专利名称：具有抗糖尿病、降血脂、抗高血压性能的新的杂环化合物,其制备方法及含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗糖尿病化合物，其互变异构体，其衍生物，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物及含它们的药用组合物。本发明尤其涉及通式(Ⅰ)的新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物及含它们的药物组合物。
本发明也涉及制备上述新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，可药用溶剂化物，新的中间体及含它们的药物组合物的方法。
本发明上面定义的通式(Ⅰ)的氮杂环戊烷二酮衍生物用于预防和/或治疗其中胰岛素耐药为基础的病生理机制的疾病或症状。这些疾病或症状的例子是Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量异常，血脂异常，高血压，冠心病及包括动脉粥样硬化在内的其它心血管疾病。式(Ⅰ)的氮杂环戊烷二酮衍生物用于治疗与肥胖和牛皮癣有关的胰岛素耐药性。式(Ⅰ)的氮杂环戊烷二酮衍生物也可用于治疗糖尿病并发症且可用于预防和/或治疗其它疾病或症状如多囊卵巢综合症(PCOS)，某些肾病包括糖尿病型肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压型肾硬化症、晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食障碍，作为醛糖还原酶抑制剂，以及用于改善痴呆症的识别功能。本发明背景胰岛素耐药性是胰岛素在广泛浓度范围内发挥生理作用的能力降低。对胰岛素耐药性而言，身体异常分泌大量胰岛素以弥补这种缺陷；否则血糖浓度不可避免升高以致发展成糖尿病。在发达国家，糖尿病是普遍问题，且它与包括肥胖、高血压、高血脂(临床研究杂志(JClin.Invest.),(1985)75:809-817，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)(1987)317:350-357)；临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol,Metab.),(1988)66:580-583；J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及其它肾并发症(见专利申请WO95/21608)在内的各种异常有关。目前，越来越多的人相信胰岛素耐药性及其相关的高胰岛素血症促成了肥胖，高血压，动脉粥样硬化和Ⅱ型糖尿病。胰岛素耐药性与肥胖、高血压和绞痛的结合已被描述成具有胰岛素耐药性的综合症，即中枢病因的Link-Syndrome-X。另外，多囊卵巢综合症(专利申请WO95/07697)，牛皮癣(专利申请WO95/35108)，痴呆(脑行为研究(1996)75:1-11)等也可能由于中枢病因特征而具有胰岛素耐药性。
大量分子缺陷与胰岛素耐药性有关。这些包括胰岛素应答细胞血浆膜上胰岛素受体表达下降及胰岛素结合到受体后激活的信号转导通路(包括葡萄糖转移和糖原合成)的改变。
由于缺损的胰岛素作用被认为比胰岛素分泌减少在非胰岛素依赖型糖尿病及其它相关并发症发展过程中更为重要，所以完全建立在刺激胰岛素释放基础上的抗糖尿治疗的内在适应性受到怀疑。最近，Takeda开发了一类新的化合物，其为式(Ⅱ)5-(4-烷氧基苄基)-2,4噻唑烷二酮衍生物(参见化学药物公报(Chem.Phar.Bull.)1982,30,3580-3600)。在式(Ⅱ)中，V表示取代的或未取代的二价芳香基，U表示已在各种专利文献中报导的各种基团。
借助实施例，U可以表示下面基团(ⅰ)式(Ⅱa)的基团，其中R1为氢，或可被取代的烃残基或杂环残基，R2为氢或可被羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化亚甲基或羰基，m为0或1,n为1-3的整数。这些化合物公开于欧洲专利申请0177353中。
这些化合物的一个实例示于式(Ⅱb)
(ⅱ)式(Ⅱc)的基团，其中R1和R2相同或不同，每个表示氢或C1-C5烷基，R3表示氢，酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，或芳烷氧羰基，R4与R5相同或不同，各自表示氢，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4,R5一起表示C1-C4亚烷基二氧基，n为1,2，或3,W表示CH2,CO,CHOR6，其中R6表示这些项目中的任一个或定义R3的基团，且可与R3相同或不同。这些化合物公开于欧洲专利申请0139421中。
这些化合物的一个实例示于(Ⅱd)中
(ⅲ)式(Ⅱe)的基团，其中A1表示取代或未取代的芳香杂环基，R1表示氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基，n表示2-6的整数。这些化合物公开于欧洲专利0306228中。
该化合物的实例示于式(Ⅱf)中
ⅳ)式(Ⅱg)基团，其中Y表示N或CR5,R1、R2、R3、R4和R5表示氢、卤素、烷基等，R6表示氢、烷基、芳基等，n表示0-3的整数。这些化合物公开于欧洲专利申请0604983中。
该化合物的实例示于式(Ⅱh)中
ⅴ)式(Ⅱia-d)的基团，其中R1表示氢原子，卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基或氰基，X表示S，O或NR，其中R=H或(C1-C6)烷基。这些化合物公开于欧洲专利申请0528734
这类化合物的实例示于式(Ⅱj)中
另一类抗高血糖药为5-取代噁唑烷-2,4-二酮和2-取代的-1,2,4-噁二唑烷-3,5-二酮，其可由式(Ⅱk)表示
其中V表示取代或未取代的的二价芳基或杂芳基，W表示在各种专利文件中已报导的各种基团，A表示氮原子或CH基，B为氧原子。
借助于实施例，W可表示下面基团ⅵ)式(Ⅱ1)的基团，其中R为(C1-C6)烷基，环烷基，呋喃基，噻吩基，取代或未取代的苯基，X为氢，甲基，甲氧基，氯或氟这些化合物公开于美国专利5037842中
这些化合物的实例示于式(Ⅱm)中
(ⅶ)式(Ⅱn)的基团，其中A1表示取代或未取代的芳香杂环基；R1表示氢原子，烷基，酰基，芳烷基，其中芳基部分可以是取代或未取代的芳基，n表示2-6的整数。这些化合物公开于专利申请WO92/02520中
这些化合物的实例示于式(Ⅱo)
(ⅷ)式(Ⅱp)和(Ⅱq)的基团，其中R1为氢(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，三氟烷氧基，卤素或三氟甲基，R2为氢或甲基，X为氧或硫。这些化合物记载在美国专利5480486中
这些化合物的实例示于式(Ⅱr)中
本发明概述本着开发治疗Ⅱ型糖尿病〔非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)〕的新化合物(它们在较低剂量具有更高强度且高效低毒)的目的，我们的研究集中在安全和优越效能方面，结果开发出了上面定义的通式(Ⅰ)的新的氮杂环戊烷二酮衍生物。
因此，本发明的主要目的是提供新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物，及含它们或它们的混合物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐，其可药用溶剂化物，及含它们或它们的混合物的药物组合物，其活性提高，无毒副作用或毒副作用降低。
本发明的另一目的是提供一种制备上述式(Ⅰ)新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法。
本发明另一目的是提供含通式(Ⅰ)化合物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其盐，溶剂化物或其混合物和适当载体，溶剂，稀释剂或在制备这类组合物中通常使用的其它媒介的药物组合物。
本发明另一目的是提供制备式(Ⅲ)新中间体的方法
其中G表示-CHO,-NO2,-NH2,-CH=NHOH,-CH2NHOH,-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR,其中J表示羟基，或卤原子如氯、溴或碘，R表示H或低级烷基如甲基、乙基或丙基，A、B、D、X、k、p和Ar如式(Ⅰ)中定义。
本发明详细描述本发明氮杂环戊烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ)
在上面式(Ⅰ)中，A表示取代或未取代、单独或稠合的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基；B和D表示取代或未取代的N和X之间的连接基团，其可以是饱和的或可含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示选择性取代的二价单独或稠合芳香基或杂环基；R1表示氢原子，羟基，烷氧基，卤素或低级烷基或者与相邻基团Y一起成键；Y表示氮原子或CR2基，其中R2表示氢，羟基，烷氧基，卤素或低级烷基如甲基，乙基，丙基等，或者R2与R1一起成键；当Y为CR2时Z表示氧原子或硫原子，当Y为氮原子时Z表示氧原子；k为1-4的整数，p为0-4的整数，当p为0时，(CH2)p表示键。
A表示的适当芳香基包括苯基，萘基，菲基，茚基，芴基，优选苯基和萘基。A表示的适当杂环基包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，嘧啶酮基，哒嗪基，吡嗪基，二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并吡唑基，嘌吟基，酞嗪，酞嗪酮，喹喔啉基，喹喔酮基、喹唑啉基，喹唑啉酮基，氮杂吲哚基，吡啶并咪唑基，1,5-二氮杂萘基，苯并咪唑基，喹啉基，喹纳酮基(quinalonyl)，咔唑基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基等等。
A表示的优选杂环基包括苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吡啶基，二氢苯并呋喃基，嘧啶酮基，喹唑啉酮基和苯并噁嗪酮基。
A表示的最优选的杂环基包括苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吡啶基和二氢苯并呋喃基。
A表示的芳香或杂环基上一种或多种适当的取代基包括羟基；氨基；卤原子如氯氟，溴，碘；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等；环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；环烷氧基如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等；芳基如苯基，萘基，芳基可以是取代的，芳烷基如苯甲基或苯乙基，芳烷基可为取代的；杂芳基如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，四唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基等，杂芳基可为取代的；杂环基如吖丙啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基等，杂环基可为取代的；芳氧基如苯氧基，萘氧基，芳氧基可为取代的；烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基；芳氧羰基如选择性取代的苯氧基羰基；芳基氨基如HNC6H5；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基，硫基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基硫基；酰基如乙酰基，丙酰基或苯甲酰基，酰基可为取代的；酰氨基如NHCOCH3,NHCOC2H5,NHCOC3H7,NHCOC6H5；芳烷氧羰基氨基如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基如NHCOOC2H5,NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物如酰胺如CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONEt2,CONHPh等，羧酸衍生物可为取代的；酰氧基如OOCMe,OOCEt,OOCPh等，其可选择性被取代；磺酸或其衍生物如SO2NH2,SO2NHMe,SO2NMe2,SO2NHCF3,SO2NHPh等，磺酸衍生物可为取代的。
基团A上所有适当取代基可为取代或未取代的。
当取代基再被取代时，所选取代基选自取代A的那些取代基，可以选自卤素，羟基，或硝基，或选自下列选择性取代的基团烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂芳烷基，酰基，酰氧基，羟烷基，氨基，酰氨基，芳氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物。
B表示的N和X之间的适当连接基团可含1-4个碳原子，优选1-2个，D表示的N和X之间的适当连接基可表示键或1-4个碳原子，优选1-2个。式(Ⅰ)化合物总具有连接基B和连接基D。无碳原子的连接基D意谓着连接基D表示键。B和D可不含双键或含1-2个双键，无双键或一个双键是优选的。B和D上取代基包括羟基；氨基；卤素如氯，溴或碘；选择性取代的直链或支链(C1-C12)烷基，特别是(C1-C6)烷基如甲基，羟甲基，氨甲基，甲氧甲基，三氟甲基，乙基；异丙基，己基等；(C3-C6)环烷基如环丙基，氟代环丙基，环丁基，环戊基，氟代环戊基，环己基，氟代环己基等；(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷氧基；芳基如苯基；杂环基如呋喃基，噻吩基等；(C2-C6)酰基；(C2-C6)酰氧基；羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；单或二(C1-C6)烷基氨基；环(C3-C5)烷基氨基；两个取代基和连接它们的相邻碳原子可形成取代或未取代的5-7元环，其可含或不含一个或多个选自N、O、S的杂原子；这种环可含可不含一个或多个双键。优选的环包括苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，异噁唑基，吖庚因基等。这种环上的取代基可选自可取代A表示的芳香或杂环基的相同取代基。
