0042] (3)将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。
[0043] (4)将3%轻丙纤维素水溶液加入(2)的混合物中，制备软材，30目筛制粒。
[0044] (5 )于鼓风干燥箱中60 °C干燥2小时。
[0045] (6)中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。
[0046] (7)包衣。
[0047] 实施例4 每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示： 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 甘露醇 100g 微晶纤维素 70g 羟丙纤维素 4g 低取代羟丙纤维素 12g 硬脂酸镁 2g 薄膜衣处方： 胃溶型薄膜包衣预混剂 6g 纯化水 54g 制备方法： (1)称取奥美沙坦酯20g、甘露醇40g混合均匀于行星式球磨机中球磨5min使90%累积 体积处的粒径小于50μηι。
[0048] (2)按处方比例称取奥美沙坦酯-甘露醇混合物、剩余量甘露醇和微晶纤维素混合 均匀。
[0049] (3)将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。
[0050] (4)将3%轻丙纤维素水溶液加入(2)的混合物中，制备软材，30目筛制粒。
[0051 ] (5 )于鼓风干燥箱中60 °C干燥2小时。
[0052] (6 )中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。
[0053] (7)包衣。
[0054] 对比例1参照专利102119930A最优的处方IV制备 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 乳糖 90g 微晶纤维素 45g PVPK30 5g L-HPC 8g 硬脂酸镁 Ig 薄膜衣处方： 水溶型薄膜包衣预混剂 5. Ig 50% 乙醇 64ml 制备方法:乳糖30g、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC均过80目筛，将主药与乳糖60g混合研 磨2小时后过120目筛，按处方量将含主药粉末与乳糖30g、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC混合 均匀后，用50 %乙醇水溶液制软材，用24目筛制粒，50 °C烘干，22目筛整粒后，外加处方量的 硬脂酸镁混匀后，用Φ 8_冲压片，将所得片放入包衣锅包衣增重至2-3%即得。
[0055] 对比例2参照专利104398483 A实施例3制备 处方： 素片处方： 奥美沙坦酯 20g 乳糖 135g 微晶纤维素 40g L-HPC 16g 硬脂酸镁 2g 薄膜衣处方： 薄膜衣处方： 胃溶型薄膜包衣预混剂 6g 纯化水 54g 制备方法 (1) 原料粉碎:将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90 %累积体积处的粒径小于 100μπι； (2) 混合:将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂 混合； (3) 将混合后原料，根据颗粒含量压片； (4) 包衣。
[0056]对本发明的实施例1-4制备的奥美沙坦酯片进行系列试验，详情如下： 实验例1:粒径比较 将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，采用Winner2000激光粒度分析仪 测定粉末粒径。
[0057]①称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min，测得微 粉90%累积体积处的粒径为354111。
[0058]②称取奥美沙坦酯20g、乳糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨15min，测得微粉 90%累积体积处的粒径为28μηι。
[0059] ③称取奥美沙坦酯20g、蔗糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨5min，测得微粉 90%累积体积处的粒径为45μηι。
[0060] ④称取奥美沙坦酯20g、甘露醇40g混合均匀于行星式球磨机中球磨IOmin，测得微 粉90%累积体积处的粒径为384111。
[00611可见，将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，各体系90 %累积体积处 的粒径小于50μηι。
[0062] 实验例2:溶解度比较 取样品，照溶解度测定法（中国药典2015年版第四部凡例十五），称取研成细粉的供试 品，于25°C ±2°C加入到一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟;观察30分钟内的溶 解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
[0063] 分别取奥美沙坦酯原料(A组）、实验例1中四种将奥美沙坦酯和水溶性辅料乳糖混 合后通过球磨机粉碎5~20min得到的微粉混合物(B组），按照上述方法，在不同介质中测定 溶解度，结果如表1所示。
[0064] 衷1原料药与微粉化样品在不同介质中的溶解庠比较
由表1的数据可见，将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，在不同溶解介 质中的溶解度都大幅度提高，其中在PH4.5缓冲液中的溶解度约为原料药的5倍，在水和 pH3.0的缓冲液中的溶解度均一倍左右。
[0065] 实验例3:溶出度比较 测定法:取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版第四部通则0931第二法），溶出介 质为1000 ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5min、lOmin、15min、20min、30min、 45min、60min(若60min溶出率未达到80%，此后每隔Ih直至6h止;若连续两点的溶出率达90% 以上则可提前结束），取溶液IOml(并同时补液10ml)，滤过，取续滤液测定，通过外标法计算 每片的溶出量，绘制溶出曲线。
