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2) CH2COOCH3。R5eb 和R5ee独立地选自H、-(V4烷基、和-CV3亚烷基芳基(例如，苄基)。R5eb和R5ee还可以一起 形成-(CH2) 3-6-ο在一个实施例中，R5e是H，例如，R5可为-NH-CH2-P (0) (OH)20在一个实施例中，R5是-CQ_3亚烷基-P (0) OR5eR5f。所述R5f部分为H、-(^4烷基、_CQ_3 亚烷基芳基、-CV3亚烷基-NR5faR5fb、或-CV3亚烷基(芳基)-Cch3亚烷基-NR5faR5fb。所述R5fa 和R5fb部分独立地选自H和-C^4烷基。在一个实施例中，R5e是H，例如，R5可为-Cch3亚烷 基-P(O) (OH)R5f0在一个实施例中，R5是-CQ_2亚烷基-CHR5g-C00H。所述R5g部分是H、-(^6烷基、-C1^ 亚烷基芳基、或-CH2-O- (CH2) 2-0CH3。在一个实施例中，R5g是-CH2-O- (CH2) 2_0CH3，例如，R5可 为-CH2-CH-[CH2-O-(CH2)2-OCH3] COOH。在另一实施例中，R5g 是 H，例如，R5 可为 _CH2C00H。在一个实施例中，R5是-Cch3亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C00H。所述R5h部分是H 或-C^4烷基。所述R5i部分是Η、-(^4烷基、或-Cch3亚烷基芳基。在一个实施例中，俨是!1 且R5i是-Cch3亚烷基芳基，且所述芳基任选地经1至3个诸如-OH等取代基取代，例如，R5 可为-C (O)NH-CH (CH2-苯基-OH) (COOH)。在另一实施例中，R5是-CQ_3亚烷基-S-SR5j且R5j部分为-(^6烷基、芳基、 或-CH2CH(NH2) C00H。所述R5基团的实例包括-Cch3亚烷基-S-S_CH3、-Cch3亚烷基-S-S-苯 基和-CQ_3 亚烷基-S-S-CH2CH(NH2) -C00H。R6 选自-C1^ 烷基、-CH2O (CH2) 20CH3、-C1^6 亚烷基-O-CV6 烷基、亚烷基芳基、_C。_3 亚烷基杂芳基、和-Cch3亚烷基-C3_7环烷基。在一个特定实施例中，R6选自-Cp6烷基、-CQ_3 亚烷基芳基、和-Cch3亚烷基_C3_7环烷基。R6中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代，其中术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存在于(例如亚烷 基-O-Cp6烷基和_C。-3亚烷基_C3_7环烷基中者。另外，R6中的每一芳基和杂芳基可经1至 3 个-OH、-C1^6 烷基、-C2_4 烯基、-C2_4 炔基、-CN、卤基、-O-Cp6 烷基、-S-CV6 烷基、-S (0) -C1^6 烷基、-S(O)2-C1^4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-Ch6烷基、或-Nd6烷基)2基团取代。而 且，上述烷基、烯基和炔基中的每一个可经1至5个氟原子取代。在一个实施例中，R6 是-CV6 烷基，例如，-CH3、_CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2) 2CH3、_ (CH 2) 3CH3、-CH(CH3) CH2CH3> -CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3) 3、-(CH2)2CH(CH3)2、和-(CH2)4CH3。如上文 所述，R6中的每一烷基任选地经1至7个氟原子取代。所述经氟取代的R6基团的实例包 括-(CH2)2CF3 和-(CH2)3CF315 在另一实施例中，R6是-CH2O (CH2) 20CH3。在又一实施例中，R6是亚烷基-O-CV6 烷基，例如，-OCH3 和-CH2OCH3。在一个实施例中，R6是-CQ_3亚烷基芳基，例如，苯基、苄基、-CH2-联苯、-(CH2)2-苯 基和-CH2-萘-1-基。所述芳基可经1至3个取代基取代。因此，R6的其它实例包括单取代 基团，例如甲基苄基、氯苄基、氟苄基、氟苯基、溴苄基、碘苄基、-苄基-CF3、2-三氟甲基-苄 基、-苄基-CNjP -苄基-NO2 ；和二取代基团，例如二 -氯苄基和二 -氟苄基。每一芳基还 可经1至7个氟原子取代。因此，R6的其它实例包括五_氟苄基。在一个特定实施例中，R6选自-CV6烷基和-Cch3亚烷基芳基(例如苄基)。在一个实施例中，R6是-Cch3亚烷基杂芳基，例如，-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃 基、-CH2-噻吩基、和-CH2-苯硫基。在另一实施例中，R6是-Cch3亚烷基-C3_7环烷基，例 如，-CH2-环丙基、环戊基、-CH2-环戊基、-环己基、和-CH2-环己基。R7是H或与R6 —起形成_C3_8环烷基。在一个实施例中，R7是H。在另一实施例 中，R7与R6 —起形成_C3_8环烷基，例如，环戊基。本发明的一个特定实施例提供一种式I活性化合物，其中Ar**-C00H表示Ar-R1且 R5是-Cch3亚烷基-SH。一种相应的前药(前药A)可含有硫酯连接键，其可在活体内解离 形成-COOH(R1)和-Cch3亚烷基-SH(Rs)部分。另一种相应的前药(前药B，其中Z是-(^6 亚烷基，其任选地经一个或多个诸如羟基、苯基、羧基等部分取代)含有酯和硫酯基团，其 在活体内可以相似的方式解离但其还释放诸如下述等生理上可接受的酸α-羟基酸(Ζ 是-CH2-)、β -羟基酸(Ζ 是-(CH2) 2-)、(R) -2-羟基丙酸或乳酸(Ζ 是-CH (CH3) _)、(R) _ 羟 基苯基乙酸或扁桃酸(Ζ是-CH(苯基)-)、水杨酸(Ζ是-亚苯基_)、2，3-二羟基琥珀酸或 酒石酸(Ζ是-CH [CH (OH) (COOH)]-)、柠檬酸(Ζ是-C [CH2COOH] 2_)、羟基双酸和羟基三酸等。
28
活体内转化
前药A
活体内转 化加酸副 产物
OH式(I)的活性化 合物再一相应的前药(前药C)是前药A的二聚体形式，因此含有两个硫酯连接键， 所述两个硫酯连接键均可在活体内解离形成两个活性部分，每个活性部分含有-COOH(R1) 和-Cch3亚烷基-SH(Rs)部分。本发明的另一实施例提供其中R5是-Cch3亚烷基-SH的式I活性化合物且所述前 药(前药D)是所述化合物的二聚体形式
式(I)的活性 化合物
前药D
在一个特定实施例中，式I化合物是式la、lb 或Ic中体现的物质
其中Ar、r、η、R2、R2'、R3、X、和R5—7如针对式I所定义。 在一个特定实施例中，式I化合物是式II中所体现的物质 其中Ar表示选自下述的芳基 R1选自-COOH和四唑_5_基；η为0，或η为1且R2为-C1^烷基；R2选自H 和-C (0) -CV6烷基；R3选自-C1J烷基和-Cch5亚烷基-O-Ch亚烷基-H ；X为-(^2亚烷基-，
其中所述亚烷基中的一个-CH2-部分经-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a选自 Η、-0Η、和-Ch烷基；R5选自-C0_3亚烷基-SR5a和_C0_3亚烷基-C (0) NR5bR5c ；其中R5a选自H 和-C (0) -CV6烷基；R5b选自Η、-0Η、和-OC (0) -CV6烷基；且R5e选自H和-C1^6烷基；且R6选 自-CV6烷基和-Cch3亚烷基芳基。这些部分中的任一者可任选地如针对式I中所述经取代。在一个特定实施例中，式II化合物是式Ila、lib、或IIc所体现的物质
其中Ar、n、R2、R2'、R3、和R5-6如针对式II所定义。
在一个特定实施例中，X为-C (0)-ΝΗ-。在另一方面中，此实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或 lie。在另一特定实施例中，R1选自-C00H、-NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 其中Rlb、Rle、Rld、和Rle均如针对式I所定义。在一个特定实施例中，R1选 自-COORla, -S02NHRld、和四唑-5-基。在另一实施例中，R1 选自-C00H、-SO2NHC(O)-C1^6 ^ 基、和四唑-5-基。在另一方面中，此实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一个特定实施例中，R1是-COORla,其中Rla为-(^6烷基、-(^3亚烷基芳基、-C1^3 亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH ((V4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亚烷基吗啉、 其中！？^如针对式I所定义。在本发明的一个方面中，发现这些化合物特别可用 作前药或用作本文所述合成程序中的中间体。在一个特定实施例中，R1是-COO-CV6烷基。 在另一方面中，这些实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一个实施例中，R5选自-CQ_3亚烷基_SR5a、-C0_3亚烷基-C(O)NR5bR5。、-CQ_3亚 烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f、_CQ_2 亚烷 基-CHR5g-COOHJP -CQ_3 亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH ；其中 R5a 为 H，R5b 为-0H，R5c 为 H，R5d 为H，R5e为H ；且R5f、R5g、R5\ R5i均如针对式I所定义。更特定来说，在一个实施例中，R5选 自-Cch1 亚烷基-SHa-Cch1 亚烷基-C (O)-N (OH) H、和-Cch3 亚烷基-N(OH)-C (0) H。在另一实施 例中，R5选自-C0_3亚烷基-SR5a和-C0_3亚烷基-C(0)NR5bR5%其中R5a为H ；R5b为-OH0在一 个特定实施例中，R5e为H。在另一方面中，此实施例具有式Ia、Ib、IC、II、IIa、IIb、或He。在又一实施例中，R5选自-C0_3亚烷基_SR5a、_C0_3亚烷基-C(O)NR5bR5c, _C0_3亚 烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、_C0_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f、和 _C0_3 亚 烷基-S-SR5j ；其中 R5a 为-C(O) -R5aa ；R5b 为 H、-OC(O) R5b\ -CH2COOH, -0-苄基、-吡啶 基、或-OC(S)NR5bbR5be ；R5e为-C^6烷基、-CV3亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷 基、-CH (CH3) -O-C(O) R5ea、 且其中 R5aa、R5ba、R5bb、R5bc、R5。、R5d、R5ea、R5f、和 R5j 均如针对式 I 所定义。在本发 明的一个方面中，发现这些化合物特别可用作前药或用作本文所述合成程序中的中间体前药。在另一方面中，这些实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一个特定实施例中，R5选自-CQ_3亚烷基-SR5a和-CQ_3亚烷基-C (0) NR5bR5c ；其中 R5a选自H和-C (0) -C1^6烷基；R5b选自H、-0H、和-OC (0) -C1^6烷基；且R5e选自H和-C1^6烷 基。在另一方面中，此实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在另一实施例中，R1选自-COORla，其中 1^是!1、-朋5021^、-50力服1<1、-5020!1、-((0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 R5 选自-CQ_3 亚烷基-SR5a、-C0_3 亚烷基 _C (0) NR5bR5c、和 _CQ_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5^-NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f、_CQ_2 亚烷基-CHR5g-COOHjP _C。_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；R5a 为 H，R5b 为-OH, R5c 为 H，R5d 为 H，R5e 为 H ；且 R5f、R5g、R5h、 R5i如针对式I所定义。在一个特定实施例中，R1选自-C00H、-S02NHRld、和四唑_5_基；且 R5选自-^^亚烷基^札和-^^亚烷基义⑴川⑴ !!。在另一方面中，这些实施例具有式 la、lb、Ic、II、Ila、lib、或 lie。在另一实施例中，R1是-COORla,其中Rla是-C1^烷基、-C1^亚烷基芳基、-C1^亚烷 基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH ((V4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亚烷基吗啉、 R5 选自-C。_3 亚烷基-SR5a、-C。_3 亚烷基-C (0) NR5bR5c、_C。_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亚烷基-P(O) (OR5e)2、-C0_3 亚烷基-P(O)OR5eR5f^P _C0_3 亚烷基-S-SR5j ；其中 R5a 为-C(O) -R5aa ；R5b 为 H，-OC(O) R5ba, -CH2COOH, -0-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc ；R5e 为-Cp6烷基、-CV3亚烷基芳基、-C1^3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH (CH3) -O-C (0) R5ea、 且其中R5aa、R5ba、R5bb、R5b。、R5。、R5d、R5e\妒\和R5j均如针对式I所定义。在另一方 面中，此实施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。式I化合物的特定群组是那些揭示于2007年12月11日申请的美国临时专利申 请案第61/007，129号中者。此群组包括式(I’ )的化合物 Rla，为-Ο-。烷基、-0-环烷基、-NRla" Rla' ”、或-CH(NH2) CH2COOCH3 ；Rla"和 Rla' ” 独立选自Η、-(;_6烷基、和苄基，或其一起形成-(CH2) 3-6- ；Rlb为Rle或-NHC (0) Rlc ；Rlc为-C^6 烷基、-CQ_6亚烷基-0-Rle’、-C1^5亚烷基-NRle” Rlc' ”、或-CQ_4亚烷基芳基；Rle’为H、-C1^6烷 基、或-O-C1^6烷基；Rlc"和Rlc' ”独立选自H和-C1^6烷基，或其一起形成-(CH2) 2-0- (CH2) 2_ 或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] - (CH2) 2- ；Rld 为 H、R1。、-C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc ；Rle 为-C1^4 烷基或芳 基；η为0、1、2或3 ；每一 R2'独立选自-CH20H、卤基、_N02、-C1^6烷基、-C2_6烯基、_C3_6环 烷基、-CN、-C(O)R2a, -Cch5 亚烷基-0R2b、-Cch5 亚烷基 _NR2eR2d、-Cch3 亚烷基芳基、和-Cch3 亚 烷基杂芳基；R2a为H、-C1^6烷基、-C3_6环烷基、-Cch3亚烷基芳基、-0R2b、或-NR2eR2d ；R2b为 H、-C1^6烷基、-C3_6环烷基、或-Cch1亚烷基芳基；且R2e和R2d独立选自H、-CV4烷基、和-Cch1 亚烷基芳基；R2 〃选自H和R2 ;R3 ‘选自-Ch0烷基、-CV1O烯基、_C3_10炔基、_C0_3亚烷 基_C3_7环烷基、_C2_3亚烯基-C3_7环烷基、_C2_3亚炔基-C3_7环烷基、-Cch5亚烷基-NR3a-CQ_5 亚烷基-R3b、-Cch5亚烷基-O-Cch5亚烷基-R3b、-CV5亚烷基-S-CV5亚烷基-Ra、和-Qh3亚烷 基芳基；R3a为H、-CV6烷基、-C3_6环烷基、或-CQ_3亚烷基芳基；且R3为H、-CV6烷基、-C3_6 环烷基、-c2_4烯基、-C2_4炔基、或芳基；X’为-CV12亚烷基_，其中所述亚烷基中的至少一 个-CH2-部分经-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a选自H、-0H、和-C1^4烷基； R5'选自-CQ_3 亚烷基-SR5a、-CQ_3 亚烷基-C (0) NR5bR5c,-C0_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5^-NH-Cch1 亚 烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f、-CQ_2 亚烷基-CHR5g-COOH 和-CQ_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；R5a 为 H 或-C (0) -R5a，； R5a，为-C1^ 烷基、_CQ_6 亚烷基 _C3_7 环烷基、_CQ_6 亚烷 基芳基、-Cch6亚烷基杂芳基、-Cch6亚烷基吗啉、-Cch6亚烷基哌嗪_CH3、-CH(NH2)-Eia(其中aa 是氨基酸侧链)、-2_吡咯烷、-Cch6亚烷基-OR5a^-OCV6亚烷基芳基、-C^2亚烷基-OC (0) -CV6 烷基、-CV2亚烷基-OC(O)-Cch6亚烷基芳基、或-Ch亚烷基-OC(O)-OCV6烷基；R5a”为H 或-C1^6 烷基；R5b 为 H、-0H、_0C(0)R5b，、-CH2C00H、-0-苄基、-吡啶基、或-OC ⑶ NR5b，，R5b，，，; R5b'为-C1^6 烷基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基、或-NR5b"R5b' ”;R5b”和 R5b' ”独立选自 H 和-C1^4 烷基；R5e为H、-CV6烷基、或-C(0)-R5。，；R5c'为-Cp6烷基、-C3_7环烷基、芳基、或杂芳基； R5d为H、-Ch烷基、-C0_3亚烷基芳基、-NR5d' R5d”、_CH2SH、或-O-CV6烷基；俨，和广独立 选自H和-C^4烷基；R5e为H、-C1^6烷基、-CV3亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷 基、-CH (CH3) OC(O) R5e \ R5e，为-O-Ch 烷基、-O-环烷基、_NR5e”R5e，”、或-CH(NH2) CH2COOCH3 ；广”和 R5e，”独