适当的X包括CH2,O,N或S基，优选CH2,N或O，优选的环结构含有氮原子，B和D表示的连接基和X，其为吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吖丙啶基和吗啉基。
更优选环结构包括氮原子，B和D表示的连接基和X，其为吡咯烷基或吗啉基。
Ar表示的基团包括二价亚苯基，亚萘基，吡啶基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，茚基，吡唑基等。Ar表示的基团上的取代基包括直链或支链选择性卤代的(C1-C6)烷基和选择性卤代的(C1-C3)烷氧基，卤素，酰基，氨基，酰基氨基，硫基，羧酸和磺酸及它们的衍生物。
更优选Ar表示取代或未取代二价亚苯基，亚萘基，苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基，氮杂吲哚基，氮杂二氢吲哚基，苯并噻唑基或苯并噁唑基。
更优选Ar由二价亚苯基或亚萘基表示，它们可选择性被甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基取代。
适当的R1包括氢；低级烷基如甲基，乙基或丙基；羟基，(C1-C3)烷氧基；卤原子如氟，氯，溴或碘，或R1和Y一起表示键。
适当的Y基可为氮或CR2，其中R2可为氢原子；羟基；(C1-C3)烷氧基；卤素；低级烷基或与R1一起形成键。
优选R1和R2表示氢原子或R1和R2一起表示键。
适当的Z基包括一种选自O或S的杂原子，条件是当Y为CR2时，Z选自硫或氧，当Y为氮时，Z表示氧。
包括Y和Z的适当环结构包括2,4-二氧代噁唑烷-5-基；2,4-二氧代噻唑烷-5-基；和3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷-2-基。含有Y和Z的优选环结构包括2,4-二氧代噁唑烷-5-基和2,4-二氧代噻唑烷-5-基。
优选含Y和Z的环结构为2,4-二氧代噻唑烷-5-基。
适当的k为1-4的整数，特别是1-2的整数，适当的p为0-4的整数。优选P为1或0，当P为0时，(CH2)p表示键；含N,X和连接基B和D的环结构直接连到氧原子上。
构成本发明一部分的可药用盐包括氮杂环戊烷二酮部分的盐如Li,Na，和K盐等碱金属盐，Ca和Mg盐等碱土金属盐，有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍，二乙醇胺，胆碱等的盐，铵盐或取代铵盐，适当的羧酸盐，例如铝盐，碱金属盐，碱土金属盐，铵盐或取代铵盐。盐可以为酸加成盐，其为硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，高氯酸盐，硼酸盐，氢卤酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，棕榈酸盐，甲磺酸酯，苯甲酸盐，水杨酸盐，羟基萘甲酸盐，苯磺酸盐，抗坏血酸盐，甘油磷酸盐，氧代戊二酸盐等。可药用溶剂化物可为水合物或包括其它结晶溶剂如醇类。
本发明特别适用的化合物包括5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；
5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐,及5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；本发明的一个特征是提供了制备通式(Ⅲ)新中间体的方法
其中A,B,D,X,Ar,k和p同式(Ⅰ)中定义，G如上定义。
在本发明的一个实施方案中，其中G为CHO或NO2基的通式(Ⅲ)的新中间体可通过式(Ⅳ)的化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，L1为卤原子如氯、溴、或碘或离去基团，甲磺酸根、三氟代甲磺酸根、对甲苯磺酸根等，与式(Ⅴ)的化合物反应制备HO-Ar-G(Ⅴ)其中G为CHO或NO2基，Ar如上定义。
用以生产式(Ⅲ)化合物的式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的反应可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等存在下进行。可使用溶剂混合物。可用惰性气氛并可用惰性气如N2、Ar或He保持惰性气氛。可在碱如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反应。反应温度可在20℃-150℃之间，优选在30℃-100℃之间。反应时间可为1-24小时，优选2-6小时。
在本发明另一实施方案中，其中G为CHO或NO2基的通式(Ⅲ)新中间体也可通过式(Ⅵ)的化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，与式(Ⅶ)的化合物反应制备L2-Ar-G(Ⅶ)其中G为CHO或NO2基，Ar如上定义，L2表示卤原子如氯或氟；用以生产式(Ⅲ)化合物的式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物的反应可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。反应可在用惰性气如N2、Ar或He保持的惰性气氛中进行。可在碱如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反应。反应温度可在20℃-120℃之间，优选在30℃-100℃之间。反应时间可为1-12小时，优选2-6小时。
式(Ⅲ)新中间体也可通过上述通式(Ⅵ)化合物与上述通式(Ⅴ)化合物反应得到。
可用适当的偶合剂如二环己基脲，三芳基膦/氮杂二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等中进行通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅴ)化合物的反应。可在溶剂如THF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等存在下进行反应。反应可在惰性气氛下进行，可用惰性气体如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在DMAP,HOBT存在下完成反应，它们的使用范围可为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
在本发明另一方案中，提供了其中G为CHO或NO2基，其它符号如上定义的通式(Ⅲ)化合物的制备方法，包括式(Ⅷ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定义，与式(Ⅸ)化合物反应A-(CH2)k-L1(Ⅸ)其中A,L1和k如上定义，式(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ)化合物的反应可在无溶剂或在溶剂如DMF、DMSO、CH3CN,EtOH或丙酮存在下进行。可在惰性气氛中进行反应并可用惰性气如N2、Ar或He保持惰性气氛。可在惰性气氛中在碱如K2CO3,Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等或其混合物存在下完成反应。碱量可为1-20当量，优选1-10当量。反应温度可在20℃-180℃之间，优选在50℃-150℃之间。反应时间可为1-48小时，优选1-12小时。通式(Ⅷ)和(Ⅸ)化合物的量范围为1-20当量，优选1-5当量。
式(Ⅷ)化合物则可通过(Ⅹ)化合物
其中B,D,L1,X和p如上定义，R3为氢原子或保护基，与通式(Ⅴ)化合物反应，随后用常规方法除去N-保护基来制备。
式(Ⅹ)化合物与式(Ⅴ)化合物的反应可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可用惰性气如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在碱如K2CO3,Na2CO3,NaH等或其混合物存在下完成反应。反应温度可在20℃-120℃之间，优选在30℃-80℃之间。反应时间可为1-24小时，优选2-12小时。
通式(Ⅷ)化合物也可通过通式(Ⅺ)化合物
其中B,D,X,p和R3如上定义，与通式(Ⅴ)化合物反应或与上述通式(Ⅶ)化合物反应制备。
可用适当的偶合剂如二环己基脲，三芳基膦/氮杂二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等进行通式(Ⅺ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应。可在溶剂如THF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等存在下进行反应。反应可在惰性气氛下进行，可用惰性气体如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在DMAP,HOBT存在下完成反应，它们的使用范围可为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
用以生产式(Ⅷ)化合物的式(Ⅺ)化合物与式(Ⅶ)化合物的反应可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可在惰性气氛下反应，用惰性气如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在碱如K2CO3,Na2CO3,NaH或其混合物存在下完成反应。反应温度可在20℃-120℃之间，优选在30℃-100℃之间。反应时间可为1-12小时，优选2-6小时。
本发明提供了一种制备式(Ⅰ)新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法，其中R1和Y一起表示键，Z表示硫或氧原子，全部符号如前定义，其包括通式(Ⅲ)的化合物，其中G为CHO基，与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮反应，生成式(Ⅻ)化合物
其中A,B,D,X,Ar,k,p和Z如上定义，用常规方法除去反应过程中形成的水；其中G为CHO的通式(Ⅲ)化合物与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮之间生成通式(Ⅻ)化合物的反应可无溶剂而在乙酸钠存在下或在溶剂如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物存在下进行。取决于所使用的溶剂，反应温度可为80℃-140℃，当在乙酸钠存在下进行反应时，温度范围为80℃-180℃，可使用适当的催化剂如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓，乙酸钠或催化剂的混合物，乙酸钠可在溶剂存在下使用，但优选在无溶剂下使用乙酸钠。可通过使用迪安斯达克(Dean Stark)水分离器或通过使用分子筛等吸水剂除去反应中产生的水。可使用噁唑烷-4-氧代-2-硫酮替代2,4-噁唑烷二酮。然而硫代基需通过试剂如过氧化氢或过氧酸如mCPBA氧化成氧代基。
用已知方法还原按上述方法得到的通式(Ⅻ)化合物，得到通式(ⅩⅢ)化合物。
其中A,B,D,X,Ar,k,p和Z如上定义。通式(ⅩⅢ)化合物表示通式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢，Y为CR2，其中R2为氢原子，其它所有符号如上定义。
可在气态氢及催化剂如Pd/C,Rh/C,Pt/C等存在下还原式(Ⅻ)化合物，生成通式(ⅩⅢ)化合物。可使用催化剂混合物。也可在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行反应。可使用溶剂混合物。可使用大气压和80psi之间的压力。催化剂可为5-10％Pd/C，所用催化剂量可为50-300％w/w。也可通过金属溶剂还原如甲醇中镁或甲醇中钠汞齐来进行反应。也可在钴盐如CoCl2和配体，优选二齿配体如2,2′-二吡啶基，1,10-菲咯啉；二肟等存在下用碱金属硼氢化物如LiBH4,NaBH4,KBH4等进行反应。
通式(Ⅻ)化合物及上面得到的通式(ⅩⅢ)化合物可用常规方法转换成可药用盐，或可药用溶剂化物。
在本发明另一实施方案中，通式(Ⅰ)化合物也可通过上面定义的通式(Ⅳ)化合物与通式(ⅩⅣ)化合物反应制备
其中R1,Y,Z和Ar如上定义，R4为氢或反应后除去的氮保护基。
用以生产式(Ⅰ)化合物的式(Ⅳ)化合物与式(ⅩⅣ)化合物的反应可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。在用惰性气如N2,Ar或He保持的惰性气氛中进行反应。可在碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢化物如氢化钠；有机金属碱如正丁基锂；碱金属氨化物如氨基钠，或其混合物存在下完成反应。可使用多种溶剂和碱。碱量可为1-5当量，优选1-3当量。反应温度可为0℃-120℃，优选20℃-100℃。反应时间为0.5-24小时，优选0.5-6小时。
可通过包括用酸如盐酸，三氟乙酸或碱如KOH,NaOH,Na2CO3,NaHCO3,K2CO3等或其混合物处理的常规方法除去保护基，这些试剂可用作水溶液或甲醇、乙醇等醇溶液。当保护基为苄基或取代苄基时通过在催化剂如Pd/碳存在下用气态氢或通过常规氢化转移方法也可实现脱保护。
通式(Ⅵ)化合物与通式(ⅩⅣ)化合物反应也可得到通式(Ⅰ)化合物。
可用适当的偶合剂如二环己基脲，三芳基膦/氮杂二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等进行通式(Ⅵ)化合物与通式(ⅩⅣ)化合物反应来生成通式(Ⅰ)化合物。可在溶剂如THF,DME,CH2Cl2,CHCl3,甲苯，乙腈，四氯化碳等存在下进行反应。反应可在惰性气氛下进行，可用惰性气体如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在DMAP,HOBT存在下完成反应，它们的使用范围可为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃-100℃，优选20℃-80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
在本发明另一实施方案中，式(Ⅰ)化合物，其中A,B,D,X,k,p和Ar如上定义，R1表示氢，Y表示CH,Z表示氧或硫原子，可通过式(ⅩⅤ)化合物
