专利名称：一种抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，公开了一种治疗高血压的药物。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国于1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示我国高血压患病率已达11. 26% ，较1979-1980年10年间增高25% ，我国已有高血压患者超过1. 3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料同时还显示，高血压治疗率城市为17. 4%，农村为5. 4% ;控制率(经治疗收縮压< 140mmHg，舒张压〈90mmHg)仅2.9%。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WTO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。 长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想地耙血压水平。 常用的治疗高血压药物有血管紧张素II转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利和利尿剂
氢氯噻嗪。福辛普禾U (fosinoprilat)，化学名为(2a ，4P)-4-环己基_1_[[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酰]L-脯氨酸，分子式为C3。H46N07P，分子量563. 66，结构式所示
福辛普利结构式 福辛普利是一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)
抑制血管紧张素转换酶 福辛普利为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效应①血管紧张素II含量明显减少。②使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。③减少儿茶酚胺类物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利通过对激肽酶II的抑制作用，使缓激肽失活减慢，缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利的特点为①对ACE的抑制作用强。②作用持续时间长，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制24h以上。③可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利应用后，血浆肾素和血管紧张素I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。
对血流动力学影响 对高血压患者福辛普利可对全身血流动力学产生有利影响。 一次口服福辛普利10 40mg可使患者静息平均动脉压下降10% 14%，收縮压下降10% 14%，舒张压下降6% 17%，总外周血管阻力下降14% 27%。在运动后福辛普利对血流动力学的作用仍可维持。口服福辛普利后其对血流动力学的最大效应发生在服药后5 7h，作用可维持2处。本药对心率无明显影响，每搏量和心输出量略有上升，分别为6% 10%和6% 9%，
福辛普利仅有轻度负性肌力作用，但其对改善左室舒张功能有利。
对心肌肥厚的影响 福辛普利可延迟或逆转高血压引起的左室肥厚。高血压患者口服福辛普利20mg/d，3 12月后，左室重量下降5% 15%，与此同时室间隔和左室侧壁，后壁舒张末期厚度下降6% 15%。因此，福辛普利同其他ACE抑制剂一样，在减少高血压引起的心肌损害，防止和减轻左室重构中发挥重要作用。
对脑血流量的影响 目前已知局部释放的肾素-血管紧张素系统在局部血管的舒縮中发挥重要调节作用，福辛普利可使脑血管局部的血管紧张素II产生减少。口服福辛普利4 12周后虽然动脉压明显降低，但脑血流量仍保持不变。
对肾血流量和肾功能的影响 福辛普利对肾功能无明显影响。应用福辛普利10 40mg/d， 1 6月后，肾小球滤过率、滤过分数均有所增加，肾小管阻力下降14%。 大量随机、双盲、多中心研究表明，福辛普利对不同程度的高血压均有显著的降压作用。5 80mg服用8 12周后，收縮压、舒张压均明显下降；服用12月后，其降压作用仍能维持。在一项研究中(n = 113例)口服福辛普利10 20mg/d，6周后舒张压下降12 21mmHg， 12周后下降16 26mmHg，62%患者舒张压降低到< 90mmHg。在另一项包括2518例患者的研究中，福辛普利10 20mg 口服6周后，舒张压下降9 14mmHg， 12周后舒张压下降12 19mmHg，89X患者舒张压下降到〈90mmHg[7]。 一项包括26992例高血压患者的研究表明口服福辛普利10 20mg/d，4 12周后，55%患者舒张压降低到< 90mmHg。
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名为6_氯_3， 4_ 二氢_2H_1， 2， 4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1， 1- 二氧化物，分子式为C7H8C1N304S2，分子量297. 74，结构式所示
氢氯噻嗪结构式 主要抑制髓拌升支皮质部对Na+和Cl-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。为一中效利尿药。本品还有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HC03-丢失较轻。口服后1小时出现作用，约2小时达高峰，维持12-18小时。
本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作用。降压效应弱但确实，临床上作为基础降压药与其他降压药配伍应用。还有抗利尿作用，减少尿崩症病人的尿量，但疗效不及脑垂体后叶素，作用机制不详。 临床上用于各种水肿(以对心脏性水肿疗效较好)、各期高血压及尿崩症。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大都在连续服药过程中自行小时，但也会给患者带来诸多不便。
发明目的 本发明产品克服了现在临床上使用福辛普利和氢氯噻嗪时，单用一药时为保证疗效而增加药物剂量，导致副作用明显增加；联合用药时，因无符合联合用药剂量的药物制剂，而使用临床用药剂量不准确，影响药物疗效的缺陷。福辛普利和氢氯噻嗪两药合用，疗效有协同、互补作用；减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供了 一种复方制剂。 本发明是通过以下技术方案实现的 —种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分 福辛普利 2-50mg 氢氯噻嗪 5-30mg 作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下剂量的组分 福辛普禾lj 5-40mg
氢氯噻嗪 10-25mg 作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
福辛普利 5mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
福辛普利 10mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
福辛普禾lj 20mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
福辛普禾lj 40mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 本发明的有益效果在于本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合格治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，适用于不同程度的高血压患者长期服用。
5
本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添
加量可根据实际需要来确定。 本制剂常用的辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、 乳糖、糊精、硬脂酸镁等。 本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方福辛普利-氢氯噻嗪片(普通片、缓释 片及其他特殊片剂)、复方福辛普利_氢氯噻嗪胶囊(普通胶囊、缓释胶囊及其他特殊胶囊 制剂)等剂型。
实施例1 —种复方制剂，含有以下组分
福辛普利 5mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 微晶纤维素 50mg 本实施例可制成复方福辛普利-氢氯噻嗪片，制备方法可采用普通的医药制剂的 制备方法。 以下实施例的复方制剂的制备方法同实施例1。
实施例2 —种复方制剂，含有以下组分
l畐辛普禾l」 10mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 低取代羟丙基纤维素 30mg
实施例3 —种复方制剂，含有以下组分
福辛普禾lj 20mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 微粉硅胶 40mg
实施例4 —种复方制剂，含有以下组分
福辛普禾lj 40mg
氢氯噻嗪 12. 5mg 预胶化淀粉 20mg
权利要求
一种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分福辛普利2-50mg氢氯噻嗪5-30mg。
2. 根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量的组分福辛普利 5-40mg氢氯噻嗪 10-25mg。
3. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量的组分福辛普利 5mg氢氯噻嗪 12. 5mg。
4. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量的组分福辛普利 10mg氢氯噻嗪 12. 5mg。
5. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量的组分福辛普利 20mg氢氯噻嗪 12. 5mg。
6. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量的组分福辛普利 40mg氢氯噻嗪 12. 5mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明包括剂量为2-50mg的福辛普利和5-30mg的氢氯噻嗪。本发明产品克服了现在临床上使用福辛普利和氢氯噻嗪时，单用一药时为保证疗效而增加药物剂量，导致副作用明显增加，提供了一种新的复方制剂。福辛普利和氢氯噻嗪两药合用，疗效有协同、互补作用；增加患者的耐受性，提高顺从性，减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
文档编号A61K31/549GK101757005SQ200810155780
公开日2010年6月30日 申请日期2008年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者吴修艮, 聂丽云, 陆梅, 陈进, 高瑞银 申请人:江苏吉贝尔药业有限公司