立选自H、-C^4烷基、和-CV3亚烷基芳基，或其一起形成-(CH2) 3-6- ；R5f为H、-C^4烷基、-CQ_3 亚烷基芳基、-CV3亚烷基-NR5f，R5f”、或-Ch亚烷基(芳基)-Cch3亚烷基-NR5f，R5f”;R5f，和 R5f ”独立选自H和-Ch烷基；R5g为H、-CV6烷基、-(^3亚烷基芳基、或-CH2-O- (CH2) 2_0CH3 ； R5h为H或-C^4烷基；且R5i为H、-C1^4烷基、或-CQ_3亚烷基芳基；R6 ‘选自-(^6烷 基、-CH2O(CH2)20CH3、-C1^6亚烷基-O-Cp6烷基、-C0-S亚烷基芳基、-Qh3亚烷基杂芳基、 和-CQ_3亚烷基_C3_7环烷基；且R7'为H或与R6 —起形成_C3_8环烷基；其中-(CH2)厂中的每一-CH2-基团任选地经1或2个独立地选自-Cp4烷基和氟的取代基取代；X中所述亚烷基 部分中的每一碳原子任选地经一或多个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选自_C4_8 亚环烷基-、_CR4d = CH-、和-CH = CR4d-的基团代替；其中R4b选自-CQ_5亚烷基-COOR4c^-CV6 烷基、-Cch1亚烷基-CONH2、-CV2亚烷基-OH、-Cch3亚烷基_C3_7环烷基、IH-吲哚_3_基、苄 基、和羟基苄基，其中R4c为H或-Ch烷基；且R4d选自-CH2-噻吩和苯基；R1、R2、R2'、R3、 R4a_4d、和R5_6中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代；Ar中的每一环和R1、 R2、R2、R3、和R5—6中的每一芳基任选地经1至3个独立选自以下的取代基取代^OI-Ch烷 基、-C2_4 烯基、-C2_4 块基、_CN、商基、-O-Ch6 烧基、-S-C1-S 烧基、-S (0) -C1-S 烧基、-S (0) 2-(ν4 烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-CV6烷基和-N((V6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地 经1至5个氟原子取代；和其医药上可接受的盐。另外，感兴趣的式I特定化合物包括那些阐述于下文实例中者以和其医药上可接 受的盐。当描述本发明化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，否则下述术语具有 下述含义。此外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则如本文所用单数形式“一(a，an)” 和“所述(the)”包括相应的复数形式。术语“包含(comprising)”、“包括(including) ”和 “具有(having)”拟具有囊括性且意指除所列举要素外尚有其它要素。除非另有说明，否则 本文所用所有表示成份数量、性质(例如，分子量)、反应条件等的数字在所有情况下均应 理解为由术语“约”修饰。因此，本文所述数字是可视本发明欲寻求获得的期望性质而变化 的近似值。最低限度地且并非试图将等效教义的应用限制于权利要求书的范围内，至少应 根据所报告有效数字且通过运用一般舍入法来诠释每一数字。术语“烷基”意指可为直链或具支链的单价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述 烷基通常含有1至10个碳原子且包括(例如)-(V4烷基、-CV6烷基和-C1,烷基。代表性 烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当欲表示本文所用特定术语的特定碳原子数时，碳原子数以下标形式显示在术语 前。例如，术语"-C^6烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基，且术语“_C3_7环烷基”意指具 有3至7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的构型。术语“亚烷基”意指可为直链或具支链的二价饱和烃基团。除非另外定义，否则所 述亚烷基通常含有0至12个碳原子且包括(例如)-Cch1亚烷基-、-Cch2亚烷基-、-Cch3亚 烷基_、-Cch5亚烷基-、-Cch6亚烷基-、-C1^2亚烷基-和-CV12亚烷基-。代表性亚烷基包括 (例如)亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1， 4_ 二基、戊烷-1，5-二基等。应了解，当所述亚烷基术语包括0个碳(例如例如-Cch1亚烷 基-或-Cch5亚烷基-)时，所述术语意欲包括不存在碳原子，也就是说，除了连接由所述亚 烷基术语隔开的基团的共价键以外不存在亚烷基。术语“烷硫基”意指式-S-烷基的单价基团，其中烷基如本文所定义。除非另有定 义，否则所述烷硫基通常含有2至10个碳原子且包括(例如)-S-Ch烷基和-S-Cp6烷基。 代表性烷硫基包括(例如)乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。术语“烯基”意指可为直链或具支链且具有至少一个且通常1、2或3个碳碳双键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烯基通常含有2至10个碳原子且包括 (例如)_C2_4烯基和-C2,烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正 丁 -2-烯基、正己-3-烯基等。术语“亚烯基”指二价烯基，且包括诸如_C2_3亚烯基等基团。术语“烷氧基”意指式-0-烷基的单价基团，其中烷基如本文所定义。除非另有定 义，否则所述烷氧基通常含有2至10个碳原子且包括(例如)-O-C1^4烷基和-O-Cp6烷基。 代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁 氧基、叔丁氧基等。术语“炔基”意指可为直链或具支链且具有至少一个且通常具有1、2或3个碳碳 三键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述炔基通常含有2至10个碳原子且包括 (例如)_C2_4炔基和-C3,炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔 基、正己-3-炔基等。术语“亚炔基”意指二价炔基且包括诸如_C2_3亚炔基等基团。氨基酸残基经常指定为-C (0) -CHR-NH-，其中R部分称作“氨基酸侧链”。因此，对 于氨基酸缬氨酸(即HO-C (O)-CH[-CH (CH3)2]-NH2)来说，侧链为-CH (CH3) 2。术语“氨基酸侧 链”意欲包括20中常见的天然存在的氨基酸的侧链丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、 半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸。尤其感兴趣的是诸如异亮氨酸、亮 氨酸、和缬氨酸等非极性氨基酸的侧链。术语“芳基”意指具有单环(例如，苯基)或稠合环的单价芳香族烃。稠合环系统 包括那些完全不饱和的环系统(例如，萘)以及那些部分不饱和的环系统(例如，1，2，3， 4_四氢萘)。除非另有定义，否则所述芳基通常含有6至10个碳原子且包括(例如)-C6_1(l 芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基等。术语“亚芳基”意指诸如亚
苯基等二价芳基。术语“环烷基”意指单价饱和碳环烃基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常含 有3至10个碳原子且包括(例如)_C3_5环烷基、-C3_6环烷基和_C3_7环烷基。代表性环烷 基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“亚环烷基”意指诸如_C4_8亚环烷 基等二价芳基。术语“卤基”意指氟、氯、溴和碘。如本文所用短语“具有式”或“具有结构”并非意欲加以限制且以与通常使用术语 “包含”相同的方式来使用。术语“杂芳基”意指具有单环或两个稠合环且在环中含有至少一个(通常1至3 个)选自氮、氧或硫的杂原子的单价芳香族基团。除非另有定义，否则所述杂芳基通常总共 含有5至10个环原子且包括(例如)_C2_9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)如下单价 物质批咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、批唑、异噁唑、异噻唑、批啶、批嗪、哒嗪、嘧 啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等， 其中连接点在任何可用碳或氮环原子上。术语“任选地经取代”意指所讨论的基团可未经取代或其可经一次或数次(例如， 1次至3次或1次至5次)取代。例如，“任选地经1至5个氟原子取代”的烷基可未经取 代，或其可含有1个、2个、3个、4个或5个氟原子。术语“医药上可接受”是指在用于本发明时不为生物学或其它方面不可接受的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入组合物中并投与给患者而不会造成不可 接受的生物学效应或以不可接受的方式与所述组合物的其它组份相互作用的材料。所述医 药上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，且包括由美国食品与药品管 理局(U. S. Food and Drug administration)确定为适宜无活性成份的材料。术语“医药上可接受的盐”意指由对于投与给患者(例如，哺乳动物)可接受的碱 或酸制得的盐(例如，对给定剂量方案具有可接受哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，本 发明所涵盖的盐无需为医药上可接受的盐，例如，并非意欲投与给患者的中间体化合物的 盐。医药上可接受的盐可衍生自医药上可接受的无机碱或有机碱和医药上可接受的无机酸 或有机酸。另外，当式I化合物含有碱性部分(例如，胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如， 羧酸或四唑)时，可形成两性离子且所述两性离子涵盖于本文所用术语“盐”内。衍生自医 药上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、 钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自医药上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述 胺包括经取代胺、环胺、天然存在的胺等，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N, N’ - 二苄 基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、 N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、 哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三 醇等。衍生自医药上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸 或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。衍生自医药上可接受的有机酸的盐的实例包 括以下酸的盐脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和 酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨 酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对_氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三 苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻_羟基苯甲酸、对_羟基苯甲酸、I"羟基萘-2-甲酸和 3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛 酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸 (edisylic acid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6_ 二磺酸及 对-甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。如本文所用术语“前药”意欲指可在体内于生理条件下通过(例如)正常新陈代谢 过程转化成其活性形式的药物的无活性(或具有显著减小活性)的前体。所述术语还意欲 包括可在最终去保护阶段之前制成的式I化合物的某些经保护衍生物。所述化合物对AT1 和/或NEP可不拥有药理活性但可经口或非经肠投与且此后在体内代谢以形成对AT1和/ 或NEP具有药理活性的本发明化合物。因此，式I化合物的所有经保护衍生物和前药均涵 盖于本发明的范围内。具有游离羧基、巯基或羟基的式I化合物前药可通过所属领域熟知 的技术来容易地合成。这些前药衍生物随后通过溶剂分解反应或在生理条件下转化成游离 羧基、巯基和/或羟基化合物。例示性前药包括酯类，包括烷基酯类和芳基-CV6烷基 酯类、碳酸酯类、半-酯类、磷酸酯类、硝基酯类、硫酸酯类；亚砜类、酰胺类、氨基甲酸酯类、 偶氮化合物类、磷酰胺类、糖苷类、醚类、缩醛类、缩酮类、和二硫化物类。在一个实施例中， 所述式I化合物具有游离巯基或游离羧基且所述前药是酯衍生物。术语“其经保护衍生物”意指特定化合物的衍生物，其中所述化合物的一或多个官 能团经保护或封闭基团保护或封闭以免经历不期望的反应。可被保护的官能团包括(例如)羧基、氨基、羟基、硫醇基、羰基等。羧基的代表性保护基包括酯类(例如，对-甲氧基 苄基酯)、酰胺类和酰胼类；对于氨基来说，包括氨基甲酸酯类(例如，叔丁氧基羰基)和酰 胺类；对于羟基来说，包括醚类和酯类；对于硫醇基团来说，包括硫醚类和硫酯类；对于羰 基来说，包括缩醛类和缩酮类等。所述保护基为那些所属领域的技术人员所熟知且阐述于 (例如)格林(T. W. Greene)和伍兹(G. M. Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，纽约(New York)，1999和其中所引用的参 考文献中。术语“溶剂化物”意指由一或多个溶质分子(例如，式I化合物或其医药上可接受 的盐)与一或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。所述溶剂化物通常为溶质与溶剂摩尔 比实质上固定的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶 剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。术语“治疗有效量”意指在投与给有需要的患者时足以实现治疗的量，亦即，获得 期望治疗效果所需药物的量。例如，用于治疗高血压的治疗有效量是(例如)减少、抑制、 消除或预防高血压的各种症状或者治疗高血压的潜在病因所需化合物的量。在一个实施例 中，治疗有效量是降低血压所需的量或者维持正常血压所需药物的量。另一方面，术语“有 效量”意指足以获得期望结果的量，所述期望结果可能不一定是治疗结果。例如，当研究包 含AT1受体的系统时，“有效量”可为拮抗所述受体所需的量。本文所用的术语“治疗(treating或treatment)”意指治疗诸如哺乳动物(尤其 人类)等患者的疾病或医学病状，其包括以下作用中的一者或多者(a)防止疾病或医学病 状发生，例如患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病状，例如消除患者的疾病或医学病 状或使其消退；(c)抑制疾病或医学病状，例如减缓或阻止患者的疾病或医学病状的发展； 或(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。例如，术语“治疗高血压”将包括防止高血压发 生、改善高血压、抑制高血压、和减轻高血压的症状(例如，降低血压)。术语“患者”意欲 包括那些需要治疗或疾病预防、当前正进行治疗以预防或治疗具体疾病或医学病状的动物 (例如人类)，以及作为测试个体的动物，其中评估本发明化合物或在分析(例如动物模型) 中使用本发明化合物。本文所用所有其它术语均意欲具有所属领域的技术人员所了解的一般含义。通用合成程序可使用以下通用方法、实例中所述的程序自易获得的起始材料制备本发明化合 物，或通过使用所属领域技术人员习知的其它方法、试剂和起始材料来制备。尽管以下程序 可阐述本发明的特定实施例，但应了解，同样可使用相同或类似方法或通过使用所属领域 技术人员习知的其它方法、试剂和起始材料来制备本发明的其它实施例。还应了解，除非另 有说明，否则在给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力 等)的情况下也可使用其它工艺条件。虽然最优反应条件通常将随各种反应参数(例如， 所使用的特定反应物、溶剂和数量)而改变，但所属领域的技术人员使用例行优化程序可 容易地确定最优反应条件。此外，所属领域的技术人员应明了，可能需要或期望常用保护基来防止某些官能 团发生不期望反应。特定官能团的适宜保护基以及用于这些官能团的保护和去保护的适宜 条件和试剂的选择在所属领域内是熟知的。若需要，则可使用除那些在本文所述程序中所
38示者以外的保护基。例如，许多保护基和其引入及去除阐述于格林(T.W.Greene)和伍兹 (G.M. Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，见上文。 更具体来说，在下文所示反应图中使用下列缩写和试剂P1表示“氨基保护基”，在本文中用于意指适用于防止在氨基处发生不期望反应的 保护基的术语。代表性氨基保护基包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、 苄基氧基羰基(Cbz)、9_弗基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二 甲基甲硅烷基(TBDMS)等。可利用标准去保护技术来去除所述P1基团。例如，N-BOC基团 可使用酸性试剂(例如存于DCM中的TFA或存于1，4_ 二噁烷中的HCl)来去除，而Cbz基 团可通过使用催化氢化条件(例如H2(Iatm)和存于醇溶剂中的10% Pd/C( “H2/Pd/C”)) 来去除。P2表示“羧基保护基”，在本文中用于意指适用于防止在羧基处发生不期望反应 的保护基的术语。代表性羧基保护基包括(但不限于)甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、 对-甲氧基苄基(PMB)、9_弗基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。可利用标准去保护技术和试剂来去除P2基团， 且可根据所用基团而变化。例如，当P2为甲基时通常使用NaOH，当P2为叔丁基时通常使用 酸(例如TFA或HCl)，且当P2为苄基时可使用H2/Pd/C。P3表示“硫醇保护基”，在本文中用于意指适用于防止在硫醇基团处发生不期望反 应的保护基的术语。代表性硫醇保护基包括(但不限于)醚类、酯类(例如，-C(O)CH3)等。 可利用标准去保护技术和试剂(例如，NaOH、伯烷基胺、和胼)来去除P3基团。P4表示“四唑保护基”，在本文中用于意指适用于防止在四唑基团处发生不期望反 应的保护基的术语。代表性四唑保护基包括(但不限于)三苯甲基、苯甲酰基和二苯甲基。 可利用来标准去保护技术和试剂(例如，存于DCM中的TFA或存于1，4_ 二噁烷中的HCl) 去除P4基团。P5表示“羟基保护基”，在本文中用于意指适用于防止在羟基处发生不期望反应的 保护基的术语。代表性羟基保护基包括(但不限于)C^6烷基、甲硅烷基，包括三Cp6烷基 甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS)；酯(酰基)，包括CV6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基和新戊酰基)和芳香族酰基， 例如，苯甲酰基；芳基甲基，例如，苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-弗基甲基(Fm)和二 苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。可利用标准去保护技术和试剂来去除P5基团，且此可根据 所用基团而变化。例如，当P5是苄基时，通常使用H2/Pd/C，而当P5是酰基时通常使用NaOH。P6表示“磺酰胺保护基”，在本文中用于意指适用于防止在磺酰胺基团处发生不期 望反应的保护基的术语。代表性磺酰胺保护基包括(但不限于)叔丁基和酰基。例示性酰 基包括脂肪族低碳数酰基，例如，甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、 异戊酰基和新戊酰基；和芳香族酰基，例如，苯甲酰基和4-乙酰氧基苯甲酰基。可利用标准 去保护技术和试剂来去除P6基团，且此可根据所用基团而变化。例如，当P6是叔丁基时，通 常使用HC1，而当P6是酰基时通常使用NaOH。P7表示“磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基”，在本文中用于意指适用于防止在磷酸 酯或亚膦酸酯处发生不期望反应的保护基的术语。代表性磷酸酯和亚膦酸酯保护基包括 (但不限于)Cy烷基、芳基(例如，苯基)和经取代芳基(例如，氯苯基和甲基苯基)。经保护基团可由-P(O) (OR)2来表示，其中R是诸如CV6烷基或苯基等基团。可利用标准去保 护技术和诸如TMS-I/2，6- 二甲基吡啶和H2/Pd/C等试剂来分别去除诸如乙基和苄基等P7基团。另外，L用于指示“离去基团”，在本文中用于意指在诸如亲核取代反应等取代反 应中可经另一官能团或原子代替的官能团或原子的术语。举例来说，代表性离去基团包括 氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、 4-硝基苯磺酸酯等；及酰氧基，例如，乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。可用于这些反应图中的适宜碱包括(举例说明而非加以限制)碳酸钾、碳酸钙、 碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，8- 二氮杂二环[5. 4. 0] i^一 -7-烯(DBU)、N, N- 二异丙基乙基胺 (DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、和金属氢化物。适用于这些反应图中的宜惰性稀释剂或溶剂包括(举例说明而非加以限制)四 氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷 (DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CC14)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等。