其中A,B,D,X,k,p和Ar如上定义，J为卤原子如氯、溴或碘或羟基，R为低级烷基，当J为卤原子时与硫脲反应，或当J为羟基时与脲反应，随后用酸处理来制备。
通式(ⅩⅤ)化合物与硫脲或脲的反应通常在醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、2-甲氧基丁醇等或DMSO或硫烷存在下进行。可在20℃与所用溶剂回流温度范围内的温度下进行反应。可使用碱如NaOAc,KOAc,NaOMe,NaOEt等。反应后通常于20℃-100℃用无机酸如盐酸处理。
在20℃-100℃温度下，使其中J为卤原子的通式(ⅩⅤ)化合物与碱水反应，随后用常规方法再酯化反应中水解的酸基，制备其中J为羟基的通式(ⅩⅤ)化合物。
在水存在下其中J为卤原子的式(ⅩⅤ)化合物与甲酰胺反应也可制备其中J为OH基的通式(ⅩⅤ)化合物。对每mmol卤化合物(ⅩⅤ)反应中所用甲酰胺量为0.5-1.5ml，所用水量为20μl-0.1ml。在80℃-180℃，优选120℃-150℃进行反应1-8小时。
用碱金属亚硝酸盐重氮化其中符号如前定义的通式(ⅩⅥ)氨基化合物，随后在氢卤酸及催化量的氧化铜或卤化铜存在下用丙烯酸酯处理，
可制备其中J为卤原子的通式(ⅩⅤ)化合物。
通式(ⅩⅥ)化合物反过来可通过常规方法还原其中G为NO2基而其它符号如前定义的新中间体(Ⅲ)来制备。
上面定义的式(Ⅵ)中间体可由包括下面反应的方法制备，使上面定义的通式(Ⅸ)化合物与通式(ⅩⅦ)化合物反应
其中B,D,X和P如上定义，R6为羟基或一基团如羧酸基，酯，酰胺，醚等，可用常规方法将其转变为羟基。
用以生产通式(Ⅵ)化合物的式(ⅩⅦ)化合物与式(Ⅸ)化合物的反应可在无溶剂或溶剂如DMF、DMSO、CH3CN、EtOH或丙酮存在下进行。可在惰性气氛下进行反应，并可用惰性气如N2,Ar或He保持惰性气氛。可在碱如K2CO3,Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等存在下完成反应。碱量范围为1-20当量，优选1-10当量。反应温度可在20℃-180℃之间，优选在50℃-150℃之间。反应时间可为1-48小时，优选1-12小时。通式(ⅩⅦ)和(Ⅸ)化合物量可为1-20当量，优选1-5当量。
在甲醛溶液或其甲酰基部分源存在下使上面定义的通式(ⅩⅦ)化合物与其中A可为取代或未取代的单独或稠合芳香环或杂环或其互变异构体的A-H反应，也可制备K=1的通式(Ⅵ)化合物。可使用适当的催化剂。
可用甲醛，仲甲醛，POCl3-DMF等进行通式(ⅩⅦ)化合物与A-H反应，生成其中K=1的通式(Ⅵ)化合物。可在溶剂如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇存在下或无溶剂存在下进行。反应这些试剂使用范围可为1-4当量，优选1-2当量。可在-10-100℃，优选0℃-90℃进行反应。反应时间1-24小时，优选2-12小时。
在本发明另一方案中，可通过下面方法制备其中A,B,D,X,Ar,k和p如上定义，Y为氮原子且Z为氧原子的通式(Ⅰ)化合物，该方法包括其中G表示CHO基的前面定义的式Ⅲ新中间体与NH2OH·HCl反应，生成其中G表示CH=NOH基且所有符号如上定义的通式(Ⅲ)化合物，随后用金属硼氢化物还原，生成通式(ⅩⅧ)化合物
其中所有符号如上定义。
在溶剂如乙醇，甲醇，THF，二噁烷等中使其中G为CHO基且其它符号如上定义的通式(Ⅲ)化合物与盐酸羟胺反应，然后用常规方法制成肟。可使用1-10当量NH2OH·HCl，优选2-5当量。可使用碱如碱金属乙酸盐或乙酸铵。可在水存在下进行反应。可使用0℃-溶剂回流温度的范围内温度。用还原剂如碱金属硼氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或硼试剂用常规条件还原上述方式得到的肟，生成通式(ⅩⅧ)的化合物。
通式(ⅩⅧ)化合物反过来与异氰酸卤代羰基酯或异氰酸烷氧基羰基酯反应生成通式(Ⅰ)化合物或与KOCN反应生成其中G为CH2N(OH)CONH2的通式(Ⅲ)化合物，随后用羰基化试剂如卤代甲酸烷基酯处理，生成其中A,B,D,X,Ar,P和K如上定义，Y表示氮原子且Z表示氧原子的通式(Ⅰ)化合物。
可在惰性溶剂如THF，二噁烷等在-15℃-50℃的范围内温度下进行通式(ⅩⅧ)化合物与异氰酸卤代羰基酯(如异氰酸氯代羰基酯)或异氰酸烷氧基羰基酯(如异氰酸乙氧基羰基酯)的反应。依据反应所用物质，反应可进行0.5-12小时。
另外，可在有机酸如乙酸中用过量KOCN处理通式(ⅩⅧ)化合物。水可用于反应。反应可在20℃-120℃范围内温度下进行。在1-10当量碱如氢氧化钠，氢氧化钾等存在下再用卤代甲酸烷基酯如氯代甲酸乙酯处理反应中分离的产品，得到通式(Ⅰ)化合物，其中所有符号都如上定义，Y表示氮原子，Z表示氧原子。
式(Ⅰ)化合物与1-4当量碱如氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化钙，氢氧化镁等在溶剂如醚、THF，甲醇，叔丁醇，二噁烷，异丙醇，乙醇等中反应，制备可药用盐。可使用溶剂混合物。也可使用有机碱象赖氨酸，精氨酸，二乙醇胺，胆碱，胍及其衍生物等。另外，酸加成盐通过用酸如氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，柠檬酸，马来酸，水扬酸，羟基萘甲酸，抗坏血酸，棕榈酸，琥珀酸，苯甲酸，苯磺酸，酒石酸等在溶剂象乙酸乙酯，醚，醇，丙酮，THF，二噁烷等中处理来制备。也可使用溶剂混合物。
用单纯对映体形式的试剂以各种可能方法或通过在单纯对映体形式的试剂或催化剂存在下进行反应或通过用常规方法拆分立体异构体混合物可制备构成本发明一部分的化合物的立体异构体。一些优选方法包括使用微生物拆分，拆分与手性酸和扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或手性碱如番木鳖碱，金鸡纳属生物碱及其衍生物等形成的非对映体盐。
可通过在不同条件下结晶式(Ⅰ)化合物制备构成本发明一部分的各种多晶型物。例如用不同的常用溶剂或其混合物重结晶；不同温度下结晶；在结晶过程中从极快到极慢的各种冷却方法。也可通过加热或融熔化合物，随后逐渐或慢慢冷却得到多晶型物。可通过固体探针，NMR光谱，IR光谱，示差扫描量热法，粉末X-射线数据或其它这类技术测定多晶形物的存在。
本发明也提供了含有上述通式(Ⅰ)化合物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物其可药用盐，其可药用溶剂化物和常用的药用载体、稀释剂等的药物组合物，其用于预防和/或治疗其中以胰岛素耐药性为基础病生理机制的疾病如Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量异常，血脂异常，高血压，冠心病，包括动脉粥样硬化的其它心血管疾病，与肥胖和牛皮癣有关的胰岛素耐药，用于治疗糖尿病并发症和其它疾病如多囊卵巢综合症(PCOS)，某些肾病包括糖尿病型肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压型肾硬化症、晚期肾病和微蛋白尿，以及某些饮食障碍，作为醛糖还原酶抑制剂及用于改善痴呆症的识别功能。
药物组合物可用常用剂型如片剂，胶囊，粉末剂，糖浆剂，溶液剂，混悬剂等，并可含有调味剂，甜味剂等，在适当的固体或液体载体或稀释剂中或在适当的灭菌介质中形成注射溶液或悬浮液。这类组合物一般含1-25％，优选1-15％按重量计的活性化合物，组合物其余成分为可药用载体，稀释剂或溶剂。
典型的片剂生产方法举例如下片剂生产实施例a) 1)活性成分 30g2)乳糖 95g3)玉米淀粉 30g4)羧甲基纤维素 44g5)硬脂酸镁 1g200g,共1000片用水均匀混合组分1-3，减压干燥后制粒。组分4和5与颗粒充分混合，并用压片机压成1000片，每片含30mg活性成分。
b)1)活性成分30g2)磷酸钙 90g3)乳糖40g4)玉米淀粉35g5)聚乙烯基吡咯烷酮3.5g6)硬脂酸镁1.5g200g，共1000片用5的水溶液均匀浸湿组分1-4，减压干燥后制粒。加入组分6，用压片机压制颗粒，制备1000片，每片含30mg组分1。
上述式(Ⅰ)组合物通过口服或非肠道途径给予包括人在内的哺乳动物。优选口服给药，因为更方便并可避免可能引起的注射痛疼及刺激。然而，由于疾病或其它异常患者不能吞咽药物或口服后吸收减弱时，非肠道给药是必要的。对任一途径，每天单或分剂量范围为约0.10-约200mg/kg患者体重，优选约0.10-约50mg/kg体重。然而，被治疗患者的最佳剂量由负责治疗的人决定，一般先用小剂量，随后进行增加以决定最佳剂量。
适当的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂和灭菌水或有机溶液。药物组合物中活性化合物的剂量范围需达到上述剂量范围。因此，对口服来说，化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂结合形成胶囊，片剂，粉末剂，糖浆，溶液剂，混悬剂等。如果需要，药物组合物可含其它组分如调味剂，甜味剂，赋形剂等。对非肠道给药来说，化合物可与灭菌水或有机介质结合形成可注射溶液或混悬液。例如可以使用芝麻或花生油溶液，丙二醇水溶液等，以及化合物的水溶可药用酸加成盐或其碱或碱土金属盐的水溶液。按这种方法制备的可注射溶液然后可静脉、腹内、皮下或肌内给药，对人优选肌内给药。
下面就实施例详细解释本发明，其仅用于举例说明而不应理解为对本发明的限制。制备例1N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇
于120℃在氮气氛下随着搅拌加热(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基-甲基甲磺酸酯(100g)和L-脯氨醇(prolinol)(100g)6小时。混合物冷却至室温并倒入水中，用CH2Cl2重复萃取溶液。用盐水洗合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，减压蒸干，得到101g(100％)粗化合物，在硅胶上用0.5％甲醇/氯仿色谱分离，得到75.7g(75％)稠液状标题化合物。D27=-9.5(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.19,1.25(2S,3H),1.55-2.05(m,6H),2.11(s,3H),2.18(s,3H),2.22(s,3H),2.35-3.0(m,6H),3.25-3.75(m,3H),4.7(s,2H),7.2-7.6(m,5H).制备例2N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基-甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇
由制备例1中类似方法从(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基甲磺酸酯(1.49g)和L-脯氨醇(1.5g)制备浅黄固状标题化合物(1g,66％)，熔点99-101℃。D26=-32.8(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.30,1.34(2s,3H),1.58,1.62(2s,3H),1.78(m,4H),2.12(s,3H),2.20,2.22(2s,3H),2.28,2.30(2s,3H),2.33(m,2H),2.68(d,J=6.0Hz,1H),3.09(m,1H),3.30(m,2H),3.36(m,1H),3 68(m,1H),4.76(s,2H),7.46(m,5H).制备例3N-[(5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基-甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇
由制备例1中类似方法从5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基氯化物(9.0g)和L-脯氨醇(4.15g)制备白色固状标题化合物(7.5g,69％)，熔点98-101℃。D20=-15.5(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.85(m,4H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),2.48(s,3H),2.50(m,1H),2.64(s,3H),2.76(m,1H),3.04(m,1H),3.34(dd,J=10.8和2.5Hz,1H)),3.51(dd,J10.2,3.5Hz,1H),3.60(d,J=13.2Hz,1H),3.95(d,J=13.2Hz,1H),4.78(s,2H),7.48(m,5H).制备例4N-(5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲醇
由制备例1中类似方法从5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲基氯化物(5.0g)和L-脯氨醇(1.76g)制备油状标题化合物(4.1g,67％)。D21=-26.3(c,0.5,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.63(m,2H),1.88(m,2H),2.32(m,1H),2.43(s,3H),2.75(m,1H),2.92(m,1H),3.41(m,2H),3.75(dd,J=10.7Hz和3.34Hz,1H),3.90(d,J=13.3Hz,1H),5.09(s,2H),6.89(m,1H),7.06(m,1H),7.45(m,6H)制备例5N-(1-甲基吲哚-3-基甲基)-(2S)吡咯烷-2-甲醇
在冰冷却下随着搅拌向福尔马林(0.33ml,48％水溶液)和乙酸(0.9ml)的混合物中加入L-脯氨醇(0.43g)。5分钟后，向上述反应混合物中滴加1-甲基吲哚(0.56g)，继续搅拌2小时。最后，用2NNaOH碱化反应混合物，用乙酸乙酯萃取油状残余物，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂至干，得到白色固状标题化合物(0.87g,83％)，熔点46-48℃。D25=-65.1(c,1,0,CH3OH)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.68(m,2H),1.85(m,2H),2.36(q,J=9.3Hz和16.9Hz,1H),2.75(m,1H),3.03(m,1H),3.42(d,J=9.9Hz,1H),3.56(d,J=13.3Hz,H),3.79(m,4H),4.08(d,J=13.3Hz,1H),6.96(s,1H),7.20(m,3H),7.70(d,J=7.75Hz,1H).制备例61-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪
用类似于制备例1的方法从(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基甲磺酸酯(15g)和哌嗪(19g)制备糖浆液状标题化合物(7g,47％)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.22(s,3H),1.7(m,1H),1.95(m,1H),2.03(s,3H),2.17(s,3H),2.21(s,3H),2.60(m,4H),2.95(m,4H),3.2(m,4H),4.7(s,2H),7.3-7.6(m,5H).制备例7N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)氯代哌啶
向制备例1中得到的N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)吡咯烷-2-甲醇(17g)在无水苯(200ml)中的冰冷搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(6ml)。室温搅拌所得混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水、盐水洗，干燥(Na2SO4)。蒸发有机相，在硅胶上用12％乙酸乙酯/石油醚作洗脱剂色谱分离残余物，得到13g(73％)稠密液状标题化合物，1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.24(s,3H),1.4-2.5(m,8H),2.1(s,3H),2.18(s,3H),2.23(s,3H),2.53(s,2H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),2.8(m,1H),3.3(m,1H),4.0(m,1H),4.7(s,2H),7.3-7.6(m,5H).制备例8N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-氯代哌啶
用类似于制备例7中的方法从制备例2中得到的产品(0.9g)和亚硫酰氯(0.79ml)制备浅黄色固状标题化合物(0.85g,90％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.35(s,3H),1.62(bs.5H),1.80(m,2H),2.11(s,3H),2.23(s,6H),2.30(m,2H),2.53(m,2H),2.86(m,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),4.0(m,1H),4.71(s,2H),7.43(m,5H).制备例9N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)氯代哌啶
用类似于制备例7中的方法从制备例3中得到的N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇(30g)和亚硫酰氯(2.78ml)制备白色固状标题化合物(2g,63％)。熔点90-92℃[α]D20=-49.7(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.68(m,3H),2.19(m,3H),2.36(s,3H),2.45(s,6H),2.62(s,3H),2.78(m,1H),3.13(m,1H),3.51(d,J=6.2Hz,2H),3.92(m,lH),4.72(s,2H),7.47(m,5H).制备例10N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)氯代哌啶
用类似于制备例7中方法由制备例4中得到的N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)吡咯烷-2-甲醇(2.25g)和亚硫酰氯(2.34ml)制备油状标题化合物(2.3g,100％)[α]D25=-20.6(c,1.83,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.62(m,3H),2.20(m,3H),2.39(s,3H),2.68(m,1H),3.05(m,1H),3.54(s,2H),3.89(m,1H),5.11(s,2H),6.88(m,1H),7.42(m,7H).制备例11N-(1-甲基吲哚-3-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲基甲磺酸酯
向从制备例5中得到的产品(0.5g)和三乙胺(0.85ml)在CH2Cl2(10ml)中的冰冷溶液中加入甲磺酰氯(0.2ml)。于5℃搅拌混合物2小时。最后，用NaHCO3水溶液，随后用水洗反应混合物，干燥(CaCl2)，浓缩得到0.65g(98％)标题化合物。粗产品无需纯化直接用于下步。制备例122-[4-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙醇
向制备例6中得到的1-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪(2.3g)和2-溴乙醇(0.62ml)的混合物的无水DMSO(15ml)溶液中加入K2CO3(2.4g)，于室温搅拌混合物12小时。最后，冷却反应混合物，加水，用EtOAc萃取。用水，随后用盐水洗EtOAc萃取液，在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸出溶剂，在硅胶上用1％甲醇/氯仿色谱分离所得粗化合物得到(0.7g,27％)稠液状纯化合物。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.24(s,3H),1.7(m,1H),2.0(m,1H),2.07(s,3H),2.18(s,3H),2.22(s,3H),2.5-3.0(m,14H),3.68(t,J=5.2Hz,2H),4.7(s,2H),7.3-7.6(m,5H).制备例132-[4-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙基氯化物
用类似于制备例7中方法由制备例12中得到的产品(0.6g)和亚硫酰氯(0.2ml)制备稠液状标题化合物(0.2g,33％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.24(s,3H),1.7(m,1H),2.0(m,1H),2.07(s,3H),2.17(s,3H),2.22(s,3H),2.4-2.8(m,14H),3.6(t,J=7Hz,2H),4.7(s,2H),7.3-7.6(m,5H).制备例14a)4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(14a)
b)4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯甲醛(14b)
方法A向制备例7中得到的N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基](3R)-氯代哌啶(5g)和4-羟基苯甲醛(1.7g)在无水DMF的混合物中加入K2CO3(6.4g)，于80℃搅拌混合物2小时。最后，冷却混合物，加水，用EtOAc萃取。用5％Na2CO3水溶液，然后用盐水洗EtOAc萃取液，在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸出溶剂得到4.2g(70％)粗产品，其为14a和14b(1∶1)的混合物，在硅胶柱色谱上用2-10％(梯度洗脱液)分离，得到14a(2.0g,33％，糖浆液)和14b(2.1g,35％，为半固体)。制备例B向制备例1中得到的N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇(16g)，4-羟基苯甲醛(5.2g)和三苯基膦(11.8g)的混合物的THF(200ml)液中加入氮杂二羧酸二异丙酯(15ml)，室温(30℃)搅拌混合物1小时。最后，用EtOAc稀释，用水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到14a和14b的混合物(1.1∶1)，用2-10％(梯度洗脱液)乙酸乙酯/石油醚通过柱色谱分离，得到14a(8.2g,41％，糖浆液)和14b(8g,40％，半固体)14a:1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2(s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.09-2.3(6s,9H),2.35-3.2(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.05(m,1H),4.7(s,2H),7.0(m,2H),7 3-7.6(m,5H),7.75(m,2H),9.9(s,1H).
14b:1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2,(s,3H),1.3-2.7(m,12H),1.9(s,3H),2.09(s,3H),2.12(s,3H),2.8(m,1H),3.25(m,1H),4.4(m,1H),4.62(s,2H),6.9(m,2H),7.2-7.6(m,5H),7.78(m,2H),9.8(s,1H).制备例15a)3-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(15)
以类似于制备例13中方法A的方法，从制备例7中得到的N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)-氯代哌啶(3.5g)和3-羟基苯甲醛(1.2g)制备稠液状标题化合物15(1.5g,35％)。在硅胶上色谱分离粗化合物，得到15。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.28(2s,3H),1.50-2.05(m,6H),2.11-2.23(m,9H),2.35-3.25(m,6H),3.40(m,1H),3.85(m,1H),4.05(m,1H),4.70(m,2H),7.10-7.60(m,9H),9.97,9.99(2s,1H).制备例164-[N-[(3R/S)-5-苄氧基2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(16)
以类似于制备例14中方法A的方法，从制备例8中得到的N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)氯代哌啶(6.4g)和4-羟基苯甲醛(1.83g)制备油状标题化合物(1.65g,22％)。在硅胶上色谱分离粗化合物，得到16。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.35(s,3H),1.64(s,3H),1.80(m,4H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.30(s,3H),2.45(m,2H),2.78(m,1H),3.15(m,2H),3.35(m,1H),3.89(m,1H),4.08(m,1H),4.75(s,2H),6.96(d,J=10.4Hz,2H),7.44(m,5H),7.85(d,J=10.4Hz,2H),9.94(s,1H).制备例173-[N-[(3R/S)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(15)
以类似于制备例14中方法A的方法，从制备例8中得到的N-[(R/S)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)氯代哌啶(6.0g)和3-羟基苯甲醛(1.71g)制备油状标题化合物(0.8g,11％)。在硅胶上色谱分离粗化合物，得到17。D21=-81.7(c,1.24,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.34(s,3H),1.60(s,3H),1.83(m,4H),2.09(s,3H),2.19(8,3H),2.27(s,3H),2.32(m,2H),2.78(m,1H),3.19(m,2H),3.35(m,1H),3.85(dd,J=9.0和6.0Hz,1H),4.04(dd,J=9.0和5.0Hz,1H),4.72(s,2H),7.17(m,1H),7.48(m,8H),9.97(s,1H).制备例18a)4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(18a)
和b)4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氢基]苯甲醛(18b)
用类似于制备例14中方法A的方法从制备例9得到的N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)氯代哌啶(3g)和4-羟基苯甲醛(0.889g)制备标题化合物18a和18b。在硅胶上色谱分离粗产物得到油状18a(1.0g,27％)，和白色固体18b(0.89g,22％)。熔点142-14418a:[α]D22=+51.0(c,1.0,CH2Cl2)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.80(m,4H),2.08(m,1H),2.30(s,3H),2.37(s,3H),2.42(s,3H),2.59(s,3H),3.03(m,2H),3.59(d,J=12.9Hz,1H),3.79(dd,J=9.6Hz和6.8Hz,1H),3.93(dd,J=9.6Hz和5.2Hz,1H),4.05(d,J=12.9Hz,1H),4.70(s,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),7.48(m,5H),7.77(d,J=8.6Hz,2H),9.86(s,1H).
