一种奥美沙坦酯片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂，具体涉及一种奥美沙坦酯片及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦酯化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲乙基）-2_丙基-1-[4-(2-1Η-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2，3_碳酸酯，分子式为C 29H3qN6O6,分子量 为558.59,结构式如下：
[0003] 高血压病是目前世界上最常见、发病率最高的疾病，它是冠心病和脑血管疾病的 主要危险因素。高血压严重危害人类健康，药物治疗为其主要的手段，近年来，大量的抗高 血压药物被研制出来。目前临床疗效较好的药物是血管紧张素Π (AngII)受体拮抗剂，包括 洛沙坦、替米沙坦以及奥美沙坦等。奥美沙坦酯作为血管紧张素Π (AngII)受体拮抗剂最新 的一个产品，无论在降压效果、持续时间、还是在减少不良反应方面，都具有更明显的优势， 是其中的佼佼者。而且其半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。临 床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外， 奥美沙坦酯对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
[0004] 奥美沙坦酯用于治疗高血压疗效好，不良反应少，但是奥美沙坦酯水溶性很差，在 水中溶解度仅为8.7 yg · ml/1;略溶于甲醇，溶解度为12.5 mg · ml/1。因此在消化道中不容 易溶出，生物利用度比较低，奥美沙坦酯的绝对生物利用度大约是26%。因此，提高奥美沙坦 酯的溶解度及其在体内的生物利用度具有十分重要的现实意义。
[0005] 专利102119930A申请公开了一种奥美沙坦酯片及其制备方法，包括:乳糖、微晶纤 维素、PVPK30和L-HPC均过80目筛，将奥美沙坦酯与乳糖①混合研磨2小时后过100、120或 160目筛，按处方量将含奥美沙坦酯粉末与乳糖②、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC混合均匀后， 用乙醇水溶液制软材，用24目筛制粒，烘干，22目筛整粒后，外加处方量的硬脂酸镁混匀 后，冲压片，将所得片放入包衣锅包衣。该方法的缺陷一是制备过程耗时太长，二是该方法 制粒过程和最后包衣过程都使用了有机溶剂，给生产过程带来了安全隐患，制备的片剂成 本中有机溶剂残留量难以严格控制。三是通过实验发现，本发明制备的奥美沙坦酯片，其最 终溶出度虽然最高可达到85.7%。实验结果表明，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出尚可，但其溶 出速度较慢，5分钟可溶出51.54%，15分钟溶出可超过80%，但是在pH4.5醋酸盐缓冲液中，其 溶出度很小，5分钟溶出率仅4.6%，6个小时溶出率不足40%，影响该药物的生物利用度。四是 奥美沙坦酯对热稳定性较差，用该方法处理原料耗时太长，产热较多，造成有关物质较高。
[0006] 专利104398483 A公开了一种奥美沙坦酯片及其制备工艺，片芯由奥美沙坦酯和 药用辅料直接压片制成，将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，奥美沙坦酯90 %累积体积 处的粒径在1-lOOwii。所述奥美沙坦酯片，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑 剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。上述片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20 份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂2-10份。所述的奥美沙坦酯90%累积体积处的 粒径优选1~60μπι，最优选90%累计体积处的粒径不大于30μπι。对比文件2公开了粒径对于 药物的溶出起到非常关键的作用，采用粉末直压法制备奥美沙坦酯片时，当90%累计体积 处的粒径<30μπι时具有良好的溶出效果。实验发现，本发明制备的奥美沙坦酯片，其最终溶 出度虽然最高可达到88%。实验结果表明，在ρΗ6.8磷酸盐缓冲液中溶出尚可，但其溶出速度 较慢，5分钟可溶出43.44%，15分钟溶出为70.94%，但是在ρΗ4.5醋酸盐缓冲液中，其溶出度 很小，5分钟溶出率仅4.52%，6个小时溶出率为20%，影响该药物的生物利用度。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种奥 美沙坦酯片及其制备方法。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，其特征在于，所述素片包括奥美沙坦酯、水 溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。
[0009] 上述的奥美沙坦酯片，所述素片由奥美沙坦酯20份、水溶性辅料80-160份、填充剂 20-80份、粘合剂3-5份、崩解剂5-12份、润滑剂1-3份制成。
[0010] 上述的奥美沙坦酯片中，所述水溶性辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几 种。
[0011] 上述的奥美沙坦酯片中，所述填充剂为微晶纤维素，粘合剂为羟丙纤维素，崩解剂 为低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
[0012] 上述的奥美沙坦酯片中，所述包衣层中包衣基质选自水溶性薄膜包衣基质、胃溶 型薄膜包衣基质中的一种，所述包衣基质用量为素片重量的2~6%。
[0013] 上述的奥美沙坦酯片的制备方法，包括如下步骤： 将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90%累积体积处的粒径小于 50μπι，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒， 湿颗粒于60 ± 5 °C条件下干燥，压片包衣，即得。