适宜羧酸/胺偶合试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鳞盐 (BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鳞盐(PyBOP)、六氟磷酸0_(7_氮杂苯并三 唑-1-基-N，N, N' , N'-四甲基脲鐺盐(HATU)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3- 二甲 基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(⑶I)等。偶合反应是在惰性稀释 剂中于碱存在时进行且在常用酰胺键形成条件下实施。所有反应通常是在约_78°C至100°C范围内的温度下(例如，在室温下)进行。各 反应可通过使用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、和/或LCMS来监测直至完成。各反 应可在若干分钟内完成或者可能需要若干小时，通常需要1-2小时及至多48小时。在完成 后，所得混合物或反应产物可经进一步处理以获得期望产物。例如，可对所得混合物或反应 产物实施下列程序中的一者或多者浓缩或分配(例如，在EtOAc与水之间或在存于EtOAc 中的5% THF与IM磷酸之间)；萃取(例如，用EtOAc, CHC13、DCM、氯仿)；洗涤(例如，用 饱和 NaCl 水溶液、饱和 NaHC03、Na2CO3(5% )、CHCl3 或 IM NaOH)；干燥(例如，经 MgSO4J^ Na2SO4、或在真空中)；过滤；结晶(例如，自EtOAc和己烷)；浓缩(例如，在真空中)；和/ 或纯化(例如，硅胶色谱、快速色谱、制备型HPLC、反相-HPLC或结晶)。举例来说，式I化合物以和其盐、溶剂化物和前药可通过下列例示性工艺中的一 者或多者来制备。制备本发明化合物的一种方法涉及使化合物(1)与(2)偶合，随后与化 合物⑷反应，其中当R1*为R1的保护形式和/或Rw为R5的保护形式时利用可选的去保 护步骤，如反应图I中所绘示(R2通常为诸如-CH3的部分且R2'通常为H)反应图I 制备本发明化合物的另一种方法涉及使化合物(6)与(7)偶合，然后使产物与化 合物(9)反应，具有可选的去保护步骤，如反应图II中所绘示(η通常为0且R2通常为H)。方案II 去保护X部分含有一或多个酰胺基团，且因此本发明化合物可通过在常用酰胺键形成条 件下进行偶合反应、随后视需要实施去保护步骤来形成。在反应图I和II中，A和B部分偶 合以形成X，且a和b的和在0至11的范围内。因此，一个部分包含酰胺基团且一个部分包 含羧酸基团，即，A 为-(CH2) a-NH2 且 B 为-(CH2) b-C00H 或 A 为-(CH2) a-C00H 且 B 为-(CH2) b_NH2。例如，为了合成X为-CONH-的式I化合物，A可为-COOH且B可为_NH2。同样地，作 为-NH2的A与作为-COOH的B可偶合形成-NHCO-作为X部分。视需要较长的X，则可容 易地改变A和B，无论其含有亚烷基部分还是额外酰胺基团。例如，作为-CH2NH2的A与作 为-COOH的B可偶合形成-CH2NHCO-作为X部分。应理解，-(CH2)a和-(CH2)b基团中的碳原子构成“X”连接基团。因此，这些碳原 子可经一或多个R4b基团取代。此外，所述- (CH2)a或- (CH2)b基团中的一个-CH2-基团可经_C4_8亚环烷基_、-CR4d = CH-、或-CH = CR4d-基团代替。Ar*表示Ar-R1*，其中R1*可表示本文所定义的R1、或R1的经保护形式(例如，-四 唑-5-基-P4或-C (0) O-P2，例如，-C (0) O-CV6烷基)、或R1的前体(例如，随后转化成四唑 的-CN、或随后转化成氨基形式的硝基，自其可制备期望R1)。Rw表示本文所定义的R5、或R5 的经保护形式。因此，当R1*表示R1且Rw表示R5时，所述反应是在偶合步骤后完成。另一方面，当R1*表示R1的经保护形式和/或Rw表示R5的经保护形式时，后续整 个或依序去保护步骤可产生未保护的化合物。同样地，当R1*表示R1的前体时，后续转化步 骤可产生期望化合物。用于去保护的试剂和条件可随化合物中保护基的特性而变化。当Rw 表示Cch3亚烷基-S-P3时，典型去保护条件包括于0°C或室温下在醇溶剂中用NaOH处理化 合物以产生未保护的化合物。当R1*表示C(O)O-P2 (其中P2是指叔丁基)时，典型去保护条 件包括于室温下在DCM中用TFA处理化合物以产生未保护的化合物。因此，制备本发明化 合物的一种方法涉及使化合物(1)与(2)偶合，其中当R1*是R1的经保护形式和/或Rw是 R5的经保护形式时利用可选择去保护步骤，由此形成式I化合物或其医药上可接受的盐。化合物(1)的实例包括市售7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑_5_甲酸。化合物(2) 的实例包括(R)-3-氨基-N-苄基氧基-4-苯基丁酰胺。化合物(4)的实例包括4-溴甲基 苯甲酸甲酯和5-(4‘-溴甲基联苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑。化合物(6)的实例包 括市售2-乙氧基-3-[2' - (1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸。 化合物(7)的实例包括1-氯甲基-3-甲基丁胺盐酸盐。化合物9是R5或Rw取代基的盐 形式，例如，硫代乙酸钾。起始材料和反应物是市售品或可通过所属领域中已知的技术、以 及下文和实例中所阐述的方法来合成。化合物(2)的制备化合物(2)可容易地通过文献中所阐述的以下技术来合成，例如，诺伊施塔特 (Neustadt)等人(1994)药物化学杂志(J. Med. Chem.) 37 :2461_2476 和莫里(Moree)等人 (1995)有机化学杂志(J. Org. Chem.) 60 =5157-69,以及通过使用以下所阐述的例示性程序 来合成。所绘示无手性化合物(2)的实例包括 由于化合物(2)具有手性中心，因此可期望合成特定立体异构体且实例提供如 下。手性氨基异羟肟酸酯化合物(20的制备 向化合物(2a)存于含有HOBt和羟胺盐酸盐的DMF中的溶液中添加诸如DIPEA等 碱和诸如EDC等偶合剂。将混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后在真空中浓缩。使所 得材料在存于EtOAc中的5% THF与IM磷酸之间进行分配。收集有机层并用诸如IM NaOH 等碱洗涤。随后将碱性水层酸化(例如，用IM磷酸)并用EtOAc萃取。蒸发有机层并通过 硅胶色谱纯化残留物以提供化合物(21)。化合物(2a)的实例包括(R)_3-叔丁氧基羰基氨 基-4-苯基丁酸。硫烷基酸化合物(2")的制备 将化合物(2b)与二乙胺混合并在冰浴中冷却。随后添加甲醛水溶液(37% )并将混合物在0°C下搅拌大约2小时，升温至室温并搅拌过夜。随后将混合物用醚萃取，洗涤，干 燥，并蒸发至干燥，提供化合物(2c)。随后将化合物(2c)溶于1，4_ 二噁烷中并添加IMNaOH 溶液。将混合物于室温下搅拌直至反应完成为止。在真空中去除有机溶剂且水性残留物用 EtOAc冲洗并用浓HCl酸化至大约pH 1。产物用EtOAc萃取，干燥并蒸发至干燥以产生化 合物(2d)。将化合物(2d)与硫羟基乙酸(IOmL)组合，并将混合物在80°C下搅拌直至反应 完成，随后浓缩至干燥以产生化合物(2")，将化合物(2")溶于甲苯中并浓缩以去除任何痕
量的硫羟基乙酸。化合物(2b)的实例包括2-苄基丙 丁基丙二酸单乙基酯(R6 =异丁基)。手性氨基巯基二聚体化合物(2m)的制备 向三苯基膦存于诸如THF等溶剂中并在冰浴中冷却的溶液中添加偶氮二甲酸二 异丙酯。将溶液搅拌并添加化合物(2e)和硫代乙酸。首先将混合物于0°C下搅拌，然后于 室温下搅拌直至反应完成为止。将混合物分离，用EtOAc稀释并洗涤。将有机层干燥并将 滤液蒸发至干燥。对所得材料进行快速色谱分离以提供化合物(2f)。将化合物(2f)溶于 适宜溶剂中，然后添加诸如IM LiOH等碱。向溶液中通入空气1小时，然后添加溶剂。将混 合物于室温下搅拌直至反应完成为止。随后用(例如)乙酸将溶液酸化至PH为约5。将沉 淀过滤并冲洗，获得呈固体的化合物(2g)，将其悬浮于MeCN中，然后在真空中浓缩。将所回 收材料溶于存于1，4-二噁烷中的4M HCl中并在室温下搅拌直至反应完成为止。随后在减 压下浓缩混合物并将其与EtOAc —起研磨。过滤出产物，洗涤并在真空中干燥以提供化合 物(2m)。化合物(2e)的实例包括((R)-I-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。手性硫烷基酸化合物(2iv)的制备 化合物(2h)是通过将诸如D-亮氨酸等化合物(对于例如R6 =异丁基来说)溶于 3MHBr (水性)中并冷却至0°C来形成。添加亚硝酸钠存于水中的溶液并将混合物在0°C下 搅拌直至反应完成(约2.5小时)。然后将混合物用EtOAc萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩以 提供(2h)。将化合物(2h)与硫代乙酸钾和DMF组合，并将混合物于室温下搅拌直至反应完成为止。添加水，且然后将混合物萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得化合物(2iv)。通过硅 胶色谱纯化产物。化合物(2h)的实例包括(R)-2-溴-4-甲基戊酸。化合物(2iv)的实例 包括(S)-2_乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸。手性硫烷基酸化合物(2V)的制备 化合物(2i)，即(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮通常可在市面上购得。化合物(2j)通 常也可在市面上购得或可容易地合成。例如，将R6-CH2-COOH (例如，异己酸或3-苯基丙酸) 溶于二氯甲烷中并添加亚硫酰氯。将混合物在室温下搅拌直至反应完成为止，且然后浓缩 以提供化合物(2j)。化合物(2j)的实例包括4-甲基戊酰氯和3-苯基丙酰氯。将化合物(2i)溶于适宜溶剂中并在氮中冷却(_78°C )。逐滴添加存于己烷中的正 丁基锂并搅拌，继而逐滴添加化合物(2 j)。将混合物在_78°C下搅拌，随后升温至0°C。添 加饱和NaHCO3并将混合物升温至室温。将混合物萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩以提供化合 物(2k)。将化合物(2k)溶于DCM中并在0°C下在氮下搅拌。添加IM四氯化钛，继而添加 1，3，5_三噁烷，二者均存于适当溶剂中。添加第二等份的IM四氯化钛并将混合物在0°C搅 拌直至反应完成为止。随后混合物用饱和氯化铵骤冷。添加适当溶剂，萃取水相，并将各有 机层合并，干燥，过滤并浓缩以提供(21)，(21)随后通过硅胶色谱纯化或未经进一步纯化 即用于下一步骤中。将化合物(21)溶于溶剂中，向其中添加存于水中的9M过氧化氢，随后 逐滴添加存于水中的1.5M氢氧化锂单水合物。将混合物升温至室温并搅拌。任选地，可添 加氢氧化钾并将混合物在60°C下加热，随后在室温下冷却。向此混合物中添加亚硫酸钠水 溶液，随后添加水和氯仿。将水层萃取，酸化并再次萃取。将有机层洗涤，干燥，过滤并旋转 蒸发以提供(2m)。将三苯基膦溶于适当溶剂中并在0°C (冰浴)下冷却。逐滴添加偶氮二 甲酸二异丙酯并搅拌混合物。将溶于适当溶剂中的化合物(2m)和硫代乙酸逐滴添加至混 合物中。添加之后，自冰浴移出混合物并在室温下搅拌直至反应完成为止(约3. 5小时)， 浓缩且随后对其进行分配。萃取有机层且将合并将水性萃取物洗涤，酸化并萃取。有机层 经再次洗涤，干燥，过滤并旋转蒸发以提供化合物(2V)。化合物(2V)的实例包括(S)-2-乙 酰基硫烷基-4-甲基戊酸。化合物⑷的制备
45 起始材料(4a)可使用文献中报导的合成方法来制备，例如唐肯(Dimcia)等人 (1991)有机化学杂志(J.0rg.Chem.)56 :2395-400，和其中引用的参考文献。另一选择为， 呈经保护形式的起始材料(4b)可在市面上购得。使用可在市面上购得未保护的起始材料 (4a)，首先对R1基团实施保护以形成经保护中间体(4b)，随后通过(例如)卤化反应添加 离去基团(L)以形成化合物(4)。例如，N-三苯基甲基-5-[4'-甲基联苯-2-基]四唑 的甲基的溴化反应阐述于超(Chao)等人(2005)中国化学会志(J. Chinese Chem. Soc.) 52 539-544中。另外，当Ar*具有-CN基团时，其可接下来转化成期望四唑基，所述四唑基可经 保护。腈基团的转化可通过与诸如叠氮化钠、三烷基叠氮化锡(特别是三丁基叠氮化锡) 或三芳基叠氮化锡等适宜叠氮化物反应来容易地实现。当Ar具有其余式中的一者时化合 物(4)可使用类似技术或所属领域熟知的其它方法来容易地合成。制备化合物(4)的例示性方法包括下列方法。在室温下搅拌起始材料(4a)的溶 液和亚硫酰氯。完成之后，将混合物在真空中浓缩以获得固体，将固体溶于适当溶剂中并冷 却(约0°c)。然后添加叔丁醇钾。完成后，对混合物进行分配，将有机层洗涤，干燥，过滤 并浓缩，获得化合物(4b)。另一选择为，向起始材料(4a)和诸如甲醇等溶剂的溶液中添加 HCl0将混合物加热至回流，搅拌直至完成为止(约48小时)，随后冷却并浓缩。将所回收 材料在真空中干燥以获得中间体(4b)。将中间体(4b)、过氧化苯甲酰、和N-溴琥珀酰亚胺 溶于CCl4或苯中并加热至回流。将混合物搅拌直至反应完成为止，冷却至室温，过滤并在 真空中浓缩。使所得残留物自二乙醚和己烷结晶或对其实施快速色谱以得到化合物(4)。化合物(4a)的实例包括4'-甲基联苯-2-甲酸、2-氟_4_甲基苯甲酸、和2， 3_ 二氟-4-甲基-苯甲酸。化合物(4b)的实例包括N-三苯基甲基-5-[4'-甲基联 苯-2-基]四唑。其中R1是-SO2NHRld的化合物⑷可如下合成 起始材料，2-溴苯-1-磺酰胺可在市面上购得。使存于诸如DMF等溶剂中的2_溴 苯-1-磺酰胺与1，1- 二甲氧基-N，N- 二甲基甲胺反应，随后添加存于水中的硫酸氢钠，获 得2-溴-N-[l- 二甲基氨基甲-(E)-亚基]苯磺酰胺。此化合物与4-甲基苯基硼酸反应 以产生4 ‘-甲基联苯-2-磺酸1- 二甲基氨基甲_ (E)-亚基酰胺，然后添加-(CH2) r-L部 分(例如，通过卤化反应)以形成化合物(4)。其中Ar部分经取代的化合物(4)可如下合成 起始材料，2-溴苯甲酸可在市面上购得。使存于适宜溶剂中的2-溴苯甲酸与叔丁 基醇、DCC和DMAP反应，产生2-溴-苯甲酸叔丁基酯。此化合物与3-氟-4-甲基苯基硼 酸反应以产生3'-氟-4'-甲基-联苯-2-甲酸叔丁基酯，然后添加-(CH2),-L部分(例 如，通过卤化反应)以形成化合物(4)。(4)的实例包括4'-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁基酯、4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲 基酯、5_(4'-溴甲基联苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑、4-溴甲基苯甲酸甲基酯；且 4_溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲基酯；4'-甲酰基-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺；4'-氨基 甲基联苯-2-甲酸叔丁基酯；且4'-溴甲基-3'-氟联苯-2-甲酸叔丁基酯。视需要，可通过使式I化合物的游离酸或碱形式与医药上可接受的碱或酸接触来 制备式I化合物的医药上可接受的盐。相信本文所述的某些中间体是新颖的，且因此提供所述化合物作为本发明的其它 方面，其包括(例如)式III、IV和V化合物和其盐 其中Ar* 为 Ar-R1* ；Ar、r、η、R2、R2'、R3、X、和 R5-7 如针对式 I 所定义；且 R1* 选 自-C (0) O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P (0) (0-Ρ7) 2、-OCH (CH3) -C (0) O-P2、-OCH (芳基)-C (0) 0-Ρ2、和四唑-5-基-P4 ；其中P2为羧基保护基，P4为四唑保护基，P5为羟基保护基，P6为磺 酰胺保护基，且P7为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基； 其中Ar、r、η、R2、R2 ‘、R3、X、和R6—7如针对式I所定义；R5*选自-CQ_3亚 烷基-S-P3、-c0_3 亚烷基-C (O)NH (0-P5)、-c0_3 亚烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亚烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亚烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亚烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亚烷 基-CHR5g-C (0) O-P2 和-Cch3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) O-P2、和-Cch3 亚烷基-S-S-P3 ；且 R5tw如针对式I所定义；其中P2为羧基保护基，P3为硫醇保护基，P5为羟基保护基，且P7为 磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；且
47
其中Ar* 为 Ar-R1* ；Ar、r、η、R2、R2 ‘、R3、X、和 R6-7 如针对式 I 所定义；R1* 选 自-C (0) O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P (0) (0-Ρ7) 2、-OCH (CH3) -C (0) O-P2、-OCH (芳基)-C (0) O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 选自-Cch3 亚烷基-S-P3、-Cch3 亚烷基-C (0) NH (0-Ρ5)、-Cch3 亚烷 基-N(O-P5)-C(O)R5^-Cch1 亚烷基-NHC(O)CH2S-P^-NH-Cch1 亚烷基-P(O) (0-Ρ7) 2、_C。_3 亚烷 基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亚烷基-CHR5g-C (0) O-P2 和-CQ_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) O-P2, 和_C。_3亚烷基-S-S-P3 ；且R5tw如针对式I所定义；其中P2为羧基保护基，P3为硫醇保护 基，P4为四唑保护基，P5为羟基保护基，P6为磺酰胺保护基，且P7为磷酸酯保护基或亚膦酸 酯保护基。因此，制备本发明化合物的另一方法涉及对式III、IV、或V化合物去保护。关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和其它程序的更多细 节描述于下文所述实例中。■本发明化合物拥有血管紧张素IIl型(AT1)受体拮抗剂活性。在一个实施例中，本 发明化合物对抑制AT1受体的选择性优于AT2受体。本发明化合物还拥有肾胰岛素残基溶 酶(NEP)抑制活性，也就是，所述化合物能够抑制酶-底物活性。在另一实施例中，所述化 合物对血管紧张素转化酶并未呈现明显的抑制活性。式I化合物可为活性药物以及前药。 因此，当讨论本发明化合物的活性时，应理解，任何所述前药在经代谢后都具有预计的AT1 和NEP活性。化合物对AT1受体的亲和力的一个量度是结合至AT1受体的抑制常数(Ki)。PKi值 是&的以10为底数的负对数。化合物抑制NEP活性的能力的一个量度是抑制浓度(IC5tl)， 其为使通过NEP酶的底物转化受到半数最大抑制的化合物浓度。PlC5tl值是IC5tl的以10为 底数的负对数。尤其感兴趣的是具有AT1受体拮抗活性和NEP酶抑制活性的本发明化合 物，其包括那些对AT1受体呈现大于或等于约5. 0的PKi且对NEP呈现大于或等于约5. 0的 PlC50的化合物。在一个实施例中，感兴趣的化合物对AT1受体具有>约6. 0的PKiJfAT1受体具有 彡约7. 0的PKi、或对AT1受体具有彡约8. 0的PKi。感兴趣的化合物还包括那些对于NEP具 有PlC5tl彡约6. 0或对于NEP具有PlC5tl彡约7. 0的化合物。在另一实施例中，感兴趣的化 合物对于AT1受体具有在约8. 0-10. 0范围内的PKi且对于NEP具有在约7. 0-10. 0范围内 的 PlC500在另一实施例中，尤其感兴趣的化合物对于结合AT1受体具有大于或等于约7. 5 的PKi*大于或等于约7.0的NEP酶pIC5(1。在另一实施例中，感兴趣的化合物具有大于或 等于约8. 0的PKi和大于或等于约8. 0的pIC5Q。注意，在一些情形中，本发明化合物在仍具有双重活性的同时可拥有弱AT1受体拮
抗剂活性或弱NEP抑制活性。在所述情形中，所属领域的技术人员应认识到这些化合物仍
具有分别主要作为NEP抑制剂或主要作为AT1受体拮抗剂的效用或作为研究工具的效用。
48