18b:[α]D23=-57.5(c,0.2,CH2Cl2)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.74(m,4H),2.18(m,2H),2.29(s,3H),2.32(s,6H),2.62,(s,3H),2.73(m,1H),3.05(m,1H),3.45(d,J=5.4Hz,2H),4.40(m,1H),4.77(s,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),7.49(m,5H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),9.84(s,1H).制备例194-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(19)
用类似于制备例14中方法A的类似方法，由制备例10得到的N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-氯代哌啶(0.5g)和4-羟基苯甲醛(0.247g)制备油状标题化合物(0.25g,41％)。在硅胶上色谱分离粗化合物得19。D25=-6.9(c,0.28,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.73(m,3H),2.04(m,1H),2.32(m,1H),2.41(s,3H),2.99(m,2H),3.60(d,J=13.3Hz,1H),4.02(m,2H),4.12(d,J=13.3Hz,1H),4.90(d,J=4.1Hz,2H),6.86(m,1H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),7.36(m,7H),7.77(d,J=8.6Hz,2H),9.81(s,1H).制备例204-[N-[1-甲基吲哚-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛
用类似于制备例14中方法A的方法由制备例11得到的N-[1-甲基吲哚-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲基甲磺酸酯(0.5g)和4-羟基苯甲醛(0.2g)制备粘油状标题化合物(0.16g,29％)。D22=-30.65(c,1.65,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.5(m,4H),3.04(m,1H),3.76(m,3H),3.84(s,3H),4.22(m,1H),4.56(m,2H),7.02(d,J=7.8Hz,2H),7.34(m,4H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.88(m,2H),9.94(s,1H)制备例214-[2-[4-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛
用类似于制备例14中方法A的方法由制备例13得到的2-[4-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙基氯化物(0.2g)和4-羟基苯甲醛(0.06g)制备稠液状标题化合物(0.2g,84％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.25(s,3H),1.7(m,1H),2.0(m,1H),2.07(s,3H),2.18(s,3H),2.22(s,3H),2.4-2.8(m,12H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),4.2(t,J=5.8Hz,2H),4.7(s,2H),7.0(d,J=8.4Hz,2H),7.3-7.6(m,5H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),9.9(s,1H).制备例224-[2-[4-(1-甲基吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛
于22℃在氮气下搅拌1-(1-甲基吲哚-3-基甲基]哌嗪(1.3g)在二甲亚砜(15ml)和氢氧化钾(0.63g)中的悬浮液30分钟，然后加入4-[2-溴乙氧基]苯甲醛(1.3g)的溶液，再搅拌4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗有机相，干燥(Na2SO4)，减压蒸出溶剂，用甲醇∶氯仿(1∶9)混合物作洗脱剂在硅胶上色谱分离粗产品，得到油状纯产品(0.76g,51％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ2.61(bs,8H),2.83(t,J=5.72Hz,2H),3.73(s,2H),3.76(s,3H),4.16(t,J=5.72Hz,2H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),7.28(m,4H),7.70(d,J=7.9H2,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),9.87(s,1H).制备例234-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛
在冷却的同时将N-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇(2.5g)在5ml二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液滴加到氢化钠(0.48g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液(60％w/w分散液)。然后在室温下搅拌混合物1小时，之后于室温下滴加二甲基甲酰胺(5ml)中的4-氟代苯甲醛(1.3ml)。然后于70℃搅拌反应混合物12小时。最后，向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取，干燥并减压浓缩，得到1.8g(51％)标题化合物。粗产品无需纯化而直接用于下步。制备例244-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯
将16g制备例1中得到的产品在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液滴加到氢化钠(2.81g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液(50％w/w分散液)中。然后于室温下搅拌混合物0.5小时，之后滴加1-氟代-4-硝基苯(6.6g)。然后在相同温度下搅拌混合物2小时，最后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(Na2SO4)，减压蒸除溶剂，得到20g粗化合物，用10-20％(梯度洗脱液)乙酸乙酯/石油醚在硅胶上色谱分离，得到16.8g(81％)稠液状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.25(m,3H),1.55-3.2(复合，21H),3.4(m,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),4.7(s,2H),6.9(m,2H),7.3-7.6(m,5H),8.2(m,2H).制备例254-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯
按类似于制备例24中所用的方法用制备例2中得到的N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基-甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇(8.4g)和4-氟硝基苯(2.6ml)制备油状标题化合物(7.25g,67％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.29(s,3H),1.35(s,3H),1.56(s,3H),1.59(s,3H),1.85(m,8H),2.06(s,3H),2.09(s,3H),2.12(s,3H),2.20(s,3H),2.27(s,6H),2.45(m,3H),2.82(m,3H),3.0(m,1H),3.18(m,4H),3.38(m,1H),3.58(m,2H),3.86(m,1H),4.0δ(m,1H),4.65(d,J=7.8Hz,2H),4.72(s,2H),6.74(d,J=9Hz,2H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.48(m,10H),8.13(d,J=9Hz,2H),8.19(d,J=9Hz,2H).制备例264-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯
按类似于制备例24中所用的方法由制备例3中得到的N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲醇(24g)和4-氟代硝基苯(11.19g)制备黄色固状标题化合物(25g,79％)，熔点136-139℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.78(m,4H),2.06(m,1H),2.32(s,3H),2.38(8,3H),2.43(s,3H),2.59(s,3H),3.03(m,2H),3.63(d,J=12.8Hz,1H),3.85(m,2H),4.0(d,J=12.8Hz,1H),4.72(s,2H),6.72(d,J=9Hz,2H),7.45(m,5H),8.13(d,J=9Hz,2H).制备例274-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺
将制备例24中得到的4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯(5.8g)溶于EtOAc(30ml)，于室温下在10％钯/碳(0.6g)存在下用氢(60psi)还原直到氢不再吸入(近6小时)。用硅藻土床过滤溶液，用EtOAc彻底洗滤板。将合并的滤液减压蒸发至干。用2-10％(梯度液)甲醇/氯仿在硅胶上色谱分离粗产品，得到5g(91％)稠液状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2,1.3(2s,3H),1.5-3.2(复合，12H),2.1(s,3H),2.15(s,3H),2.2(s,3H),3.4(m,1H),3.75(m,1H),3.9(m,1H),4.7(s,2H),6.7(m,4H),7.4(m,5H).制备例284-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺
按类似于制备例27中的方法由制备例25中得到的4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯(9.8g)制备棕色油状标题化合物(5.1g,55％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.31,1.33(2s,3H),1.56,1.61(2s,3H),1.84(m,4H),2.10(s,3H),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.45(m,2H),2.79(m,1H),3.12(m,2H),3.35(m,1H),3.75(m,1H),3.98(m,1H),4.75(m,2H),6.68(m,4H),7.46(m,5H).制备例294-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺
按类似于制备例27中的方法由制备例26中得到的4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]硝基苯(5g)制备稠液状标题化合物(3.3g,70％)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.61(m,4H),2.10(m,1H),2.29(s,3H),2.34(s,3H),2.40(s,3H),2.65(s,3H),2.96(m,2H),3.41(bs,可与D2O交换，2H),3.48(d,J=13Hz,1H),3.65(m,1H),3.85(m,1H),4.12(d,J=13Hz,1H),4.75(s,2H),6.62(s,4H),7.48(m,5H).制备例302-溴-3-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在5℃以下向搅拌的制备例27得到的4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺(4.8g),HBr水溶液(48％,6.5ml)，MeOH(8.8ml)和丙酮(21ml)的冰冷混合物中滴加NaNO2(0.72g)在H2O(1.3ml)中的溶液。于5℃搅拌溶液30分钟，加入乙酸乙酯(6ml)，升温至38℃。一小份一小份地向剧烈搅拌混合物中加入粉末状Cu2O(77mg)。停止放出N2气后，真空浓缩反应混合物。用水稀释残余物，用浓NH4OH使其成碱性，用EtOAc萃取。用盐水洗EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)真空浓缩。用10-20％(梯度液)乙酸乙酯/石油醚在硅胶上色谱分离粗产品，得到3.0g(47％)稠液状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2(m,6H),1.55-3.5(复合，15H),2.1(s,3H),2.15(s,3H),2.2(s,3H),3.75(m,1H),3.9(m,1H),4.2(m,2H),4.35(m,1H),4.7(s,2H),6.7(m,2H),7.1(m,2H),7.3-7.6(m,5H).制备例312-溴代-3[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯
按类似于制备例30中的方法由制备例28中得到的4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺(5g)制备油状标题化合物(2.5g,38％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.26(m,6H),1.58,1.60(2s,3H),1.76(m,4H),2.08(s,3H),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.42(m,2H),2.78(m,1H),2.99(m,1H),3.15(m,2H),3.32(m,1H),3.56(m,1H),3.72(m,1H),3.96(m,1H),4.15(q,J=6Hz,2H),4.33(m,1H),4.71(m,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.10(m,2H),7.45(m,5H).制备例322-溴代-3-[4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯
按类似于制备例30中的方法由制备例29中得到的4-[N-[5-苄氧基-2,2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯胺(15g)制备粘油状标题化合物(2.8g,14％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.26(t,J=7Hz,3H),1.79(m,4H),2.05(m,1H),2.31(s,3H),2.39(s,3H),2.42(s,3H),2.65(s,3H),2.98(m,2H),3.21(m,1H),3.40(m,1H),3.58(d,J=12Hz,1H),3.74(m,1H),3.91(m,1H),4.21(m,4H),4.76(s,2H),6.73(d,J=7.7Hz,2H),7.10(d,J=7.7Hz,2H),7.48(m,5H).实施例15-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
用Dean-Stark设备于回流温度下加热制备例14中得到的4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(1.2g)和2,4-噻唑烷二酮(0.27g)在含哌啶(30mg)和苯甲酸(37mg)的甲苯中的溶液2小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，过滤，用H2O洗滤液，干燥(Na2SO4)，减压蒸发(1.4g,100％)。多晶型物的制备晶型1将实施例1中得到的产品溶于5mlEtOAc，于80℃加热溶液。在该温度下滴加2ml石油醚，用棉塞过滤所得溶液，于0℃保持12小时。过滤浅黄颗粒状固体(220mg,44％)，用石油醚洗，真空干燥，熔点186.6℃。1H NMR(COCl3,200MHz):δ与晶型3的相同。晶型2将实施例1中得到的化合物(500mg)放在充有N2的单颈RB烧瓶中，于100℃加热入口直到固体熔化(5分钟)。然后将RB瓶浸在冰浴中，得到深黄色无定形固体(500mg,100％)。熔点88℃。1H NMR(COCl3,200MHz):δ与晶型3的相同。晶型3用0-0.5％(梯度液)甲醇/氯仿在硅胶上色谱分离上面得到的粗产品，得到1.3g(93％)浅黄色飞扬性固状标题化合物，熔点86℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.26(2s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.08.2.22(6s,9H),2.35-3.15(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.7(s,2H),6.95(m,2H),7.3-7.6(m,7H),7.8(s,1H).实施例25-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐
于室温下向实施例1中得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(250mg)的无水Et2O(5ml)溶液中加入Et2O(5ml)中的马来酸(47mg)。再搅拌反应混合物30分钟，倾析Et2O相。用Et2O(2×5ml)洗两次所得的固体，在P2O5上减压干燥6小时，得到浅黄色固体(220mg,74％)，熔点210℃[α]D27=27.0(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.25,1.3(2s,3H),1.95,2.0,2.1(3s,9H),1.5-4.5(复合m,15H),4.65(2s,2H),6.1(s,2H),7.0-7.7(m,9H),7.8(s,1H).实施例35-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐
于室温下向实施例1中得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(250mg)的无水Et2O(15ml)溶液中加入甲醇中的甲醇钠(Na(13mg)溶于MeOH(1ml)就地制备的)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，倾析上清溶剂。用Et2O(2×5ml)洗两次所得的固体，减压下在P2O5上干燥6小时，得到浅黄色固体(235mg,65％)，熔点245℃D27=-9.3(c,0.82,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.15,1.2(2s,3H),2.05,2.1,2.15(3s,9H),1.5-3.6(复合m,13H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.6(s,2H),7.0(m,2H),7.5(m,8H).实施例45-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，盐酸盐。
于0℃向实施例1中得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(300mg)的Et2O(15ml)溶液通过HCl气泡30分钟。再搅拌所得溶液30分钟；倾析上清液，用Et2O(2×5ml)洗所得固体，在P2O5上减压干燥6小时，得浅黄色固体(200mg,75％)，熔点212-214℃。D27=-25.5(c,0.4,CHCl3).