[0066] 供试品： 市售样品:傲坦?奥美沙坦酯片，购自第一三共制药(上海)有限公司。
[0067] 自制样品:实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1和对比例2. 选择了四种介质考察体外溶出情况，分别是： 介质I: pH6.8磷酸盐缓冲液 介质2:水 介质3: pH4.5醋酸盐缓冲液 介质4:pH3.0缓冲液 溶出数据结果见表2~表5,溶出曲线见说明书附图图1~图4所示。
[0068] 修I:籍擇藤 __::_藤_驟，___纖^
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人在禁食的情况下胃肠道pH变化如下：胃1.4-2.1，十二指肠4.9-6.4，空肠4.4-6.6，回 肠6.5-7.4。药品服用后通常药物85分钟内可以到达回肠，如制剂满足速释的标准，此时应 完全溶解。由表2-5的溶出数据及图1 -4的溶出曲线可见，本发明的实施例1 -4与对比例1和2 及上市制剂对比，四种介质除PH 6.8磷酸盐缓冲液外，不论从单点溶出速率还是最终溶出 量均优于对比例1和2及上市制剂;pH 6.8磷酸盐缓冲液中，本发明的实施例1-4，15min溶出 量即达到85%以上，溶出速率优于对比例1和2及上市制剂。
[0069]参照奥美沙坦酯片进口标准对实施例1-4、对比例1-2及上市制剂的主要质量指标 进行了对比，结果见表6。 聽雇餐_麵勸_麵難儀
[0070]由表6各实施例制品的检验结果可以看出，本发明的实施例1-4与对比例1和2及上 市制剂比对，除有关物质及溶出度检查外，其余各项指标检测结果基本一致;实施例1-4与 对比例1和2及上市制剂溶出度比对，溶出更完全;制剂有关物质与原料药相关，因此不对上 市制剂进行比对；实施例1-4与对比例1和2有关物质比对结果可以看出，RNH6270、其它总 杂、总杂明显低于对比例，本发明实施例更有利杂质控制。
【主权项】
1. 一种奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，其特征在于，所述素片包括奥美沙坦酯、 水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。2. 根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述素片由奥美沙坦酯20份、 水溶性辅料80-160份、填充剂20-80份、粘合剂3-5份、崩解剂5-12份、润滑剂1-3份制成。3. 根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述水溶性辅料选自乳糖、蔗 糖、甘露醇中的一种或几种。4. 根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素，粘 合剂为羟丙纤维素，崩解剂为低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。5. 根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述包衣层中包衣基质选自水 溶性薄膜包衣基质、胃溶型薄膜包衣基质中的一种，所述包衣基质用量为素片重量的2~ 6%〇6. 权利要求1所述的奥美沙坦酯片的制备方法，包括如下步骤： 将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90%累积体积处的粒径小于 50μπι，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒， 湿颗粒于60 ± 5 °C条件下干燥，压片包衣，即得。7. 根据权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，所述奥美沙坦酯和部 分水溶性辅料的质量比为20:40-100。8. 根据权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，所述球磨机粉碎时间 为5_20min〇9. 权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，详细步骤为： 处方：奥美沙坦酯20g，乳糖160g、微晶纤维素20g、羟丙纤维素3g、低取代羟丙纤维素 5g、硬脂酸镁2g。 制备方法，包括以下步骤： (1) 称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90%累积 体积处的粒径小于50μηι; (2) 按处方比例称取步骤（1)制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维 素混合均匀，得混合物； (3) 将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液； (4) 将3%轻丙纤维素水溶液加入步骤(2)制得的混合物中，制备软材，30目筛制粒； (5) 于鼓风干燥箱中60 °C干燥2小时； (6) 确定装量后压片； (7) 包衣，即得。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯片及其制备方法。本发明的奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，所述素片包括奥美沙坦酯、水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90％累积体积处的粒径小于50μm，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒，湿颗粒于60±5℃条件下干燥，压片包衣，即得。通过球磨机粉碎使奥美沙坦酯得到亲水化处理，从而提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶出度。
【IPC分类】A61K31/4178, A61K47/26, A61K9/28, A61P9/12
【公开号】CN105640913
【申请号】
【发明人】刘腾, 侯金升, 窦春水, 石秀娟, 赵普, 杨晓霞
【申请人】山东省医学科学院药物研究所
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月22日