测定本发明化合物性质(例如，AT1受体结合和/或NEP抑制活性)的例示性分析 阐述于各实例中且包括(举例说明而非加以限制)测量AT1和AT2结合(阐述于分析1中) 和NEP抑制(阐述于分析2中)的分析。有用的二级分析包括测量ACE抑制(也阐述于分析2 中)和氨基肽酶P(APP)抑制的分析(阐述于苏尔皮齐奥(Sulpizio)等人(2005)JPET315 1306-1313中)。在麻醉大鼠中评估对ACE、AI\和NEP活体内抑制能力的药物动力学分析阐 述于分析3中(也参见西莫(Seymour)等人高血压(Hypertension) 7 (增刊I) J-35-I-42, 1985和威格尔(Wigle)等人，加拿大生理药理学杂志(Can. J. Physiol. Pharmacol. ) 70 1525-1528，1992)，其中AT1抑制测量为血管紧张素II升压响应的％抑制，ACE抑制测量为 血管紧张素I升压响应的％抑制，且NEP抑制测量为尿环鸟苷3' ,5'-单磷酸(cGMP)输 出的增加。有用的活体内分析包括有意识的自发性高血压大鼠(SHR)模型，其是用于测量 AT1受体阻断的肾素依赖性高血压模型(阐述于分析4中；也参见英腾茛(Intengan)等人 (1999)循环(Circulation) 100 (22) :2267_2275 和班德仰(Badyal)等人(2003)印度药理 学杂志(Indian Journal of Pharmacology) 35 :349_362)；和有意识的去氧皮质酮乙酸盐 (D0CA-盐)大鼠模型，其是用于测量NEP活性的体积依赖性高血压模型(阐述于分析5 ；也 参见特拉帕尼(Trapani)等人(1989)心血管药理学杂志(J. Cardiovasc. Pharmacol.) 14 419-424，英腾茛(Intengan)等人(1999)高血压(Hypertension) 34 (4) :907_913、和班德 仰(Badyal)等人(2003)见上文)。SHR和DOCA-盐模型二者可用于评价测试化合物降低 血压的能力。DOCA-盐模型还可用于测量测试化合物防止或延迟血压升高的能力。预计 本发明化合物在本文所列示任何分析或在相似特性的分析中拮抗AT1受体和/或抑制NEP 酶。因此，上述分析可用于测定本发明化合物的治疗效用，例如，其作为抗高血压药剂的效 用。可使用所属领域的技术人员熟知的其它活体外和活体内分析来证实本发明化合物的其 它性质和效用。预计本发明化合物可用于治疗和/或预防响应AT1受体拮抗作用和/或NEP抑制 的医学病状。因此，预计患有可通过拮抗AT1受体和/或通过抑制NEP酶治疗的疾病或病症 的患者可通过投与治疗有效量的本发明化合物来治疗。例如，通过拮抗AT1受体且因此干扰 血管紧张素II对其受体的作用，预计这些化合物在防止由血管紧张素II ( 一种强效血管加 压剂)造成的血压升高中具有效用。另外，通过抑制NEP，还预计化合物可强化由NEP代谢 的内源性肽(例如，利钠肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、内皮缩血管肽、脑啡肽、神经降压肽、P 物质和血管活性肠肽)的生物效应。例如，通过强化利钠肽的效应，预计本发明化合物可用 于治疗青光眼。还预计，这些化合物具有其它生理作用，例如，对肾脏、中枢神经、生殖系统 和胃肠道系统的作用。预计，本发明化合物在治疗和/或预防诸如心血管和肾脏疾病等医学病状中具有 效用。尤其感兴趣的心血管疾病包括心力衰竭，例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性 心力衰竭、和急慢性失代偿性心力衰竭。尤其感兴趣的肾脏疾病包括糖尿病性肾病和慢性 肾脏疾病。本发明的一个实施例涉及一种治疗高血压的方法，其包含对患者投与治疗有效 量的本发明化合物。通常，治疗有效量是足以降低患者血压的量。在一个实施例中，化合物 是作为口服剂型投与。本发明的另一实施例涉及一种治疗心力衰竭的方法，其包含对患者投与治疗有效 量的本发明化合物。通常，治疗有效量是足以降低血压和/或改善肾脏功能的量。在一个实施例中，化合物是作为静脉注射剂型投与。当用于治疗心力衰竭时，化合物可与诸如利尿 剂、利钠肽和腺苷受体拮抗剂等其它治疗剂组合投与。还预计，本发明化合物可用于预防性疗法，例如，在预防心肌梗塞后心功能不全发 展、预防血管成形术后动脉再狭窄、预防血管手术后血管壁变厚、愈发那个动脉粥样硬化、 和预防糖尿病性血管病。此外，作为NEP抑制剂，预计本发明化合物抑制脑啡肽酶，此奖抑制内源性脑啡肽 的降解。因此，所述化合物还发现作为镇痛药具有效用。由于本发明化合物的NEP抑制性 质，因此还预计本发明化合物可用作镇咳剂和止泻剂(例如，用于治疗水泻)以及在治疗下 述病症中具有效用月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖障碍(例如，男性和 女性不育、多囊卵巢综合症、着床失败)、和男性和女性性功能障碍，包括男性勃起功能障碍 和女性性唤起障碍。更具体来说，预计本发明化合物可用于治疗女性性功能障碍，女性性功 能障碍通常定义为女性患者难以或不能够在性表现中获得满足。此涵盖各种女性性功能障 碍，包括(举例说明而非加以限制)性欲减退障碍、性唤起障碍、情欲障碍和性交疼痛障碍。 当用于治疗所述病症时，尤其是女性性功能障碍，本发明化合物可与一种或一种以上的下 列第二药剂组合PDE5抑制剂、多巴胺激动剂、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、雄激素和 雌激素。每一剂量所投与本发明化合物的量或每天投与的总量可预先确定或可基于个别 患者考虑多个因素来确定，所述因素包括患者病状的特性和严重程度、所治疗的病状、患者 的年龄、体重和总体健康状况、患者对活性药剂的耐受性、投与途径、药理学考虑因素(例 如，所投与化合物和任何第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学曲线)等。治疗 患有疾病或医学病状(例如，高血压)的患者可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始， 且持续需要的时间段以预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病状的症状。经历所述治疗 的患者通常将例行进行监测以测定疗法的有效性。例如，在治疗高血压中，可利用血压测量 来测定治疗的有效性。本文所述其它疾病和病状的类似指标已熟知且治疗医师可容易地得 到。由医师进行连续监测将确保在任一给定时间投与最适宜量的本发明化合物以及有利于 确定治疗的持续时间。此在也投与第二药剂时尤为重要，因为第二药剂的选择、剂量和疗法 持续时间也需要调整。这样，在治疗期间对治疗方案和投药时间表进行调整，由此投与呈现 期望有效性的最低量的活性药剂且此外投与仅持续成功治疗所述疾病或医学病状所需要 的时间。由于本发明化合物拥有AT1受体拮抗剂活性和/或NEP酶抑制活性，因此，所述化 合物还可用作调查或研究具有AT1受体或NEP酶的生物系统或试样的研究工具以(例如) 研究其中AT1受体或NEP酶起作用的疾病。具有AT1受体和/或NEP酶的任何适宜生物系 统或试样都可用于可在活体外或活体内进行的所述研究中。适用于所述研究的代表性生 物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、分离的器官、哺乳动物 (例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等)等，其中哺乳动物尤其感兴趣。在本发明 的一个特定实施例中，通过投与AT1-拮抗量的本发明化合物来拮抗哺乳动物中的AT1受体。 在另一特定实施例中，通过投与NEP-抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的NEP酶活 性。本发明化合物也可通过使用所述化合物进行生物学分析而用作研究工具。当用作研究工具时，通常使包含AT1受体和/或NEP酶的生物系统或试样与AT1受
50体_拮抗量或NEP酶_抑制量的本发明化合物接触。在所述生物系统或试样暴露于化合物 之后，使用常规程序和设备来测定拮抗AT1受体和/或抑制NEP酶的效果，例如，通过在结 合分析中测量受体结合或在功能性分析中测量配体介导的变化。暴露涵盖使细胞或组织与 化合物接触、将化合物投与给哺乳动物(例如，经腹膜内(i.P.)、静脉内(i.v.)或经皮下 (s. c.)投与)等。此测定步骤可涉及测量响应(定量分析)或可涉及观察(定性分析)。 测量响应涉及(例如)使用常规程序和设备测定化合物对生物系统或试样的影响(例如， 放射性配体结合分析)和在功能性分析中测量配体调介的变化。可利用分析结果来确定活 性水平以及达成期望结果所需化合物的量(亦即，AT1受体-拮抗量和/或NEP酵素-抑制 量)。通常，测定步骤将涉及测定AT1受体配体介导的效应和/或测定抑制NEP酶的效果。另外，本发明化合物可用作评价其它化学化合物的研究工具，且因此也可用于筛 选分析中以发现(例如)具有AT1受体-拮抗活性和/或NEP酶-抑制活性的新颖化合 物。如此，本发明化合物可在分析中用作标准物以比较利用测试化合物和利用本发明化合 物所获得的结果以识别具有大致相当或更优活性的那些测试化合物(若有)。例如，将一 种测试化合物或一组测试化合物的Ki数据(如通过例如结合分析所测定)与本发明化合 物的Ki数据进行比较以识别那些具有期望性质的测试化合物，例如，具有与本发明化合物 大致相当或优于本发明化合物的Ki值的测试化合物(若有)。本发明的此方面作为单独实 施例包括产生比较数据(使用适当分析)并分析测试数据二者，以识别感兴趣的测试化合 物。因此，测试化合物可在生物学分析中通过包含下述步骤的方法进行评价(a)利用测试 化合物进行生物学分析以提供第一分析值；(b)利用本发明化合物进行生物学分析以提供 第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；和(c)比较来 自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值。例示性生物学分析包括AT1受体 结合分析和NEP酶抑制分析。医药组合物和调配物本发明化合物通常以医药组合物或调配物的形式投与给患者。所述医药组合物可 通过任何可接受的投与途径投与给患者，所述投与途径包括(但不限于)经口、直肠、阴道、 鼻、吸入、局部(包括经皮)、经眼睛和非经肠投与模式。而且，本发明化合物可(例如)经口 以每天多个剂量(例如，每天两次、三次或四次)、单一日剂量或单一周剂量投与。应了解， 适用于特定投与模式的本发明化合物的任何形式(也就是，游离碱、游离酸、医药上可接受 的盐、溶剂化物等)均可用于本文所论述的医药组合物中。因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的 医药组合物。视需要，组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当论述组合物时，“本发明 化合物”在本文中也可称为“活性药剂”以将其与调配物的其它组份(例如，载剂)区别开。 因此，应理解术语“活性药剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐、溶剂 化物和前药。本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域的技 术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(例如，整体组合物)或小于治疗有效 量(即，经设计用于多次投与以达成治疗有效量的个别单位剂量)。通常，组合物将含有约 0. 01至95wt%的活性药剂，包括约0. 01至30wt%，例如，约0. 01至IOwt %，其中实际量视 调配物本身、投与途径、投药频率等而定。在一个实施例中，适用于口服剂型的组合物可含
51有(例如)约5至70wt%或约10至60wt%的活性药剂。任何习用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。具体载剂或赋形剂、或载 剂或赋形剂之组合的选择将视正用于治疗特定患者的投与模式或医学病状的类型或疾病 状态而定。关于这一点，用于特定投与模式的适宜组合物的制备同样在制药领域的技术人 员的范围内。另外，用于所述组合物的载剂或赋形剂可在市面上购得。进一步举例说明， 常规调配技术阐述于雷明顿医药科学与实践(Remington :The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams &ffhite)，巴尔 的摩(Baltimore)，马里兰(Maryland) (2000)；和安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型与药
(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，. 7 片反，禾U5P 科特威廉姆斯与怀特公司，巴尔的摩，马里兰(1999)中。可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)下述物质糖， 例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如，微晶纤维 素)和其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明 胶；滑石粉；赋形剂，例如，可可油和栓剂蜡；油，例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄 榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二 醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸； 无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩 的推进剂气体，例如，氯氟碳化合物和氢氟碳化合物；和其它用于医药组合物中的无毒相容 物质。医药组合物通常通过将活性药剂与医药上可接受的载剂和一种或一种以上的可 选成份彻底并充分混合或掺和来制备。随后可使用常规程序和设备将所得均勻掺和的混合 物制成片剂、胶囊、药丸等或装填至药罐、药筒、分配器等中。在本发明化合物含有硫醇基团的调配物中，可额外考虑使硫醇氧化形成二硫化物 最小化或将其消除。在固体调配物中，此可通过减少干燥时间、降低调配物的水含量和纳入 诸如抗坏血酸、抗坏血酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等材料以及诸如乳糖和微晶纤维素等 材料来完成。在液体调配物中，可通过添加氨基酸、抗氧化剂、或乙二胺四乙酸二钠与抗坏 血酸的组合来提高硫醇稳定性。在一个实施例中，医药组合物适用于经口投与。适用于经口投与的组合物可呈胶 囊、片齐 、药丸、菱形片剂、扁囊齐 、糖衣片、粉齐 、颗粒剂；存于水性或非水性液体中的溶液 或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆等形式；各自含有预定量的活性药剂。当拟以固体剂型(即作为胶囊、片剂、药丸等)经口投与时，组合物通常将包含活 性药剂和一种或一种以上的医药上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。固体剂型还 可包含填充剂或增量剂，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸； 粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿 剂，例如，甘油；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或 碳酸钠；溶液阻滞剂，例如，石蜡；吸收促进剂，例如，季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和/ 或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如，高岭土和/或膨润土 ；润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、 硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。释放剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于医药组合物中。用于片剂、胶囊、药丸等的例示性涂布剂包括那些用于肠溶包膜的试剂，例 如，乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸 羟丙基甲基纤维素等。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括水溶性抗氧化剂，例如，抗坏 血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如，棕榈酸 抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等； 和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/ 或微球体来调配组合物以减缓或控制活性药剂释放。另外，本发明医药组合物可含有遮光 剂且可经调配以便其任选地以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放活性药 剂。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。若合适，活性药剂也可呈含有一种或 一种以上的上述赋形剂的微胶囊形式。例如，适用于经口投与的液体剂型包括医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮 液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性药剂和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和 乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油 (例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙 二醇和山梨醇酐脂肪酸酯、和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、和其混合 物。当意欲用于经口投与时，本发明医药组合物可包装成单位剂型。术语“单位剂型，， 是指适合投用给患者的物理离散单元，即每一单元含有经计算可单独或与一种或一种以上 的额外单元组合产生期望治疗效应的预定量的活性药剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片 剂、药丸等。在另一实施例中，本发明组合物适用于吸入投药且通常将呈气溶胶或粉剂形式。 所述组合物通常使用诸如雾化器、干粉吸入器、或计量式吸入器等熟知的递送装置来投与。 雾化器装置产生高速度空气流，其使组合物以雾气形式喷雾输送至患者的呼吸道中。例示 性雾化器调配物包含溶于载剂中形成溶液、或微粉化并与载剂组合以形成具有可吸入大小 的微粉化颗粒的悬浮液的活性药剂。干粉吸入器投与作为自由流动粉末的活性药剂，所述 自由流动粉末在吸气期间分散于患者的气流中。例示性干粉调配物包含活性药剂与诸如乳 糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、和其组合等赋形剂的干掺合物。 计量式吸入器使用压缩的推进剂气体排放出测定量的活性药剂。例示性计量调配物包含活 性药剂在诸如氯氟碳化合物或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选 组份包括共溶剂(例如，乙醇或戊烷)和表面活性剂(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷 脂、甘油和月桂基硫酸钠)。所述组合物通常通过将经冷冻或加压的氢氟烷添加至含有活性 药剂、乙醇(若存在)和表面活性剂(若存在)的适宜容器中来制备。将活性药剂微粉化 且然后与推进剂组合来制备悬浮液。另一选择为，悬浮液调配物可通过喷雾干燥活性药剂 的微粉化颗粒上的表面活性剂涂层来制备。随后将调配物装填至气溶胶药罐中，其构成吸 入器的一部分。本发明化合物也可以非经肠方式投与(例如经皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射)。对于所述投与，活性药剂以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供。用于制备所述调配物 的例示性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如，丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例 如，油酸乙酯)等。非经肠调配物也可含有一种或一种以上的抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防 腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。表面活性剂、额外稳定剂或PH-调节剂(酸、碱或缓冲剂) 和抗氧化剂特别适用于稳定调配物，例如，最小化或避免酯和酰胺连接键水解或者最小化 或避免化合物中可能存在的硫醇的二聚。可通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、辐照 或加热为这些调配物灭菌。在一个特定实施例中，非经肠调配物包含水性环糊精溶液作为 医药上可接受的载剂。适宜环糊精包括含有六个或六个以上的通过连接键在1，4位连接的 α-D-吡喃葡萄糖单元的环状分子，如在淀粉酶、β-环糊精或环庚直链淀粉中。例示性环 糊精包括环糊精衍生物，例如，羟丙基和磺丁基醚环糊精，如羟丙基_ β _环糊精和磺丁基 醚β环糊精。用于所述调配物的例示性缓冲剂包括基于羧酸的缓冲剂，例如，柠檬酸盐、乳 酸盐和马来酸盐缓冲溶液。