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):δ1.25,1.35(2s,3H),1.99,2.03,2.12(3s,9H),1.05-4.6(复合m,15H),4.6,4.62(2s,2H),7.0-7.7(m,9H),7.8(s,1H),9.6(bs,1H，可与D2O交换).实施例55-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
方法A室温下向实施例1中所得产品(0.5g)在甲醇(20ml)中的搅拌的悬浮液中加入镁屑(0.36g)，同温下搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物加到冰水(10ml)中，用10％盐酸水溶液调节pH至6.5-7.0,用氯仿(3×25ml)萃取溶液，用H2O洗合并的有机萃取液，干燥(CaCl2)，减压除去溶剂。用0.5％甲醇/氯仿在硅胶上色谱分离残余物，得到0.46g(92％)标题化合物，熔点62-64℃。方法B回流温度下搅拌制备例29中得到的2-溴代-3-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯(7g)，硫脲(1.6g)，NaOAc(1.73g)和EtOH(42ml)的混合物5小时。冷却反应混合物，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到2-亚氨基-5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苄基]-4-噻唑烷二酮，其无需纯化直接用于下步。
上述粗产品，2N HCl(60ml)和EtOH(60ml)的混合物在回流温度下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。用水稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用40％EtOAc/石油醚作洗脱剂在硅胶上色谱分离残余物，得到飞扬固状标题化合物(5.5g,85％)，熔点62-64℃。D27=-26.4(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.25(m,3H),1.5-2.05(m,6H),2.1-2.2(m,9H),2.3-3.25(m,7H),3.4(m,2H),3.75(m,1H),3.95(m,1H),4.5(m,1H),4.7(s,2H),6.8(m,2H),7.15(m,2H),7.3-7.6(m,5H).实施例65-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，马来酸盐
按类似于实施例2中所述方法由实施例5得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.25g)制备浅黄色标题化合物(0.28g,94％)，熔点180℃。D27=19.4(c,0.66,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.2,1.25(2s,3H),2.0,2.05,2.1(3s,9H),1.5-4.5(复合m,17H),4.6(s,2H),4.9(m,1H),6.1(s,2H),6.9(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,5H),12.1(bs,1H，可与D2O交换).实施例75-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，钠盐
按类似于实施例3中所述方法由实施例5得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.35g)制备白色固状标题化合物(0.27g,75％)，熔点191℃。D27=-23.1(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.5,1.25(2s,3H),2.0(s,3H),2.1(s,6H),1.4-4.0(复合m,17H),4.1(m,1H),4.6(s,2H),6.8(m,2H),7.1(m,2H),7.5(m,5H).实施例85-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，盐酸盐
按类似于实施例4中所述方法由实施例5得到的5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.2g)制备浅黄色固状标题化合物(0.18g,86％)，熔点230℃。D27=-9.5(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.30,1.4(2s,3H),2.0,2.05,2.2(3s,9H),1.5-4.5(复合m,17H),4.6(s,2H),4.9(m,1H),6.9(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,5H),9.8(bs,1H，可与D2O交换)，12.1(bs,1H，可与D2O交换).实施例9a)5-[3-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(9a)
和b)5-[3-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮,(9b)
按类似于实施例1所述方法由制备例15中得到的粗混合物制备标题化合物9a和9b(4.5g,94％)。用0.5％甲醇/氯仿通过硅胶柱色谱分离粗产品，得到9a(1.5g,31％，粘合固体)和9b(2.0g,42％，粘合固体)。
9a:1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.27(2s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.05-2.2(m,9H),2.3-3.2(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.05(m,1H),4.7(s,2H),7.0(m,4H),7.25-7.6(m,5H),7.77,7.81(2s,1H).
9b:1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21(s,3H),1.3-2.8(m,12H),1.91(s,3H),2.16(s,6H),3.1(m,1H),3.55(m,1H),4.4(m,1H),4.7(s,2H),6.85-7.55(m,9H),7.78(s,1H).实施例105-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由实施例14得到的[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯甲醛](14b,1.5g)制备浅黄色固状标题化合物(1g,57％)，熔点142℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.22(s,3H),1.3-1.90(m,6H),2.0(s,3H),2.19(s,6H),1.95-2.8(m,6H),2.9(m,1H),3.25(m,1H),4.4(m,1H),4.69(s,2H),6.95(m,2H),7.3-7.6(m,7H),7.78(s,1H).实施例115-[4-[N-(5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-(R或S)基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按类似于实施例1中所述方法由实施例16得到的4-[N-[(3R/S)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(1.0g)制备浅黄色固状标题化合物(0.8g,67％)，熔点68-70℃[α]D24=-201.5(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.32(s,3H),1.58(s,3H),1.82(m,4H),2.08(s,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),2.42(m,2H),2.76(m,1H),3.14(m,2H),3.35(m,1H),3.84(m,1H),4.02(m,1H),4.71(s,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.45(m,7H),7.80(s,1H).实施例125-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(12)
按类似于实施例1中所述方法由制备例16中得到的粗混合物(1.5g)制备浅黄固状标题化合物(0.75g,42％)。在硅胶上色谱分离粗产品，得到12，熔点150-152℃。D24=+87.1(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.13,1.37(2s,3H),1.43-1.69(复合m,5H),1.88(m,2H),2.09(s,3H),2.11(s,3H),2.19(s,3H),2.36(m,2H),2.63(m,2H),2.91(m,1H),3.09(m,2H),4.42(m,1H),4.71(s,2H),6.95(m,2H),7.45(m,7H),7.81(s,1H).实施例135-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐
按类似于实施例2中所述方法由实施例11得到的5-[4-[N-[(3R/S)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.1g)制备黄色固状标题化合物(0.11g,92％)，熔点158-161℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.37(s,3H),1.63(s,3H),1.95(m,4H),2.10(s,3H),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.63(m,2H),3.16(m,1H),3.30(m,2H),3.52(m,1H),3.85(m,1H),4.03(m,1H),4.72(s,2H),6.28(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.48(m,7H),7.79(s,1H).实施例145-[4-[N-[(3R/S)-5-苄氧基2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮,盐酸盐
按类似于实施例4中所述方法由实施例11得到的5-[4-[N-[(3R/S)-5-苄氧基2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.3g)制备无色固状标题化合物(0.27g,85％),熔点218-224℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.45(s,3H),1.60(s,3H),1.80(m,4H),2.08(s,3H),2.19(s,3H),2.26(s,3H),2.50(m,2H),2.90(m,1H),3.25(m,2H),3.40(m,1H),4.12(m,1H),4.30(m,1H),4.71(s,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),7.49(m,7H),7.76(s,1H).实施例15a)5-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(15a)
和b)5-[4-[N-[(3RS)-2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(15b)
按类似于实施例5方法B中所述方法由制备例31得到的2-溴代-3[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯(2.58)制备标题化合物15a和15b。在硅胶上色谱分离粗化合物，得到无色飞扬状固体15a(1.748,75％)和飞扬状固体15b(0.48,20％)。
15a:mp:107-109℃.D29=-79.5(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.30,1.34(2s,3H),1.57,1.60(2s,3H),1.79(m,4H),2.09(s,3H),2.19(s,3H),2.26(s,3H),2.45(m,2H),2.78(m,1H),3.03(m,1H),3.14(m,2H),3.38(m,1H),3.55(m,1H),3.74(m,1H),3.98(m,1H),4.46(m,1H),4.70(m,2H),6.78(m,2H),7.10(m,2H),7.42(m,5H).