[0014]上述的奥美沙坦酯片的制备方法中，所述奥美沙坦酯和部分水溶性辅料的质量比 为20:40-100。
[0015]上述的奥美沙坦酯片的制备方法中，所述球磨机粉碎时间为5-20min。
[0016]上述的奥美沙坦酯片的制备方法，详细步骤为： 处方：奥美沙坦酯20g，乳糖160g、微晶纤维素20g、羟丙纤维素3g、低取代羟丙纤维素 5g、硬脂酸镁2g。
[0017]制备方法，包括以下步骤： (1) 称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90%累积 体积处的粒径小于50μηι; (2) 按处方比例称取步骤（1)制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维 素混合均匀，得混合物； (3) 将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液； (4) 将3%轻丙纤维素水溶液加入步骤(2)制得的混合物中，制备软材，30目筛制粒； (5 )于鼓风干燥箱中60 °C干燥2小时； (6) 确定装量后压片； (7) 包衣，即得。
[0018] 本发明的有益效果为： (1)本发明的奥美沙坦酯片，通过将奥美沙坦酯与水溶性辅料混合后用球磨机粉碎5~ 20min，使90 %累积体积处的粒径小于50μηι，使奥美沙坦酯得到亲水化处理，得到了亲水化 良好的固体分散体，从而提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶解性，溶解度实验结果表明， 大大提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶出速率和溶出度，便于提高奥美沙坦酯的生物利 用度，使得奥美沙坦酯更好地发挥治疗作用。
[0019] (2)采用球磨机粉碎5~20min，耗时短，操作方便，工艺简单。
[0020] (3)本发明的奥美沙坦酯片的制备方法，没有用到有机溶剂，易于产业化。
【附图说明】
[0021]图1所示为奥美沙坦酯片(市售与本发明实施例1-4、对比例1-2)在pH6.8缓冲液中 的溶出曲线。
[0022]图2所示为奥美沙坦酯片（市售与本发明实施例1-4、对比例1-2)在水中的溶出曲 线。
[0023]图3所示为奥美沙坦酯片(市售与本发明实施例1-4、对比例1-2)在pH4.5缓冲液中 的溶出曲线。
[0024]图4所示为奥美沙坦酯片(市售与本发明实施例1-4、对比例1-2)在pH3.0缓冲液中 的溶出曲线。
[0025]【具体实施方式】： 下述实施例用于具体阐述本发明，但并不对本发明构成限制。
[0026] 实施例1 每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示： 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 乳糖 160g 微晶纤维素 20g 羟丙纤维素 3g 低取代羟丙纤维素 5g 硬脂酸镁 2g 薄膜衣处方： 胃溶型薄膜包衣预混剂 6g 纯化水 54g 制备方法： (1)称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90%累积 体积处的粒径小于50μηι。
[0027] (2)按处方比例称取步骤（1)制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶 纤维素混合均匀。
[0028] (3)将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。
[0029] (4)将3%轻丙纤维素水溶液加入(2)的混合物中，制备软材，30目筛制粒。
[0030] (5)于鼓风干燥箱中60 Γ干燥2小时。
[0031] (6)中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。
[0032] (7)包衣。
[0033] 实施例2 每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示： 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 乳糖 160g 微晶纤维素 20g 羟丙纤维素 3g 低取代羟丙纤维素 5g 硬脂酸镁 2g 薄膜衣处方： 胃溶型薄膜包衣预混剂 6g 纯化水 54g 制备方法： (1)称取奥美沙坦酯20g、乳糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨15min使90%累积体 积处的粒径小于50μηι。
[0034] (2)按处方比例称取步骤（1)制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶 纤维素混合均匀。
[0035] (3)将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。
[0036] (4)将3%轻丙纤维素水溶液加入(2)的混合物中，制备软材，30目筛制粒。
[0037] (5)于鼓风干燥箱中60 °C干燥2小时。
[0038] (6 )中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。
[0039] (7)包衣。
[0040] 实施例3 每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示： 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 鹿糖 80g 微晶纤维素 80g 羟丙纤维素 5g 低取代羟丙纤维素 IOg 硬脂酸镁 2g 薄膜衣处方： 胃溶型薄膜包衣预混剂 6g 纯化水 54g 制备方法： (1)称取奥美沙坦酯20g、蔗糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨IOmin使90%累积体 积处的粒径小于50μηι。。
[0041] (2)按处方比例称取奥美沙坦酯-蔗糖混合物、剩余量蔗糖和微晶纤维素混合均 匀。
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