本发明化合物也可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投与。例如，可将化合 物与渗透促进剂(例如，丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合并纳入到 贴片或类似递送系统中。视需要，可将额外赋形剂(包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂)用于这 些经皮组合物中。视需要，本发明化合物可与一种或一种以上的其它治疗剂组合投与。因此，在一个 实施例中，本发明的医药组合物可含有与本发明化合物共投与的其它药物。例如，组合物可 进一步包含一种或一种以上的选自以下群组的药物(也称作“第二治疗药剂”)利尿剂、β ！ 肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛 素残基溶酶抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质剂、抗糖尿病剂、抗血栓形成剂、肾 素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧 张素转换酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、和其组合。所述治疗剂在所属领域为众人熟知且 具体实例阐述于本文中。通过将本发明化合物与第二药剂组合，可实现三联疗法(triple therapy)，即，只使用两种活性组份可获得AT1受体拮抗剂活性、NEP抑制活性、和与所述第 二治疗剂(例如，P1肾上腺素能受体阻断剂)相关的活性。由于含有两种活性组份的组合 物通常比含有三种活性组份的组合物更易于调配，因此所述两组份组合物提供优于含有三 种活性组份的组合物的明显优势。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化 合物、第二活性药剂和医药上可接受的载剂。第三、第四等活性药剂也可纳入组合物中。在 组合疗法中，所投与本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单一疗法中通常投与的 量。本发明化合物可与第二活性药剂物理混合以形成含有两种药剂的组合物；或者各 药剂可存在于分开且不同的组合物中，所述组合物同时或在不同的时间投与患者。例如，可 使用常规程序和设备将本发明化合物与第二活性药剂组合以形成包含本发明化合物和第 二活性药剂的活性药剂组合。此外，可将活性药剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含 本发明化合物、第二活性药剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将 组合物的各组份混合或掺和以产生物理混合物。随后使用本文所述任何途径以治疗有效量 投与所述物理混合物。另一选择为，活性药剂在投与患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，试剂在投与之前并未物理混合在一起，而是同时或在不同时间作为不同组合物投与。所述组合物 可分开包装或一起包装成试剂盒。当在不同时间投与时，第二药剂通常会在投与本发明化 合物之后不足24小时时投与，在从投与本发明化合物的同时到在投药后约24小时的任意 时间的范围内。此也称为依序投与。因此，可使用两种片剂(每一种活性药剂使用一种片 剂)来同时或依序经口投与本发明化合物与另一活性药剂，其中依序可意指在投与本发明 化合物后立即或在一定预定时间后(例如，1小时后或3小时后)投与。另一选择为，所述 组合可通过不同投与途径来投与，也就是，一种经口投与而另一种通过吸入投与。在一个实施例中，试剂盒包含第一剂型，其包含本发明化合物；和至少一种额外剂 型，其包含一种或一种以上本文所述第二药剂，其数量足以实施本发明方法。第一剂型和第 二(或第三等)剂型共同包含治疗有效量的活性药剂以治疗或预防患者的疾病或医学病 状。当包括第二试剂时，其以治疗有效量存在以便当与本发明化合物共同投与时产生 治疗有益作用。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂化物、光学纯立体异构体等形式。所 述第二药剂还可呈前药形式，例如，具有已经酯化的羧酸基团的化合物。因此，本文所列举 的第二药剂意欲包括所有这些形式，且可自市面上购得，或可使用习用程序和反应物来制 备。在一个实施例中，本发明化合物与利尿剂组合投与。代表性利尿剂包 括(但不限于)碳酸酐酶抑制剂，例如，乙酰唑胺(acetazolamide)和双氯非那 胺(dichlorphenamide)；袢利尿剂，其包括磺酰胺衍生物，例如，乙酰唑胺、安布赛特 (ambuside)、阿佐塞尼(azosernide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、 氣米非那胺(chloraminophenamide)、氣非那胺(clofenamide)、氣中白胺(clopamide)、 氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxolamide)、呋塞米、 美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞 米(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿剂，例 如，依他尼酸(ethacrynicacid)和其它苯氧基乙酸化合物，例如，替尼酸(tienilic acid)、茚达立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate)；渗透性利尿剂，例如，甘露 醇；保钾利尿剂，其包括醛固酮拮抗剂(例如，螺内酯)，和Na+通道抑制剂，例如，阿米 洛利(amiloride)和氨苯蝶啶；噻嗪和噻嗪类利尿剂，例如，阿尔噻嗪(althiazide)、 zW 氣 @ P秦(bendrof lumethiazide)、 M1 氣 @ P秦(benzylhydrochlorothiaz ide)、 苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻 嗪(chlorothiazide)、环戊噻嗪(eyelopenthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、 依匹噻嗪(印ithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪 (flumethiazide) > M1M β^ (hydrochlorothiazide) > M1M β^ (hydroflumethiazide)、 吲达帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克仑(meticrane)、美 托拉宗(metolazone)、对氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹乙宗 (quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)、禾口三氯噻嗪(trichloromethiazide)；禾口其 组合。在特定实施例中，利尿剂选自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、双氯非那胺、依他 尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、喷达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托拉塞米、氨苯蝶啶、和 其组合。利尿剂应以足以提供约5-50mg/天(更通常，6-25mg/天)的量投与，其中常用剂量为每天 6. 25mg、12. 5mg 或 25mg。本发明化合物还可与β ！肾上腺素能受体阻断剂组合。代表性β ！肾上腺素能 受体阻断剂包括(但不限于)醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氨磺洛 尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、 倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔 (bopindolol)、布新洛尔(bucindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、 丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、波不瑞丁 (bubridine)、丁非洛尔(butof ilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、 卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、塞他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔 (cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(印anolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚 诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(Iabetolol)、左布诺洛尔(Ievobunolol),甲吲洛尔 (mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)(例如，琥珀酸美托洛尔 和酒石酸美托洛尔)、莫普洛尔(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、 奈必洛尔(nebivalol)、尼普地洛(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔 (penbutolol)、普布洛尔(perbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、 丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、苏菲洛尔 (sufinalol)、他林洛尔(talindol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗 洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)、希苯洛尔(xibenolol)、和其组合。在一个特定实 施例中，P1肾上腺素能受体阻断剂选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛 尔、和其组合。在一个实施例中，本发明化合物与钙通道阻断剂组合投与。代表性钙通道 阻断剂包括(但不限于)氨氯地平、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranipine)、 巴尼地平(barnidipine)、苄环烷(bencyclane)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔 (bepridil)、克仓硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、 地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮 (etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、 戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(Iacidipine)、乐卡 地平(Iercanidipine)、利多氟嗪(Iidoflazine)、洛美利嗪(Iomerizine)、马尼 地平(manidipine)、米贝拉地尔(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯 地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼鲁地平(niludipine)、尼伐地 平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地 平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明 (prenylamine)、罗斯地平(ryosidine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、 噻帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)、和其组合。在特定实施例中，钙通道阻断剂选 自氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼 古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、罗斯地平、维拉帕米、和其组合。本发明化合物还可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合投与。代表性ACE 抑制剂包括(但不限于)喹那普利(accupril)、阿拉普利(alac印ril)、贝那普利、贝那 普利拉(benaz印rilat)、卡托普利、西那普利(ceranapril)、西拉普利(ciIazapri 1)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉 (fosinopriIat)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利、莫昔普利(moexipril)、蒙诺普利 (monopril)、貞会IH禾Ij (moveltopril)、B^ft胃禾Ij (pentopril) > J^Bt^^lJ (perindopril)、 喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、雷米普利拉(ramiprilat)、乙 Sl^iifr (saralasin acetate)(spirapril)(temocapril)S1^1J
(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)、和其组合。在特定实施例中，ACE抑制剂选自贝 那普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、和其组合。在一个实施例中，本发明化合物与AT1受体拮抗剂(也称作血管紧张素IIl型 受体阻断剂(ARB))组合投与。代表性ARB包括(但不限于)阿比沙坦(abitesartan)、 苄基氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依 利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依 普罗沙坦(印rosartan)、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰洛沙坦 (glycyllosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、阿索林(isoteoline)、 氯沙坦(Iosartan)、 米到西米(medoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥普米沙 坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、禾Ij 匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦 (saprisartan)(saralasin)(sarmesin)(tasosartan)
坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、和其组合。在特定实施 例中，ARB选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、 替米沙坦、缬沙坦、和其组合。例示性盐包括甲磺酸依普罗沙坦、氯沙坦钾盐、和奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)。通常，ARB将以足以提供约4_600mg/剂的量投与，其中例示性 日剂量是在20-320mg/天范围内。在另一实施例中，本发明化合物与肾胰岛素残基溶酶(NEP)抑制剂组合投与。代 表性NEP抑制剂包括(但不限于)坎沙曲(candoxatril)；坎沙曲拉(candoxatrilat)； 右卡多曲(dexecadotril) ((+)-N-[2(R)_(乙酰基甲硫基)_3_苯基丙酰基]甘氨 酸苄基酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙 酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)； CGS-25155 (N- [9 (R)-(乙酰基甲硫基)-10-氧代-I-氮杂环癸_2 (S)-基羰基]-4 (R)-羟 基-L-脯氨酸苄基酯)；3-(1_氨基甲酰基环己基)丙酸衍生物，阐述于颁予赫普沃斯 (Hepworth)等人(辉瑞(Pfizer)公司)的 WO 2006/027680 中；JMV-390-1 (2 (R)-苄 基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)；依卡曲尔(ecadotril)； 磷酸阿米酮(phosphoramidon)；反硫甲基氧代苯丙甘氨酸(retrothiorphan)； RU-42827 (2-(巯基甲基)-N- (4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004 (N- (4-吗啉基)-3-苯 基_2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615(⑶-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯 丙氨酰基]-β-丙氨酸)和其前药SCH-34826(⑶-Ν-[Ν-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二 氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸)；沙洛 芬(sialorphin) ；SCH-42495 (N_[2 (S)-(乙酰基硫烷基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰 基]-L-甲硫氨酸乙基酯)；斯宾洛芬(spinorphin) ；SQ-28132 (N_[2_(巯基甲基)-1-氧 代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1_氧代-3-苯基丙基]-β-丙 氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1_氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；噻洛