15b:mp.72-75℃.D29=-84.2(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.26,1.30(2s,3H),1.53,1.58(2s,3H),1.78(m,4H),2.08(s,3H),2.11(s,3H),2.17,2.20(2s,3H),2.36(m,2H),2.72(m,1H),2.98(m,1H),3.13(m,2H),3.45(m,2H),3.75(m,1H),3.98(m,1H),4.19(s,1H),4.50(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),6.76(m,2H),7.12(m,2H).实施例165-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，马来酸盐
按类似于实施例2中所述方法由实施例15得到的5-[4-[N-[(RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(15a,0.47g)制备浅黄色固状标题化合物(0.44g,79％)，熔点179-182℃。D25=-53.4(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.36,1.40(2s,3H),1.62,1.67(2s,3H),2.06-2.45(复合m,15H),2.81(m,1H),3.14-3.64(复合m,5H),4.16-4.21(复合m,2H),4.50(m,1H),4.64-4.72(m,2H),6.27(s,2H),6.82(m,2H),7.17(m,2H),7.43(m,5H).实施例175-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，盐酸盐
按类似于实施例4中所述方法由实施例15得到的5-[4-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(15a,0.5g)制备无色固状标题化合物(0.4g,76％)，熔点161-163℃。D25=-2.4(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.35(s,3H),1.66(s,3H),1.85-2.27(复合m,15H),3.02-3.96(复合m,6H),4.22-4.37(m,2H),4.63(m,2H),4.86(m,1H),6.95(d,J=7.8Hz,2H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),7.45(m,5H),9.96(bs,1H,可与D2O交换),12.05(s,1H,可与D2O交换).实施例185-[4-[N-[(3RS)-2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，盐酸盐
按类似于实施例4中所述方法由实施例15得到的5-[4-[N-[(3RS)-2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(15b,0.4g)制备无色固状标题化合物(0.32g,75％)，熔点193-195℃。D25=-53.9(c,1.0,CHCl3),1H NM(CDCl3,200MHz):δ1.30(s,3H),1.63(s,3H),1.77-2.28(复合m,15H),3.03-3.38(复合m,6H),4.21(m,1H),4.42(m,1H),4.90(dd,J=8.72,4.19Hz,1H),6.94(d,J=8.2,2H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),9.86(bs,1H,实施例195-[3-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例17中得到的3-[N-(5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛](0.5g)制备标题化合物(0.3g,51％)，熔点58-60℃。D23=-96.7(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.33(s,3H),1.60(s,3H),1.92(m,4H),2.08(s,3H),2.19,(s,3H),2.26(s,3H),2.45(m,2H),2.78(m,1H),3.14(m,2H),3.38(m,1H),3.82(m,1H),4.02(m,1H),4.71(s,2H),6.94(m,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.45(m,6H),7.80(s,1H).实施例205-[4-[N-(5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例18中得到的4-[N--(5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛](18a,0.6g)制备标题化合物(0.4g,56％)，熔点180-183℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.75(m,4H),2.05(m,1H),2.31(s,3H),2.38(s,3H),2.42(s,3H),2.60(s,3H),3.00(m,2H),3.63(d,J=12.9Hz,1H),3.78(m,1H),3.83(m,1H),4.04(d,J=12.9Hz,1H),4.71(s,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),7.44(m,7H),7.78(s,1H).实施例215-[4-[N-[5-苄氧基--2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，钠盐
按类似于实施例3中所述方法由实施例20中得到的5-[4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，(0.4g)制备浅黄色固状标题化合物(0.28g,67％)，熔点210-218℃。D25=+65.1(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.68(m,4H),2.01(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.40(s,3H),2.59(s,3H),2.88(m,2H),3.46(d,J=12.8Hz,1H),3.90(m,2H),4.12(d,J=12.9Hz,1H),4.62(s,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.41(m,8H).实施例225-[4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例18中得到的4-[N--[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基)-(3R)-哌啶烷氧基]苯甲醛(18b,1.0g)制备黄色固状标题化合物(0.9g,75％)，熔点100-103℃。D20=-52.4(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.58(m,3H),1.78(m,1H),2.16(s,2H),2.33(s,3H),2.40(s,6H),2.73(s,3H),2.78(m,1H),3.15(m,1H),3.48(d,J=4.9Hz,2H),4.34(m,1H),4.77(s,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.42(m,7H),7.74(s,1H).实施例235-[4-[N-[5-苄氧基--2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例5方法B中所述方法由制备例32中得到的2-溴代-3-[4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基]苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.25g)制备无色固状标题化合物(0.4g,20％)，熔点55-57℃。D25=+25.2(c,0.5,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.75(m,4H),2.05(m,1H),2.30(s,3H),2.37(s,3H),2.41(s,3H),2.60(s,3H),2.98(m,2H),3.10(m,1H),3.41(m,1H),3.55(m,1H),3.72(m,1H),3.90(m,1H),4.12(m,1H),4.45(m,1H),4.74(s,2H),6.70(m,2H),7.04(d,J=7Hz,2H),7.42(m,5H).实施例245-[4-[N-(5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例19中得到的[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(0.45g)制备浅黄色固状标题化合物(0.4g,73％),[α]D24=-12.2(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.75(m,3H),1.93(m,2H),2.46(s,3H),3.12(m,2H),3.89(d,J=14.1Hz,1H),4.05(m,1H),4.13(m,1H),4.19(d,J=14.1Hz,1H),4.92(s,2H),6.87(m,1H),6.94(d,J=8.9 Hz,2H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.36(m,8H),7.55(s,1H).实施例254-[N-[5-苄氧基-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按类似于实施例1中所述方法由制备例19中所得粗混合物(3g)制备黄色固体状标题化合物(1.5g,41％)，在硅胶上色谱分离粗产品，得到25，熔点150-155℃。D30=-7.8(c,1.0,CHCl3).
1H NMR(CDCl3,200Mhz):δ1.33(m,2H),1.84(m,1H),1.92-2.28(复合m,3H),2.39(s,3H),2.76(m,1H),3.08(m,1H),3.62(d,J=2.5Hz,2H),4.35(m,1H),5.09(s,2H),6.89(m,3H),7.35(m,9H),7.73(s,1H).实施例265-[4-[N-(5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按类似于实施例5方法A中所述方法由实施例24中得到的5-[4-[N-(5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1.3g)制备无色固状标题化合物(0.7g,54％)，熔点68-71℃。D25=-11.6(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.76(m,4H),2.05(m,1H),2.41(s,3H),3.05(m,3H),3.34(m,1H),3.64(m,1H),3.96(m,2H),4.19(m,1H),4.36(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),4.89(s,2H),6.84(m,3H),7.14(m,3H),7.35(m,6H).实施例275-[4-[N-(1-甲基吲哚-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按类似于实施例1中所述方法由制备例20中所得的4-[N-(1-甲基吲哚-3-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯甲醛(1.02g)制备标题化合物(0.35g,27％)，熔点159-160℃。D26=-42.49(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.89(m,2H),2.17(m,2H),2.96(m,1H),3.49(m,1H),3.75(m,1H),3.86(s,3H),4.28(m,2H),4.53(d,J=5.3Hz,2H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),7.28(m,7H),7.75(d,J=6.6Hz,1H).实施例285-[4-[2-(4-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例21中得到的4-[2-[4-[6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基乙氧基]苯甲醛](0.2g)制备浅黄色固状标题化合物(0.16g,67％),熔点192-194℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.24(s,3H),1.7(m,1H),2.0(m,1H),2.07(s,3H),2.17(s,3H),2.22(s,3H),2.45-3.0(m,14H),4.2(bs,2H),4.7(s,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),7.2-7.6(m,7H).实施例295-[4-[2-[4-(1-甲基吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似实施例1中所述方法由制备例22中得到的4-[2-[2-[4-[(1-甲基吲哚-3基甲基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛(0.6g)制备浅黄色固状标题化合物(0.7g,84％),熔点183-188℃。
1H NMR(CDCl3+CD3OD,200MHz):δ2.69(bs,8H),2.86(t,J=5.4Hz,2H),3.81(s,5H),4.17(t,J=5.21Hz,2H),6.99(d,J=8.72Hz,2H),7.19(m,4H),7.48(m,2H),7.70(m,2H).实施例305-[4-[N-(2RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2.4-二酮
向实施例1中得到的0.5g产品在6ml乙酸的溶液(6ml)中加入浓盐酸(2ml)。于60℃加热所得混合物2小时。最后减压除去溶剂，用CHCl3稀释残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用盐水洗。在无水氯化钙上干燥有机相，减压蒸除溶剂。用0-1％(梯度液)甲醇/氯仿用硅胶柱色谱纯化粗产品，得到0.42g(98％)浅黄色固状标题化合物，熔点82-84℃。D27=-29.44(c,0.9,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.25(2s,3H),1.5.2.05(m,6H),2.13(m,9H),2.3-3.2(m,6H),3.4(m,1H),3.9(m,1H),4.05(m,1H),6.95(d,J=7.4Hz,2H),7.45(m,2H),7.82,7.83(2s,1H).实施例315-[4-[N-(2RS)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例5中得到的5-[4-[N-(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.3g)制备浅黄色固状标题化合物(0.22g,86％)，熔点76-78℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21(3s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.1(s,6H),2.15(s,3H),2.3-2.8(m,4H),2.9-3.25(m,3H),3.4(m,2H),3.6-4.0(m,2H),4.5(dd,J=8.8Hz和3.8Hz),6.8(m,2H),7.12(d,J=8.2Hz,2H).实施例325-[4-[N-[(3R/S)-5-羟基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例11中得到的5-[4-[N-[(3R/S)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.4g)制备黄色固状标题化合物(0.13g,43％)，熔点75-77℃。D29=-175.5(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.31(s,3H),1.58(s,3H),1.85(m,4H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.22(s,3H),2.38(m,2H),2.76(m,1H),3.11(m,2H),3.36,(m,1H),3.85(dd,J=9.1和6.4Hz,1H),4.06(dd,J=9.1和4.9Hz,1H),4.16(bs,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.8(s,1H).实施例335-[4-[N-[5-羟基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例20中得到的5-[4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.7g)制备标题化合物(0.27g,45％)，熔点157-158℃。D26=+75.1(c,0.7,EtOAc)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.78(m,4H),2.04(m,1H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),2.40(s,3H),2.51(s,3H),3.04(m,2H),3.62(d,J=12.9Hz,1H),3.79(m,1H),3.83(m,1H),4.04(d,J=12.9Hz,1H),6.76(d,J=8.9Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.78(s,1H).实施例345-[4-[N-[5-羟基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例22中得到的4-[N-[5-苄氧基-2,4,6,7-四甲基-3-基甲基]-(3R)-哌啶烷氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.25g)制备标题化合物(0.1g,47％)，熔点192-195℃。D20=-36.3(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.45(m,3H),1.90(m,1H),2.09(m,2H),2.24(s,3H),2.33(s,3H),2.35(s,3H)2.65(m,1H),3.05(m,1H),3.48(d,J=3.1Hz,2H),4.35(m,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.68(s,1H)实施例355-[3-[N-[(3RS)[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例19中得到的5-[3-[N-[(3RS)-5-苄氧基-2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1g)制备标题化合物(0.68g,80％)，熔点70-72℃。D23=-83.9(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.31(s,3H),1.59(s,3H),1.85(m,4H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.35(m,2H),2.78(m,1H),3.14(m,2H),3.38(m,1H),3.84(m,1H),4.04(dd,J=9.13和4.8Hz,1H),4.19(bs,1H，可与D2O交换),6.96(m,2H),7.06(m,1H),7.34(m,1H),7.79(s,1H).实施例365-[4-[N-[5-羟基-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例30中所述方法，由实施例24中得到的5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.3g)制备标题化合(0.19,40％)，熔点206-208℃。[α]D25=+48.4(c,1.0，吡啶)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.75(m,2H),1.77(m,2H),2.02(m,1H),2.43(s,3H),3.08(m,1H),3.21(m,1H),3.75(d,J=13.61Hz,1H)4.09(m,2H),4.19(d,J=13.61Hz,1H),6.79(m,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.59(s,1H).实施例375-[4-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按类似于实施例1中所述方法由制备例23中得到的粗产品制备棕色固体标题化合物(1.2g,30％)，熔点142℃[α]D23=-12.6(c,1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.70-2.10(m,4H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.46-2.68(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.74(s,3H),3.88-4.12(m,3H),4.32(d,J=12Hz,1H),6.88(d,J=6Hz,2H),7.30(d,J=6Hz,2H),7.48(s,1H),8.24(s,1H).实施例385-[4-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
将实施例37中得到的5-[4-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1g)溶于1,4-二噁烷(10ml)中，于室温下在10％钯/炭存在下用氢(70Psi)还原，直到停止吸入氢(近40小时)。用硅藻土床过滤溶液，用二噁烷尽量洗滤板，减压蒸干合并的滤液。用10％MeoH/EtOAc在硅胶上色谱分离粗产品，得到0.34g(34％)标题化合物。
1HNMR(CDCl3200MHz:δ1.64-2.20(m,4H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.42-2.60(m,1H),2.86-3.24(m,4H),3.32-3.52(m,1H),3.70(s,3H),3.78-4.02(m,2H),4.20-4.40(m,2H),6.78(d,J=6Hz,2H),7.10(d,J=6Hz,2H),8.10(s,1H).实施例395-[4-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮，马来酸盐
按类似于实施例2中所述方法由实施例37中得到的5-[4-[N-[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.45g)制备棕色固状标题化合物(0.36g,63％)。mp:182℃.