57芬(thiorphan)和其前药消旋卡多曲(racecadotril) ；UK-69578 (顺 +[[[I-[2-羧 基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷羧酸)； UK-447，841(2-{l-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-环戊基甲基}_4_甲氧基丁酸)； UK-505, 749 ((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]环戊基} 丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧 基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙基酯(W0 2007/056546)；和其组合。在特定实施例中，NEP 抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酸阿米酮、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、 硫甲基氧代苯丙甘氨酸、和其组合。NEP抑制剂将以足以提供约20-800mg/天的数量投与， 其中典型日剂量是在50-700mg/天范围内，更通常地，100-600或100_300mg/天。在又一实施例中，本发明化合物是与非类固醇消炎药剂(NSAID)组合投与。代表 性NSAID包括(但不限于)阿西美辛(acemetacin)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、 阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西品 (amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙 Sf (azapropazone)、 贝诺酉旨(benorilate)、苯 Bg 洛芬(benoxaprofen)、苯喊立丽(bezpiperylon)、漠喊莫 (broperamole)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、环氯弗酸(clidanac)、 双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利 康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、 芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬 替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳 (flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、 异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬 (indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、 酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(Iofemizole)、氯诺昔康(Iornoxicam)、甲氯灭酸的 结合喊(meclofenamate)、甲氣芬 酸(meclofenamic acid)、甲芬 酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布 宗(mofebutazone)、萘 丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(nif Iumic acid)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥品酸(oxpinac)、轻布宗(oxyphenbutazone)、 保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛 芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、 硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬 那酸(tolfenamicacid)、托美丁 (tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛 (zidometacin)、佐美酸(zom印irac)、和其组合。在特定实施例中，NSAID选自依托度酸、氟 比洛芬、布洛芬、喷哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、和其组
I=I ο在又一实施例中，本发明化合物是与抗脂质药剂组合投与。代表性抗脂质药 剂包括(但不限于)他汀类药物(statins)例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐 他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗舒伐他汀 (rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)；和其组合。
在又一实施例中，本发明化合物与抗糖尿病药剂组合投与。代表性抗糖尿病剂 包括可注射药物和口服有效的药物、和其组合。可注射药物的实例包括(但不限于)胰 岛素和胰岛素衍生物。口服有效的药物的实例包括(但不限于)双胍类，例如二甲双胍 (metformin)；胰高血糖素拮抗剂；α -葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)和米格 列醇(miglitol)；氯茴苯酸类(meglitinides)，例如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑烷 二酮类；磺酰脲类，例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glim印iride)、格列吡嗪 (glipizide)、格列本脲(glyburide)和妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑烷二酮类，例如吡格 列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)；和其组合。在一个实施例中，本发明化合物是与抗血栓形成剂组合投与。代表性抗血栓形 成剂包括(但不限于)阿司匹林(aspirin)、抗血小板剂、肝素(h印arin)、和其组合。本 发明化合物还可与肾素抑制剂组合投与，所述肾素抑制剂的实例包括(但不限于)阿利吉 仑(aliskiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)、和其组合。在另一实施 例中，本发明化合物是与内皮缩血管肽受体拮抗剂组合投与，所述内皮缩血管肽受体拮抗 剂的代表性实例包括(但不限于)波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、替唑生坦 (tezosentan)、和其组合。本发明化合物还可与内皮缩血管肽转化酶抑制剂组合投与，所述 内皮缩血管肽转化酶抑制剂的实例包括(但不限于)磷酸阿米酮、CGS 26303、和其组合。 在又一实施例中，本发明化合物与醛固酮拮抗剂组合投与。代表性醛固酮拮抗剂包括(但 不限于)依普利酮(印lerenone)、螺内酯、和其组合。组合治疗剂还可有助于本发明化合物的进一步组合疗法。例如，ACE抑制剂依那 普利(呈马来酸盐形式)与利尿剂氢氯噻嗪以商标万泽禾U(Vaseretic )出售的组合、或钙 通道阻断剂氨氯地平(呈苯磺酸盐形式)与ARB奥美沙坦(呈奥美沙坦酯前药形式)的 组合、或钙通道阻断剂与抑制素(statin)的组合，所有这些也都可与本发明化合物一起使 用。双重作用的药剂还可有助于本发明化合物的组合疗法。例如，也可包括诸如以下的血管 紧张素转换酶/肾胰岛素残基溶酶(ACE/NEP)抑制剂AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲 基_2 (S)-硫烷基丁酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a] [2]苯并氮 杂卓-4-甲酸)；AVE-7688(伊利帕曲(ilepatril))和其母体化合物；BMS-182657 (2_[2_氧 代_3 (S) -[3-苯基-2 (S)-硫烷基丙酰胺基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓基] 乙酸)；CGS-26303([N-[2-(联苯-4-基)-l(S)-(lH-四唑-5-基)乙基]氨基]甲基 膦酸)；CGS-35601(N-[l-[4-甲基-2(S)_硫烷基戊酰胺基]环戊基羰基]-L-色氨酸)； 法西多曲(fasidotril)；法西多曲拉(fasidotrilate)；依那普利拉(enalaprilat)； ER-32935 ((3R，6S，9aR) -6-[3 (S)-甲基-2 (S)-硫烷基戊酰胺基]_5_氧代全氢噻唑并[3， 2-a]氮杂卓-3-甲酸)；杰帕曲拉;^^-101264((45，75，12卜1 )-7-[2(5)-(2-吗啉基乙酰基 硫基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a] [2]苯并氮 杂卓-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4a，7a (R*)，12b β ] ]-7_[2_ (羧基甲基)_3_ 苯基丙酰 胺基]-6-氧代-l，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2,1-a] [2]苯并氮杂卓_4_甲酸)；奥 马曲拉(omapatrilat) ；RB-105 (N_[2 (S)-(巯基甲基)_3 (R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山 帕曲拉(sampatrilat) ；SA-898 ((2R，4R)-N_[2_ (2_ 羟基苯基)_3_ (3_ 巯基丙酰基)噻唑 烷-4-基羰基]-L-苯丙氨酸)；3(^-50690(^[1(幻-羧基-2-[拟-(甲烷磺酰基)_L_赖氨 酰基氨基]乙基]-L-缬氨酰基-L-酪氨酸)；和其组合。在一个特定实施例中，ACE/NEP抑
59制剂选自AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多曲拉、奥马曲拉、山帕曲拉、和其组合。诸如Ci2-肾上腺素能受体激动剂和加压素受体拮抗剂等其它治疗剂也可用于 组合疗法。例示性α 2_肾上腺素能受体激动剂包括可乐定(clonidine)、右美托咪定 (dexmedetomidine)、和胍法辛(guanfacine)。例示性加压素受体拮抗剂包括托伐普坦 (tolvaptan)。下列调配物阐明本发明的代表性医药组合物。用于经口投与的例示性硬明胶胶囊将本发明化合物(50g)、喷雾干燥乳糖(440g)和硬脂酸镁(IOg)充分掺和。随后 将所得组合物装填到硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。另一选择为，将本发明化合物 (20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺和。随后使混合物通 过45号网目美国筛并装填到硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。 用于经口投与的例示性明胶胶囊调配物将本发明化合物(IOOmg)与聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)和淀粉粉末 (250mg)充分掺和。随后将混合物装填到明胶胶囊中(300mg组合物/胶囊)。另一选择 为，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103 ；260mg)和硬脂酸镁(0. 8mg) 充分掺和。随后将混合物装填到明胶胶囊(规格1号，怀特(White)，欧佩克(Opaque))中 (300mg组合物/胶囊)。用于经口投与的例示性片剂调配物使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)通过20号网目美国筛 并充分混合。将由此产生的颗粒在50-60°C下干燥并使其通过16号网目美国筛。将聚乙烯 基吡咯烷酮(4mg，作为存于无菌水中的10%溶液)的溶液与羧甲基淀粉钠(4. 5mg)、硬脂酸 镁(0. 5mg)、和滑石粉(Img)混合且随后使此混合物通过16号网目美国筛。随后向颗粒中 添加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉。混合后，将混合物在压片机上压制以提供重IOOmg 的片剂。另一选择为，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、发烟二氧化硅 (IOmg)和硬脂酸(5mg)充分掺和。随后压制混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。另一选择为，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠 (25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和。随后压制混合物以形成单痕片剂(600mg 组合物/片剂)。另一选择为，将本发明化合物(IOOmg)与玉米淀粉(IOOmg)和明胶水溶液(20mg) 充分掺和。将混合物干燥并研磨成细粉。将微晶纤维素(50mg)和硬脂酸镁(5mg)与明胶 调配物混合在一起，制成颗粒并压制所得混合物以形成片剂(IOOmg活性成份/片剂)。用于经口投与的例示性悬浮液调配物将下列各成份混合以形成每IOmL悬浮液含有IOOmg活性药剂的悬浮液成份量_本发明化合物l.Og富马酸0. 5g氯化钠2. Og
对羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸丙酯(砂糖山梨醇(7O %溶液)维格姆(Veegum ) K (硅酸镁铝)
0. 15g 0. 05g 25. 5g 12. 85g
) I-Og 0. 035mL 0. 5mg
补足至IOOmL矫味剂着色剂蒸馏水用于经口投与的例示性液体调配物适宜液体调配物是一种具有基于羧酸的缓冲液(例如，柠檬酸、乳酸盐和马来酸 盐缓冲溶液)的调配物。例如，将本发明化合物(其可预先与DMSO混合)与IOOmM柠檬酸 铵缓冲液掺和在一起并将PH调节至pH 5，或者与IOOmM柠檬酸溶液掺和在一起并将pH调 节至PH 2。所述溶液还可包括诸如环糊精等增溶赋形剂，例如，所述溶液可包括10衬％羟 基丙基-β-环糊精。用于注射投与的例示性可注射调配物将本发明化合物(0. 2g)与0. 4M乙酸钠缓冲溶液(2. OmL)掺和在一起。视需要使 用0. 5N盐酸水溶液或0. 5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调整至pH 4，并随后添加足 够的注射用水以提供20mL的总体积。随后使混合物经过无菌过滤器(0. 22微米)过滤以 提供适合通过注射投与的无菌溶液。用于吸入投与的例示性组合物将本发明化合物(0. 2mg)微粉化且随后与乳糖(25mg)掺和在一起。然后将此经 掺和混合物装填到明胶吸入药筒中。例如，使用干粉吸入器投与药筒内含物。另一选择为，使微粉化本发明化合物(IOg)分散在通过将卵磷脂(0. 2g)溶解于脱 矿质水(200mL)中所制成的溶液中。喷雾干燥所形成的悬浮液然后将其微粉化以形成包含 平均直径小于约1. 5 μ m的颗粒的经微粉化组合物。随后将微粉化组合物装填至含有加压 1，1，1，2_四氟乙烷的计量式吸入器药筒中，当通过吸入器投与时装填量足以提供每剂约 10 μ g至约500 μ g的本发明化合物。另一选择为，将本发明化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH 5)等渗盐水(125mL) 中。将混合物搅拌并实施超声处理直至化合物溶解为止。检查溶液的PH并且视需要通过 缓慢添加IN氢氧化钠水溶液调整至pH 5。使用雾化器装置来投与溶液，其可提供每剂约 10 μ g至约500 μ g的本发明化合物。实例提供下述制备和实例来阐明本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则这些 具体实施例并不意欲以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，否则以下缩写具有以下含义，并且本文所用且未定义的任何其它 缩写具有其标准含义ACE血管紧张素转化酶APP氨基肽酶PAT1血管紧张素II 1型(受体)
61
AT2血管紧张素II 2型(受体)
BCA二喹啉甲酸
BSA牛血清白蛋白
DCM二氯甲烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
Dnp2，4-二硝基苯基
DOCA乙酸去氧皮质酮
EDCN- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳化二亚胺
EDTA乙二胺四乙酸
EGTA乙二醇双(β-氨基乙基醚)-N，N，N' N'-四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
HOBt1-羟基苯并三唑
Mca(7-甲氧基香豆素-4-基)酰基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NEP肾胰岛素残基溶酶(EC 3. 4. 24. 11)
PBS磷酸缓冲盐溶液
SHR自发性高血压大鼠
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
Tris三(羟甲基)氨基甲烷
吐温(Tween)-20 聚乙二醇山梨醇酐单月桂酸酯
除非另有注明，否则诸如试剂、起始材料和溶剂等所有材料都购自商业供应商
(例如西格玛_奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de Haen )等)，并且未经进一步纯化即使用。除非另有注明，否则反应是在氮气气氛下实施。反应的进程是通过薄层色谱 (TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱来监测，其详细情况将在具体实例中给 出。在分析型HPLC中所用的溶剂如下；溶剂A为98%水/2% MeCN/1. OmL/LTFA ；溶剂B为 90% MeCN/10% 7jC /1. OmL/L TFA。按照每一制备或实例中的具体阐述来处理反应；经常通过萃取和其它纯化方法 (例如，温度_和溶剂-依赖性结晶、和沉淀)纯化反应混合物。另外，反应混合物按照常 规通过制备型HPLC纯化，通常使用麦克索(Microsorb) C18和麦克索(Microsorb)BDS柱 填充物和常规洗脱剂。反应产物的表征按照常规通过质谱和1H-NMR谱来实施。对于NMR 测量而言，将试样溶于氘代溶剂(⑶3( 、00(13或01^0-(16)中并利用瓦里安吉米(Varian Gemini) 2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱识别是使用 电喷射电离法(ESMS)利用API 150EX型应用型生物系统(Applied Biosystems)(福斯特市(Foster City), CA)仪器或 1200LC/MSD 型安捷伦(Agilent)(帕罗奥托(Palo Alto)， CA)仪器来实施。制备17-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R) 苄基苄基氧基氨基甲酰基 乙基)酰胺 向7-甲基-2-丙基-3Η-苯并咪唑_5_甲酸(164mg，752 μ mol)和(R) _3_氨 基-N-苄基氧基-4-苯基丁酰胺(TFA盐300π^，754μπιΟ1)存于含三乙胺QlOyL)的 DMF(IOmL)中的溶液中添加 HOBt (151 μ g，755 μ mol)禾口 EDC (151mg，788 μ mol)。将混合物 于室温下搅拌过夜并在真空中浓缩，获得浅褐色残留物。将残留物溶于DCM(IOOmL)中并相 继用IM H3PO4、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层进行收集，经MgSO4干 燥，并浓缩以获得呈浅黄色油状物的标题化合物(150mg ；41%产率)，其未经进一步处理即 使用。C29H32N4O3 的 ESMS [M+H]+ 计算值，485. 26 ；实验值 485. 5。制备24-「6-((R)-I-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)甲基丙基 苯并眯卩半-1-某甲某1苯甲酸甲某酯(2a)和4-「5-((R)-I-苄某-2-苄某氧,某t[某甲酰某 乙某M某甲酰某)-7-甲某-2-丙某苯并眯ΡΑφ 某甲某1苯甲酸甲某酯(2b) 在氮气氛下向7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)苄基_2_苄基 氧基氨基甲酰基乙基)酰胺(ISOmgdlOym0I)存于DMF(IOmL)中并在冰浴中的冷溶液中 添加NaH(60%存于矿物油中的分散液；56mg)。将混合物搅拌20分钟后，添加4-溴甲基苯 甲酸甲基酯(71mg，310ymol)。将最终混合物于室温下搅拌2小时，然后于80°C下搅拌12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将所得残留物用己烷(IOmL)洗涤，溶于DCM(50mL) 中，并相继用IM H3PO4、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层进行收集并经 MgSO4,并在真空中浓缩，获得浅黄色油状物。粗制油状物含有两种烷基化产物的混合物，即 化合物2a(主要产物)和化合物2b (次要的期望的产物)。C38H4tlN4O5的ESMS[M+H] +计算值， 632. 30 ；实验值 633. 4。制备34-「6-((R)-I-苄基_2_苄基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)甲基丙基 苯并眯卩半-1-某甲某1苯甲酸(3a)和4-「5-((R)-l-苄某-2-苄某氧,某t[某甲酰某乙某氡, 基甲酰基)-7-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基1苯甲酸(3b) 将4-[6-((R)-I-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-4-甲基_2_丙 基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯和4-[5-((R)-l-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基 乙基氨基甲酰基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯的混合物溶于 MeOH(20mL)和THF(5mL)的混合物中，向其中添加NaOH水溶液(33mg，825 μ mol ；lmL)。