1H NMR(CD3OD,200MHz):δ2.02-2.48(m,4H),2.28(s,6H),3.28-3.40(m,2H),3.66-3.78(m,1H),3.88(s,3H),4.28-4.40(m,2H),4.60(ABq,J=12.42Hz,2H),6.28(s,3H),6.92(d,J=6Hz,2H),7.44(d,J=6Hz,2H),7.74(s,1H),8.20(s,1H).
实验动物群落内突变及对饮食方案的不同敏感度使建立与肥胖和胰岛素耐药性有关的非胰岛素依赖型糖尿病动物模型成为可能。为理解疾病的病生理及测定新的抗糖尿病化合物的效能各实验室开发了多种遗传模型如小鼠的db/db和ob/ob(见Diabetes,(1982)31(1):1-6)和fa/fa以及Zucker大鼠(Diabetes,(1983),32:830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46:1-57)。美国Jackson实验室开发的纯合动物，C57BL/KsJ-db/db鼠肥胖，高血糖，高胰岛素血症及胰岛素耐药(J.Clin.Invest.,(1990)85:962-967)，而杂合的为瘦的且血糖正常。对db/db模型，随着年龄增长，小鼠逐渐地发展成为胰岛素缺乏症，一种当血糖水平缺乏控制时人Ⅱ型糖尿病晚期常观察到的特征。模型不同，胰腺状态及其病程不同。由于该模型与Ⅱ型糖尿病相似，所以用于试验本发明化合物降低血糖和甘油三酯的活性。
本发明化合物因改善胰岛素耐药性而表示出降低血糖及甘油三酯的活性。下面体内实验可证实这一点。
从美国Jackson实验室得到的8-14周龄、体重35-60克的雄性(57BL/KsJ.db/db小鼠用于本实验。配给小鼠随意量的标准饲料(国家营养学会，Hyderabad，印度)和酸化水。血糖大于300mg/dl的动物用于实验。每组为4只动物。
用含EDTA的肝素化毛细管由眼窦取血(100μl)，离心得到血浆，随机测量血糖和甘油三酯浓度。分别用葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/过氧化酶(Dr.Reddy′s Lab.Diagnostic DivisionKits,Hyderabad，印度)方法光谱测量血浆葡萄糖和甘油三酯浓度。为评价生物活性在第六天给予试验化合物/载体后1小时收集血样。
将试验化合物悬浮在0.25％羧甲基纤维素内随后通过口服管饲法以每天30mg/kg的剂量给予试验组，持续6天，给予对照组载体(剂量10ml/kg)。Troglitazone(100mg/kg，每天剂量)用作标准药物，其在第六天使随机血糖浓度降低28％。
按照下式计算试验化合物降低血糖和甘油三酯活性降低血糖/甘油三酯的活性(％)=1-(DT/DC)/(TC/ZC)×100ZC=0天对照组值DC=0天治疗组值TC=试验天对照组值DT=试验天治疗组值在上述试验中对任一本发明提及的化合物未观察到副作用
NA=在30mg/kg时无活性，但在更高剂量时有活性。
db/db鼠实验结果表明本发明新化合物对预防或常规治疗肥胖，心血管疾病如高血压、高血脂症及其它疾病也有治疗作用，因为从文献中已知这类疾病是相互关联的。
权利要求
1．一种通式(Ⅰ)的化合物，其互变异构体，立体异构体，多晶型物，可药用盐或药用溶剂化物
其中A表示取代或未取代、单独或稠合的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基；B和D表示取代或未取代的N和X之间的连接基团，其可以是饱和的或可含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示选择性取代的二价单独或稠合芳香基或杂环基；R1表示氢原子，羟基，烷氧基，卤素或低级烷基或者与相邻基团Y一起成键；Y表示氮原子或CR2基，其中R2表示氢，羟基，烷氧基，卤素或低级烷基，或者R2与R1一起成键；当Y为CR2时Z表示氧原子或硫原子，当Y为氮原子时Z表示氧原子；k为1-4的整数，p为0-4的整数。
2．权利要求1中所要求的化合物，其中当R2为低级烷基时低级烷基选自甲基，乙基或丙基。
3．权利要求1中所要求的化合物，其中k表示整数1或2。
4．权利要求1中所要求的化合物，其中含N、B、X和D的杂环为单独的5或6元环。
5．权利要求1中所要求的化合物，其中含N、B、X和D的杂环是未取代的。
6．权利要求1中所要求的化合物，其中整数P为0或1。
7．权利要求1中所要求的化合物，其中Ar基表示二价苯基或萘基。
8．权利要求1中所要求的化合物，其中含Y和Z的杂环为2,4-二氧代噻唑烷-5-基。
9．按照权利要求1的化合物，其选自下列化合物5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-(6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-苄氧基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[2,3-二氢-5-羟基-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2R)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐；5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮钠盐，及5-[4-[N-[5-苄氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基甲基]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[N-[(2RS)-6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶型1，其特征在于熔点约为186.6℃，及1HNMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.26(2s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.08-2.22(6s,9H),2.35-3.15(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.7(s,2H),6.95(m,2H),7.3-7.6(m,7H),7.8(s,1H)；5-[4-[N-[(2RS)6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶型2，其特征在于熔点约为88℃，及1H NMR(CDCl3,200MHz):δ1.21,1.26(2s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.0δ-2.22(6s,9H),2.35-3.15(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.7(s,2H),6.95(m,2H),7.3-7.6(m,7H),7.8(s,1H)；和5-[4-[N-[(2RS)6-苄氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲基)]-(2S)-吡咯烷-2-甲氧基]苯基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的多晶型3，其特征在于熔点约为86℃,[α]D24=-17.3(c,1.0,CDCl3)及[α]D24=-17.3(c,1.0,CDCl3)和1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.21,1.26(2s,3H),1.5-2.05(m,6H),2.08-2.22(6s,9H),2.35-3.15(m,6H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.7(s,2H),6.95(m,2H),7.3-7.6(m,7H),7.8(s,1H).
10．一种式(Ⅲ)的中间体，
其中A表示取代或未取代、单独或稠合的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基；B和D表示取代或未取代的N和X之间的连接基团，它们可以是饱和的或可含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示选择性取代的二价单独或稠合芳香基或杂环基；k为1-4的整数，p为0-4的整数，G表示-CHO,-NO2,-NH2,-CH=NHOH,-CH2NHOH,-CH2N(OH)CONH2或-CH2CH(J)-COOR,其中J表示羟基，或卤原子，R表示H或低级烷基。
11．一种制备式(Ⅲ)中间体的方法，
其中A表示取代或未取代、单独或稠合的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基；B和D表示取代或未取代的N和X之间的连接基团，其可以是饱和的或可含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示选择性取代的二价单独或稠合芳香基或杂环基；k为1-4的整数，p为0-4的整数，G表示-CHO或NO2，其包括a)式(Ⅳ)的化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，L1为卤原子或离去基，与式(Ⅴ)的化合物反应HO-Ar-G(Ⅴ)其中G为CHO或NO2基，Ar如上定义；b)式(Ⅵ)化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，与式(Ⅷ)化合物反应，L2-Ar-G(Ⅶ)其中G为CHO或NO2基，Ar如上定义，L2表示卤原子；C)式(Ⅵ)化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，与式(Ⅴ)化合物反应，HO-Ar-G(Ⅴ)其中G为CHO或NO2基，Ar如上定义；d)式(Ⅷ)化合物
其中B,D,X,Ar,k和p如上定义，与式(Ⅸ)化合物反应A-(CH2)k-L1(Ⅸ)其中A和k如上定义，L1如上面(a)中所定义。
12．一种制备式(Ⅰ)新的氮杂环戊烷二酮衍生物，其互变异构体，其立体异构体，其多晶型物，其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法，其中R1表示氢，Y表示CH基，Z表示硫或氧原子且其中A表示取代或未取代、单独或稠合的芳香基，或取代或未取代、单独或稠合的含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基；B和D表示取代或未取代的N和X之间的连接基团，其可以是饱和的或可含一个或多个双键；X表示CH2基或选自氮、氧和硫的一种杂原子；Ar表示选择性取代的二价单独或稠合芳香基或杂环基；k为1-4的整数，p为0-4的整数，其包括a)式(Ⅲ)化合物
其中G为CHO基，与2,4-噻唑烷二酮或2,4-噁唑烷二酮反应，生成式(Ⅻ)化合物
其中A,B,D,X,Ar,k,p和Z如上定义，除去反应过程中形成的水；ⅱ)还原上面步骤(ⅰ)得到的式(Ⅻ)化合物，得到式(ⅩⅢ)化合物
其中A,B,D,X,Ar,k,p和Z如上定义；b)一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包括式(Ⅳ)化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，L1为卤原子或离去基团，与式(ⅩⅣ)化合物反应
其中Y,Z和Ar如上定义，R4为氢或反应后除去的氮保护基；c)一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包括式(Ⅵ)化合物
其中A,B,D,X,k和p如上定义，与式(ⅩⅣ)化合物反应
其中Y,Z和Ar如上定义，R4为氢或反应后除去的氮保护基；或d)一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包括式(ⅩⅤ)化合物
其中A,B,D,X,k,p和Ar如上定义，J为卤原子或羟基，R为低级烷基，当J为卤原子时与硫脲反应，或当J为羟基时与脲反应，随后用酸处理。
13．一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物和可药用载体，稀释剂，赋形剂或溶剂化物。
14．权利要求12中所要求的药物组合物，其剂型为片剂，胶囊，粉末剂，糖浆剂，溶液剂或混悬剂。
15．一种药物组合物，其包括作为有效成分的权利要求10的化合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂。
16．一种预防或治疗其中胰岛素耐药为基础病生理机制的疾病的方法，包括给予需要的患者权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂。
17．按照权利要求16的方法，其中疾病为Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量异常，血脂异常，高血压，冠心病，心血管疾病，动脉粥样硬化，与肥胖和牛皮癣有关的胰岛素耐药，糖尿病并发症，多囊卵巢综合症(PCOS)，肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化症，肾综合症，高血压型肾硬化症，晚期肾病，微蛋白尿，饮食障碍。
18．一种降低血糖、甘油三酯或游离脂肪酸的方法，包括给予哺乳动物权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物和可药用载体、稀释剂或溶剂化物。
19．一种用于预防或治疗其中胰岛素耐药是基础病生理机制的疾病的药物，包括给予需要的患者权利要求1-9中任一项的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
20．权利要求1-9中任一项的化合物用于预防或治疗其中胰岛素耐药为基础病生理机制的疾病的用途。
21．权利要求1-9中任一项的化合物在生产用于预防或治疗其中胰岛素耐药为基础病生理机制的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及新的抗糖尿病化合物,其互变异构体,其衍生物,其立体异构体,其多晶型物,其可药用盐,其可药用溶剂化物及含它们的可药用组合物。本发明尤其涉及通式(Ⅰ)的新的氮杂环戊烷二酮衍生物,其可药用盐,可药用溶剂化物及含它们的药物组合物。
文档编号C07D417/14GK1221416SQ97195251
公开日1999年6月30日 申请日期1997年5月2日 优先权日1997年5月2日
发明者V·B·洛雷, B·B·洛雷, A·C·巴基, S·R·阿拉, R·拉马尼杰姆, R·查克拉巴蒂 申请人:雷迪博士研究基金会, 雷迪和切米诺公司