将 混合物于室温下搅拌24小时，并在真空中浓缩，获得浅褐色残留物。将残留物悬浮于水中， 随后添加IM H3PO4知道溶液的pH达到约3为止。收集沉淀的固体，将其溶于MeOH中，并 蒸发至干燥，获得呈浅黄色油状物的标题化合物，其未经进一步处理即使用。C37H38N4O5的 ESMS [M+H]+计算值，619. 29 ；实验值 619. 0。实例14-Γ6- ((R)-1-苄基_2_羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)甲基_2_丙基苯 并眯卩半-1-某甲某1苯甲_ (Ι-a)和4-「5-((R)-苄某-2-羟某t[某甲酰某乙某t[某甲酰 基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基1苯甲酸(1-b) 向4- [6- ((R)-1-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)_4_甲基_2_丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸和4-[5- ((R)-1-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基乙基氨基 甲酰基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸的氮饱和溶液中添加10% Pd/ C(200mg)。对混合物实施脱气并在室温下于氢(Iatm)下搅拌过夜。混合物通过硅藻土 (Celite )进行过滤，浓缩至干燥，并通过制备型反相HPLC纯化。获得成无色固体的期望产 物，即化合物1-b (TFA盐；30mg)。化合物1-a =C30H32N4O5的ESMS [M+H] +计算值，529. 25 ；实验值529. 2。保持时间(分 析型 HPLC 在 5 分钟内 10-70% MeCN/H20) = 2. 26min。化合物1-b =C30H32N4O5的ESMS [M+H] +计算值，529. 25 ；实验值529. 2。保持时间(分 析型 HPLC 在 5 分钟内 10-70% MeCN/H20) = 2. 36min。制备45_(4'-溴甲基联苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑 向N-三苯基甲基-5-[4‘-甲基联苯-2-基]四唑(10g，20. 9mmol)存于DCM的 氮饱和悬浮液中添加NBS (3. Ig, 20. 9mmol)和催化量的过氧化苯甲酰(60mg，240 μ mol)。将 混合物在回流下搅拌15小时。在冷却至室温后，过滤出沉淀并在真空中浓缩有机溶液。实 施硅胶色谱(EtOAc/己烷)，获得白色固体状标题化合物。1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ (ppm) 4. 61 (s, 2H), 6. 80 (d, 6H), 7. 01 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H)，7. 28-7. 35 (m, 9H)，7. 43-7. 45 (dd, 1H)，7. 50-7. 56 (td, 1H)，7. 58-7. 60 (td, 1H)， 7. 77-7. 79 (dd, 1H)。制备57-甲基-2-丙基_3-「2 ‘ ~(1Η~四唑_5_基)联苯基甲基1 _3Η_苯并咪 P半-5-甲酸((R)-I-苄某-2-苄某氧,某t[某甲酰某乙某)酰胺(5a)和7-甲某-2-丙 基-l-「2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基1-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-I-苄基-2-苄
向7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)苄基_2_苄基氧基氨基甲 酰基乙基)酰胺(800π^，825μπιΟ1)存于DMF(50mL)中并在冰浴中的冷溶液以小部分添加 NaH (60%存于油中的悬浮液；99mg，2. 5mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，将5_(4'-溴 甲基联苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑(460π^，825μπιΟ1)添加到混合物中，并将最终混 合物于室温下搅拌12小时，然后于70°C下搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物 溶于EtOAc (200mL)中并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并在真空中蒸 发，获得浅黄色油状物。将油状物溶于DCM(IOmL)中，随后添加TFA(IOmL)。将最终混合物 于室温下搅拌1小时，并浓缩至干燥，获得浅黄色油状物。将油状物用醚洗涤并干燥。发现 粗制物质含有两种区域异构N-烷基化产物，即化合物5a (主要产物)和化合物5b (次要的 期望产物)。C43H42N8O3 的 ESMS[M+H]+ 计算值，719. 35 ；实验值 719. 3。
将7-甲基-2-丙基-3_[2 ' -(1Η_四唑_5_基)联苯_4_基甲基]_3Η_苯 并咪唑-5-甲酸((R)-I-苄基-2-苄基氧基氨基甲酰基乙基)酰胺和7-甲基-2-丙 基-l-[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-IH-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-苄基-2-苄 基氧基氨基甲酰基乙基)酰胺的混合物溶于EtOH(50mL)中，随后添加10% Pd/C(200mg)。 将最终混合物用氮气鼓泡5分钟，并脱气。将反应混合物于氢(Iatm)下搅拌12小时，并通过硅藻土(Celite )过滤。将滤液浓缩以获得浅褐色油状物。将油状物溶于50%乙酸水溶 液中，并通过反相制备型HPLC纯化。分离出呈无色固体的期望产物，即化合物2-b (次要组 份)。化合物2-a =C36H36N8O3的ESMS [M+H] +计算值，629. 30 ；实验值629. 4。保持时间(分 析型 HPLC 在 5 分钟内 10-70% MeCN/H20) = 2. 66min。化合物2-b =C36H36N8O3的ESMS [M+H] +计算值，629. 30 ；实验值629. 4。保持时间(分 析型 HPLC 在 5 分钟内 10-70% MeCN/H20) = 2. 75min。 制备62-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑基)-联苯基甲基1_3H_苯并咪唑_4_甲 酸(1-氯甲基-3-甲基丁基)酰胺 将1-氯甲基-3-甲基丁胺盐酸盐(39mg，230ymol)和三乙胺(31.6yL，l当量) 溶于DCM (2. OOmL)中。添加2-乙氧基-3-[2 ‘ -(IH-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯 并咪唑-4-甲酸(lOOmg, 1当量)，随后添加H0Bt(31mg，l当量)和EDC HCl(51mg，l. 1当 量)。将反应于室温下搅拌过夜，然后用DCM(IOmL)稀释，洗涤(H20，IOmL)，经NaSO4干燥， 倾倒出，并蒸发出溶剂。残留物通过快速色谱(5%Me0H/DCM)纯化，获得呈白色固体的标题 化合物(19mg, 15% ) ο C30H32ClN7O2 的 ESMS[M+H]+ 计算值，557. 3 ；实验值 558. 3。制备7硫代乙酸S-「2-({2-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑_5_基)联苯-4-基甲基1-3H-苯 将2-乙氧基-3-[2‘ -(IH-四唑-5-基)_联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-甲 酸(I-氯甲基-3-甲基丁基)酰胺(lOOmg，180 μ mol)和硫代乙酸钾(31mg，15当量)溶于 MeCN(5mL)中并在90°C下加热过夜。蒸发出溶剂并使残留物在水(IOmL)与EtOAc (IOmL)之 间分配。丢弃水相，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经NaSO4干燥，倾倒出，并蒸发溶剂。 粗制产物(80mg,70% )未经进一步纯化即使用。C32H35N7O3S的ESMS[M+H]+计算值，597. 3 ； 实验值598. 3。
实例32-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑基)-联苯基甲基1_3H_苯并咪唑_4_甲 酸(1-巯基甲基-3-甲基丁基)酰胺 将硫代乙酸S-[2_({2-乙氧基_3-[2 ‘ -(1H-四唑_5_基)联苯_4_基甲 基]-3H-苯并咪唑-4-羰基}氨基)-4_甲基戊基]酯(80mg，0. Immo 1)溶于Me0H(5mL) 和IM NaOH(5mL)中。将混合物搅拌1小时，同时使氮气鼓泡通过所述溶液。将反应用乙 酸(5mL)骤冷并将混合物蒸发至干燥。使用反相制备型HPLC纯化残留物，获得标题化合物 (540 μ g)。C3tlH33N7O2S 的 ESMS[M+H]+ 计算值，555. 3 ；实验值 556. 4。实例4按照在上文实例中所阐述的程序并替换为适当起始材料和试剂，还制得了具有下 式的化合物4-1至4-4 (4-1)4，-[5- ((R) 苄基_2_巯基乙基氨基甲酰基)_2_丙基苯并咪唑-1-基甲 基]联苯-2-甲酸。MS m/z =C34H33N3O3S 的[M+H] + 计算值，564. 22 ；实验值 564. 6。
(4-2)4' _[5-((R)-l-巯基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-2_丙基苯并咪 唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸。MS m/z =C31H35N3O3S的[M+H] +计算值，530. 24 ；实验值530. 6。(4-3) 4，-[5- ((R) 苄基_2_巯基乙基氨基甲酰基)_2_乙氧基苯并咪唑基 甲基]联苯-2-甲酸。MS m/z =C33H31N3O4S 的[M+H]+ 计算值，566. 20 ；实验值 566. 4。(4-4) 4’-[5-((R)-I-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-6-甲氧基_2_丙基苯并咪 唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸。MS m/z =C35H35N3O4S的[M+H] +计算值，594. 24 ；实验值594. 4。分析1AT1和AT2放射件配体结合分析这些活体外分析用于评估测试化合物结合AT1和AT2受体的能力。
从表达人类AT1或AT2受体的细胞制备膜使分别表达克隆人类AT1或AT2受体的中国仓鼠(Chinese hamster)卵巢 (CHO-Kl)衍生细胞系在5% CO2加湿培养箱中在37°C下于补充有10%胎牛血清、10 μ g/ml 盘尼西林(penicillin)/链霉素(str印tomycin)和 500 μ g/ml 遗传霉素(geneticin)的 HAM，s-F12培养基中生长。使AT2受体表达细胞在另外存有IOOnM PD123，319 (AT2拮抗剂) 的培养基中生长。当培养物达80-95%融合时，将细胞在PBS中充分洗涤并用5mM EDTA提 取出来。通过离心使细胞沉降并在MeOH-干冰中快速冷冻且在-80°C下存储直到进一步使 用。对于膜制备来说，将细胞沉降物重新悬浮于溶胞缓冲液(25mM Tris/HCl pH 7. 5， 在4°C下，ImM EDTA及一片完全蛋白酶抑制剂混合片剂和2mM EDTA/50mL缓冲剂(罗氏 (Roche)目录编号 1697498，罗氏分子生化公司(Roche Molecular Biochemicals)，印第 安纳波利斯(Indianapolis)，IN))并使用装配紧密的当斯(Doimce)玻璃均质器(10次冲 程)在冰上勻质化。将勻浆在lOOOx g下离心，将上清液收集起来并在20，OOOx g下离心。 将最终沉降物重新悬浮于膜缓冲剂(75mM Tris/HCl pH 7. 5、12. 5mM MgCl2、0. 3mM EDTA, ImM EGTA、250mM蔗糖，于4°C下)中并通过挤压通过20G号针头来勻质化。通过在布拉德 福(Bradford) (1976)分析生物化学(Anal Biochem.)72 :248_54中所述方法来测定膜悬浮 液的蛋白质浓度。将膜在MeOH-干冰中快速冷冻并在-80°C下存储直到进一步使用。测定化合物对人类AT1和AT2血管紧张素受体亲和力的配体结合分析在96-孔雅克威尔(Acrowell)过滤板(帕尔(Pall)公司，目录编号5020)中 以ΙΟΟμ L总分析体积在分析缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7. 5，在20°C下，5mM MgCl2, 25yMEDTA,0. 025% BSA)中对OJyg膜蛋白(针对含有人类AT1受体的膜)或2 μ g膜 蛋白(针对含有人类AT2受体的膜)实施结合分析。使用N-末端经铕标记的血管紧张 素-II ([Eu]AngII，H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH ；珀金埃尔默 (PerkinElmer)，波斯顿(Boston)，ΜΑ)在0. InM至30ηΜ的范围内的8个不同浓度下实施测 定配体的Kd值的饱和结合研究。用田11从叫11在21^和在1 11至1(^11范围内的11个不 同药物浓度下实施置换分析来测定测试化合物的PKi值。将药物溶于DMSO中至浓度为ImM 并从此开始连续稀释于分析缓冲剂中。在10 μ M未标记血管紧张素-II的存在下测定非特 异性结合。将分析物在黑暗中于室温或37°C下培育120分钟且通过经由雅克威尔过滤板 快速过滤来终止结合反应，继而使用沃特斯多孔过滤器(Waters filtration manifold)用 200 μ L冰冷洗涤缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7. 5在4°C下，5mM MgCl2)洗涤3次。将板轻轻拍打至干燥并与50 μ 1 DELFIA增强溶液(珀金埃尔默，目录编号4001-0010) —起在室 温下于振荡器上培育5分钟。立即在福仁(Fusion)平板读数器(珀金埃尔默)上使用时 间解析荧光(TRF)来定量过滤器结合的[EU]AngII。通过非线性回归分析利用格拉夫帕德 (GraphPad) Prism软件包(格拉夫帕德(GraphPad)软件公司，圣地亚哥(San Diego), CA) 使用针对单位点竞争的3参数模型来分析结合数据。确定Β0ΤΤ0Μ(曲线最小值)为非特异 性结合的值，如在10 μ M血管紧张素II存在下所测定。自观测得IC5tl值和[Eu] AngII的 Kd值根据阐述于陈(Cheng)等人(1973)生物化学药理学(Biochem Pharmacol.) 22 (23) 3099-108中的陈-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)等式来计算药物的Ki值。将测试化合物相 对于AT2受体对AT1受体的选择性计算为比率AT2KiAT1Kp测试化合物的结合亲和力表达 为Ki值的以10为底数的负对数(PKi)。在此分析中，较高PKi值表示测试化合物对所测试受体具有较高结合亲和力。发 现在此分析中所测试的本发明例示性化合物对AT1受体通常具有大于或等于约5. 0的PKitl分析2对人类和大鼠NEP以及人类ACE抑制效力(IOJ的活体外定量分析使用如下文所述活体外分析测定化合物对人类和大鼠NEP及人类ACE的抑制活性。活性NEP从大鼠肾脏中的提取自成年斯普拉-道来氏(Sprague Dawley)大鼠的肾脏制备大鼠NEP。将整个肾脏 在冷PBS中洗涤并以5mL缓冲剂/克肾脏的比率置于冰冷溶胞缓冲液(1%曲拉通(Triton) X-114,150mM NaCl,50mM Tris pH 7· 5 ；波迪尔(Bordier) (1981)生物化学杂志(J.Biol. Chem.) 256 1604-1607)中。使用波利楚(polytron)手持式组织磨碎器在冰上勻质化试样。 将勻浆以IOOOx g在吊桶式转头中于；TC下离心5分钟。将沉降物重新悬浮于20mL冰冷溶 胞缓冲液中并在冰上培育30分钟。随后将试样(15-20mL)铺层于25mL冰冷缓冲液层(6% w/v 蔗糖，50mM pH 7. 5Tris, 150mM NaCl，0. 06% 曲拉通(Triton)X_114)上，加热至 37°C 并 持续3-5分钟并以IOOOx g在吊桶式转头中于室温下离心3分钟。吸出两个顶层，剩下的 是含有丰富膜部分的粘性油状沉降物。添加甘油至浓度为50%并将试样存储在-20°C下。 使用BCA检测系统用BSA作为标样来定量蛋白浓度。酶抑制分析重组人类NEP和重组人类ACE可在市面上获得(阿迪系统(R&D Systems)，明尼阿 波利斯(Minneapolis)，MN,目录编号分别为1182-ZN和929-ZN)。对于人类NEP和ACE分 析使用荧光肽底物Mca-B K2 (Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys (Dnp) -OH ；约翰 逊(Johnson)等人(2000)分析生物化学(Anal. Biochem.) 286 112-118)，且对于大鼠 NEP 分析使用 Mca-RRL (Mca-DArg-Arg-Leu-(Dnp)-OH ；梅黛洛斯(Medeiros)等人(1997)比利 时医学和生物学研究杂志(Braz. J. Med. Biol. Res.) 30 1157-1162) ( 二者均来自安娜贝克 (Anaspec)，圣何塞(San Jose)，CA)。在384-孔白色不透明平板中在室温下使用相应的荧光肽以10 μ M的浓度于分析 缓冲剂(50mM Tris/HCL在 25°C下，IOOmM NaCl，0.01%吐温(Tween)-20，1 μ M Ζη,Ο. 025% BSA)中实施分析。人类NEP和人类ACE是以可在室温下于20分钟内获得5μ M Mca_BK2定 量蛋白酶解的浓度使用。大鼠NEP酶制剂是以可在室温下于20分钟内产生3μ M Mca-RRL
70定量蛋白酶解的浓度使用。通过向12个浓度(10 μ M至20ρΜ)的12. 5 μ L测试化合物中添加25 μ L酶来开始 分析。使抑制剂与酶平衡10分钟，然后添加12.5yL荧光底物以开始所述反应。通过在培 育20分钟后添加10 μ L 3. 6%冰醋酸来终止反应。借助荧光计在激发波长和发射波长分别 设定为320nm和405nm时读取平板。根据在分别使用三种标准NEP和ACE抑制剂时的平均高读数(无抑制，100%酶活 性)和平均低读数(完全抑制，最高抑制剂浓度，0%酶活性)将原始数据(相对荧光单元) 归一化为％活性。使用单位点竞争模型(格拉夫帕德软件公司，圣地亚哥，CA)实施归一化 数据的非线性回归。将数据报告为PlC5tl值。发现在此分析中所测试本发明例示性化合物通常对NEP酶具有大于或等于约5. 0 的 PlC50O分析3麻醉大鼠的ACE、AT1和NEP活件的药物动力学(PD)分析用120mg/kg(i. p.)仲丁硫巴比妥(inactin)将血压正常的雄性斯普拉-道来氏 大鼠大鼠麻醉。在麻醉后，对颈静脉、颈动脉(PE 50管形材料)和膀胱(URI-1硅酮导尿管 插入导管并实施气管切开术(铁氟龙(Teflon)针，大小为14号)以利于自发呼吸。随后 使动物稳定60分钟的时间且在整个过程中连续输注5mL/kg/h盐水(0. 9% )以保持其含 水并确保产生尿。在整个实验过程中通过使用加热垫来维持体温。在60分钟稳定期结束 时，经静脉内(i.v.)对动物投与两剂血管紧张素(Angl，1.0yg/kg，用于ACE抑制剂活性； AngILO. 1 μ g/kg，用于AT1受体拮抗剂活性)，间隔15分钟。在15分钟后，投与第二剂血 管紧张素(AngI或AngII)，用媒剂或测试化合物治疗动物。在5分钟后，另外通过i. v.快 速浓注心房钠尿肽(ANP ；30 μ g/kg)来治疗动物。在ANP治疗后立即开始尿收集(至预 称重的埃彭道夫管kppendorf tube))并持续60分钟。在进入尿收集30分钟和60分钟 时，用血管紧张素(AngI或AngII)再次攻击动物。使用诺特科德(Notocord)系统(卡拉 马祖(Kalamazoo)，MI)实施血压测量。将尿试样在_20°C下冷冻直到用于cGMP分析。通 过酶免疫分析使用市售试剂盒(分析设计(Assay Designs)，安阿伯(Arm Arbor)，密歇根 (Michigan)，目录编号901-013)测定尿cGMP浓度。以测定重量的方式测定尿体积。尿道 cGMP输出量计算为尿输出量与尿cGMP浓度的乘积。ACE抑制或AT1拮抗作用分别通过定量 AngI或AngII的升压响应的％抑制来估计。NEP抑制是通过定量ANP-诱导尿道cGMP输出 量升高的增强作用来评估。分析 4具有高血压的有意识SHR模型的抗高血压效应的活体内评估使具有自发性高血压的大鼠(SHR，14_20周龄)在到达测试地点后适应最少 48小时。在测试前7天，使动物接受食物含钠量为0. 的限制性低盐饮食以获得低钠 SHR(SD-SHR)或使动物接受正常饮食以获得高钠SHR(SR-SHR)。在测试前2天，对动物进行 外科手术以在颈动脉和颈静脉中植入导管(PE50聚乙烯管形材料)以分别用于血压测量和 测试化合物递送，所述导管经由PElO聚乙烯管形材料连接至选定硅酮管形材料(大小为 0. 020ID χ 0. 0370D χ 0. 008壁)。通过适当的术后护理使动物恢复。在实验当天，将动物置于其笼中并将导管经由转环连接至经校准的血压传感器。在适应1小时后，经至少5分钟时间进行基线测量。随后每60分钟对动物以渐增累积剂量 投与(i. v.)媒剂或测试化合物，随后在每次投药后投与0. 3mL盐水以使导管清晰。在研究 期间使用诺特科德(Notocord)软件(卡拉马祖，MI)连续地记录数据并存储为电子数字信 号。在一些研究中，在投药后监测单一静脉或口服(管饲法)剂量效应并持续至少6小时。 所测量参数是血压(收缩压、舒张压和平均动脉血压)和心率。分析 5H有高血ff.的有意iR DOCA-盐大鼠I草型的杭高血ff/效应的活体内i平估使⑶大鼠(雄性，成年，200-300克，查理士河实验动物公司(Charles RiverLaboratory)，USA)在到达测试地点后适应最少48小时，然后对其喂食高盐饮食。在高盐饮食开始一周之后，经皮下植入DOCA-盐颗粒(100mg，21天释放时间，美国 创新研究所(Innovative Research of America)，萨拉索塔(Sarasota), FL)并实施单侧 肾切除术。在DOCA-盐颗粒植入之后的第16或17天，对动物进行外科手术以在颈动脉和 颈静脉中植入导管(ΡΕ50聚乙烯管形材料)，所述导管进而经由PElO聚乙烯管形材料连接 至选定硅酮管形材料(大小为0.020ID χ 0. 0370D χ 0. 008壁)以分别用于血压测量和测 试化合物递送。通过适当的术后护理使动物恢复。在实验当天，将每一动物置于其笼中且经由转环连接至经校准的血压传感器。在 适应1小时后，经至少5分钟时间进行基线测量。随后每60分钟对动物以渐增累积剂量投 与(i. v.)媒剂或测试化合物，随后在每次投药后投与0. 3mL盐水以冲洗导管。在一些研究 中，在投药后测试单一静脉或口服(管饲法)剂量效应并监测至少6小时。在研究期间使 用诺特科德(Notocord)软件(卡拉马祖，MI)连续地记录数据并作为电子数字信号储存。 所测量参数是血压(收缩压、舒张压和平均动脉血压)和心率。对于累积和单一投药来说， 按照对分析4所述来测定平均动脉血压(MAP，mmHg)或心率(HR，bpm)的％变化。虽然已参考本发明的特定方面或实施例来描述本发明，但所属领域的技术人员应 理解，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下可进行各种改变或可取代等效内容。另 外，在适用专利法和条例所允许的程度内，本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请案 均以全文引用方式并入本文中，其并入程度如同每个文件均个别地以引用方式并入本文中 一般。
7权利要求
一种式I化合物其中r为0、1或2；Ar是选自以下的芳基R1选自 COOR1a、 NHSO2R1b、 SO2NHR1d、 SO2OH、 C(O)NH SO2R1c、 P(O)(OH)2、 CN、 OCH(R1e) COOH、四唑 5 基、R1a是H、 C1 6烷基、 C1 3亚烷基芳基、 C1 3亚烷基杂芳基、 C3 7环烷基、 CH(C1 4烷基)OC(O)R1aa、 C0 6亚烷基吗啉、R1aa是 O C1 6烷基、 O C3 7环烷基、 NR1abR1ac、或 CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac独立为H、 C1 6烷基、或苄基，或其一起形成 (CH2)3 6 ；R1b为R1c或 NHC(O)R1c；R1c为 C1 6烷基、 C0 6亚烷基 O R1ca、 C1 5亚烷基 NR1cbR1cc、 C0 4亚烷基芳基、或 C0 4亚烷基杂芳基；R1ca为H、 C1 6烷基、或 C1 6亚烷基 O C1 6烷基；R1cb与R1cc独立为H或 C1 6烷基，或其一起形成 (CH2)2 O (CH2)2 或 (CH2)2 N[C(O)CH3] (CH2)2 ；R1d为H、R1c、 C(O)R1c、或 C(O)NHR1c；R1e为 C1 4烷基或芳基；n为0、1、2或3；各R2独立选自卤基、 NO2、 C1 6烷基、 C2 6烯基、 C3 7环烷基、 CN、 C(O)R2a、 C0 5亚烷基 OR2b、 C0 5亚烷基 NR2cR2d、 C0 3亚烷基芳基、和 C0 3亚烷基杂芳基；R2a为H、 C1 6烷基、 C3 7环烷基、 OR2b、或 NR2cR2d；R2b为H、 C1 6烷基、 C3 7环烷基、或 C0 1亚烷基芳基；且R2c和R2d独立为H、 C1 4烷基、或 C0 1亚烷基芳基；R2′选自H和R2；R3选自 C1 10烷基、 C2 10烯基、 C3 10炔基、 C0 3亚烷基 C3 7环烷基、 C2 3亚烯基 C3 7环烷基、 C2 3亚炔基 C3 7环烷基、 C0 5亚烷基 NR3a C0 5亚烷基 R3b、 C0 5亚烷基 O C0 5亚烷基 R3b、 C1 5亚烷基 S C1 5亚烷基 R3b、和 C0 3亚烷基芳基；R3a为H、 C1 6烷基、 C3 7环烷基、或 C0 3亚烷基芳基；且R3b为H、 C1 6烷基、 C3 7环烷基、 C2 4烯基、 C2 4炔基、或芳基；X是 C1 12亚烷基 ，其中所述亚烷基中的至少一个 CH2 部分经 NR4a C(O) 或 C(O) NR4a 部分代替，其中R4a是H、 OH、或 C1 4烷基；R5选自 C0 3亚烷基 SR5a、 C0 3亚烷基 C(O)NR5bR5c、 C0 3亚烷基 NR5b C(O)R5d、 NH C0 1亚烷基 P(O)(OR5e)2、 C0 3亚烷基 P(O)OR5eR5f、 C0 2亚烷基 CHR5g COOH、 C0 3亚烷基 C(O)NR5h CHR5i COOH、和 C0 3亚烷基 S SR5j；R5a为H或 C(O) R5aaR5aa为 C1 6烷基、 C0 6亚烷基 C3 7环烷基、 C0 6亚烷基芳基、 C0 6亚烷基杂芳基、 C0 6亚烷基吗啉、 C0 6亚烷基哌嗪 CH3、 CH[N(R5ab)2] aa(其中aa为氨基酸侧链)、 2 吡咯烷、 C0 6亚烷基 OR5ab、 OC0 6亚烷基芳基、 C1 2亚烷基 OC(O) C1 6烷基、 C1 2亚烷基 OC(O) C0 6亚烷基芳基、或 C1 2亚烷基 OC(O) OC1 6烷基；R5ab独立为H或 C1 6烷基；R5b为H、 OH、 OC(O)R5ba、 CH2COOH、 O 苄基、 吡啶基、或 OC(S)NR5bbR5bcR5ba为H、 C1 6烷基、芳基、 OCH2 芳基、 CH2O 芳基、或 NR5bbR5bc；R5bb和R5bc独立为H或 C1 4烷基；R5c为H、 C1 6烷基、或 C(O) R5ca；R5ca为H、 C1 6烷基、 C3 7环烷基、芳基、或杂芳基；R5d为H、 C1 4烷基、 C0 3亚烷基芳基、 NR5daR5db、 CH2SH、或 O C1 6烷基；R5da和R5db独立为H或 C1 4烷基；R5e为H、 C1 6烷基、 C1 3亚烷基芳基、 C1 3亚烷基杂芳基、环烷基、 CH(CH3)OC(O)R5ea、R5ea是 O C1 6烷基、 O C3 7环烷基、 NR5ebR5ec、或 CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec独立为H、 C1 4烷基、或 C1 3亚烷基芳基，或其一起形成 (CH2)3 6 ；R5f为H、 C1 4烷基、 C0 3亚烷基芳基、 C1 3亚烷基 NR5faR5fb、或 C1 3亚烷基(芳基) C0 3亚烷基 NR5faR5fb；R5fa和R5fb独立为H或 C1 4烷基；R5g为H、 C1 6烷基、 C1 3亚烷基芳基、或 CH2 O (CH2)2 OCH3；R5h为H或 C1 4烷基；且R5i为H、 C1 4烷基、或 C0 3亚烷基芳基；且R5j为 C1 6烷基、芳基、或 CH2CH(NH2)COOH；R6选自 C1 6烷基、 CH2O(CH2)2OCH3、 C1 6亚烷基 O C1 6烷基、 C0 3亚烷基芳基、 C0 3亚烷基杂芳基、和 C0 3亚烷基 C3 7环烷基；且R7是H或与R6一起形成 C3 8环烷基；其中 (CH2)r 中的每一 CH2 基团任选地经1或2个独立地选自 C1 4烷基和氟的取代基取代；X中所述亚烷基部分中的每一碳原子任选地经一个或一个以上的R4b基团取代且X中的一个 CH2 部分可由选自 C4 8亚环烷基 、 CR4d＝CH 、和 CH＝CR4d 的基团代替；R4b为 C0 5亚烷基 COOR4c、 C1 6烷基、 C0 1亚烷基 CONH2、 C1 2亚烷基 OH、 C0 3亚烷基 C3 7环烷基、1H 吲哚 3 基、苄基、或羟基苄基；R4c为H或 C1 4烷基；且R为 CH2 噻吩或苯基；R1、R2、R2′、R3、R4a 4d、和R5 6中的每一烷基和每一芳基任选地经1至7个氟原子取代；Ar中的每一环和R1、R2、R2′、R3、和R5 6中的每一芳基和杂芳基任选地经1至3个选自以下的取代基取代 OH、 C1 6烷基、 C2 4烯基、 C2 4炔基、 CN、卤基、 O C1 6烷基、 S C1 6烷基、 S(O) C1 6烷基、 S(O)2 C1 4烷基、 苯基、 NO2、 NH2、 NH C1 6烷基、和 N(C1 6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1至5个氟原子取代；或其医药上可接受的盐。FPA00001155237800011.tif,FPA00001155237800012.tif,FPA00001155237800013.tif,FPA00001155237800021.tif,FPA00001155237800031.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其中r为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ar为
4.如权利要求 1 所述的化合物，其中 R1 是-C00H、-NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为-COOH或四唑-5-基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla为-CV6烷基、-CV3亚烷基芳 基、-C1^3亚烷基杂芳基、-C3_7环烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亚烷基吗啉、R或
7.如权利要求1所述的化合物，其中η为0或η为1且R2为-(^6烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2'为H或-C(O)R2a，其中R2aS-Cp6烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R3为-C1,烷基或-Cch5亚烷基-O-C^5亚烷基-俨， 其中R3b为H。
10.如权利要求1所述的化合物，其中X为-CV2亚烷基_，其中所述亚烷基中的一 个-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a选自H、-0Η、和-C1^4烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X为-C(0)-NH-。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R5为-Cch3亚烷基-SR5a、-Cch3亚烷基-C(O) NR5bR5c, -C0_3 亚烷基-NR5b-C (0)R5d、-NH-Cch1 亚烷基-P(O) (OR5e) 2、_CQ_3 亚烷基-P(O) OR5eR5f、-C0_2 亚烷基-CHR5g-C00H、或 _CQ_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；其中 R5a 为 H，R5b 为-OH, R5c 为 H，R5d 为 H，且 R5e 为 H。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R5为-Cch3亚烷基-SR5a、-Cch3亚烷基-C(O) NR5bR5c, -C0_3 亚烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亚烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亚烷基-P (0) OR5eR5f、 或-CQ_3 亚烷基-S-SR5j ；其中 R5a 为-C (0) -R5aa ；R5b 为 H、-OC (0) R5b\-CH2COOH^-O-苄基、-吡 啶基、或-OC⑶NR5bbR5be ；R5e为-C^6烷基、-C^3亚烷基芳基、-CV3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷 基、-CH (CH3) -O-C(O) R5ea、
14.如权利要求 12 所述的化合物，其中 R1 为-C00H、-NHS02Rlb、-S02NHRld、_S020H、-C(0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
15.如权利要求13所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla为-(^6烷基、-(^3亚烷基 芳基、-C1^3亚烷基杂芳基、_C3_7环烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亚烷基吗啉、
16.如权利要求12所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla为-(^6烷基、-(^3亚烷基 芳基、-C1^3亚烷基杂芳基、-C3_7环烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亚烷基吗啉、
17.如权利要求 13 所述的化合物，其中 R1 为-C00H、-NHS02Rlb、-S02NHRld、_S020H、-C(0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
18.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自-Cp6烷基和-Cch3亚烷基芳基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R7为H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中Ar经一个氟原子取代t
21.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式
22.如权利要求1所述的化合物，其具有下式 其中Ar是选自下述的芳基 R1选自-COOH和四唑-5-基；η为0或η为1且R2为-C1^6烷基；R2'选自H禾口 -C (0) -C 烷基；R3选自-C1,烷基和-CQ_5亚烷基-O-C^5亚烷基-H ；X为-C^2亚烷基_，其中所述亚烷 基中的一个-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a选自Η、_0Η、和-(^4 烷基；R5 选自-Cch3 亚烷基-SR5a 和-Cch3 亚烷基-C (0) NR5bR5c ；R5a 为 H 或-C (0) -C1^6 烷基；R5b 为Η、-0Η、或-OC(O) -C1^6烷基；R5e为H或-C^6烷基；且R6为-(^6烷基或_CQ_3亚烷基芳基。
23.如权利要求22所述的化合物，其具有选自以下的式
24.一种医药组合物，其包含如权利要求1至23中任-上可接受的载剂。
25.如权利要求24所述的医药组合物，其进一步包含选自由下述组成的群组的第二治 疗剂利尿剂、β ！肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、AT1受 体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质剂、抗糖尿病剂、 抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转换酶抑制剂、醛固 酮拮抗剂、血管紧张素转换酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、加压素受体拮抗剂、和其组合。
26.一种制备如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含使选自 以下的化合物去保护 其中:Ar* 为 Ar-R1* ；R1 氺选 自-C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, —P (0) (0-P7) 2、-OCH (CH3)-C(O) O-P2、-OCH (芳基)-C (O)O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 选自 _C。_3 亚烷基-S-P3、-C0_3 亚烷基-C (O)NH (0-P5)、-C0_3 亚烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亚烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亚烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亚烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亚烷 基-CHR5g-C (0) 0-P2、-Cq_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) 0-P2、和-CQ_3 亚烷基-S-S-P3 ；P2 为羧 基保护基；P3为硫醇保护基；P4为四唑保护基；P5为羟基保护基；P6为磺酰胺保护基；且P7 为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；或其盐。
27. 一种用于合成如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物的中间体，其选自 包含以下的群组 其中:Ar* 为 Ar-R1* ；R1 氺选 自-C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, —P (0) (0-P7) 2、-OCH (CH3)-C(O) O-P2、-OCH (芳基)-C(O) O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 选自 _C。_3 亚烷基-S-P3、-C0_3 亚烷基-C (O)NH (0-P5)、-C0_3 亚烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亚烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亚烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亚烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亚烷 基-CHR5g-C (0) 0-P2、-Cq_3 亚烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) 0-P2、和-CQ_3 亚烷基-S-S-P3 ；P2 为羧基保护基；P3为硫醇保护基；P4为四唑保护基；P5为羟基保护基；P6为磺酰胺保护基；且P7 为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；或其盐。
28.如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法或作为药剂。
29.—种如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物用于制造药剂的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述药剂用于治疗高血压或心力衰竭。8
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的化合物，其中Ar、r、n、X、R2、R2’、R3、和R5-7如说明书中所定义，或其医药上可接受的盐。这些化合物具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和用于制备所述化合物的方法和中间体。
文档编号C07D403/10GK101896470SQ200880119871
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月8日 优先权日2007年12月11日
发明者保罗·R·法特里, 崔锡基, 布鲁克·奥尔森, 罗伯特·默里·麦金内尔 申请人:施万制药