专利名称：一种新的复方抗高血压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，公开了一种新的复方抗高血压制剂。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国目前约 有1亿高血压病人。1991年流行病学调查结果显示，我国城市和农村高血压知晓率分别为 36%和13%，治疗率分别为17%和5%，高血压防治的形式相当严峻。据WT0预测，到2020 年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。 常用的治疗高血压药物有血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦和血管紧张素转换酶 抑制剂福辛普利。 厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名为2-丁基-3-[4-[2-(lH-四唑-5-基)苯基]节 基-1， 3- 二氮杂螺-[4. 4]壬-1-烯-4-酮，分子式为C25H28N60，分子量428. 53，结构式所
示
厄贝沙坦结构式 坎地沙坦用于治疗高血压，本品为血管紧张素II (AngiotensinII， AngII)受体抑 制剂，能抑制Ang I转化为AngII，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶l受体(AT1)，对AT1 的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与ATI受体的结合，抑制血管收縮 和醛固酮的释放，产生降压作用。本品不抑制血管紧张素转换酶(ACE)、肾素、其它激素受 体，也不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道。 据国外资料报道，本品口服后能迅速吸收，生物利用度为60 80%，不受食物的 影响。血桨达峰时间为1 1.5小时，消除半衰期为11 15小时。三天内达稳态。厄贝 沙坦通过葡萄糖醛酸化或氧化代谢，体外研究表明主要由细胞色素酶P4502C9氧化。本品 及代谢物经胆道和肾脏排泄。厄贝沙坦的血浆蛋白结合率为90%。据国内资料报道，健康 受试者口服本品300mg后，约1. 9小时血药浓度达峰值，峰浓度约为4058 y g/L，消除相半衰 期(tl/2P)约为10.2小时。 福辛普禾U (fosinoprilat)，化学名为(2a ，4P)-4-环己基_1_[[[2-甲 基-l-(l-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酰]-L-脯氨酸，分子式为 C3。H46N07P，分子量563. 66，结构式所示
福辛普利结构式 福辛普利是一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)
抑制血管紧张素转换酶 福辛普利为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅 速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸 基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效 应①血管紧张素II含量明显减少。②使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。③减少儿 茶酚胺类物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利通过对激肽酶II的抑制作用，使缓 激肽失活减慢，缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利的特点为 ①对ACE的抑制作用强。②作用持续时间长，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制24h 以上。③可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利应用后，血浆肾素和血管紧张素 I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。
对血流动力学影响 对高血压患者福辛普利可对全身血流动力学产生有利影响。 一次口服福辛普利 10 40mg可使患者静息平均动脉压下降10% 14%，收縮压下降10% 14%，舒张压下 降6% 17%，总外周血管阻力下降14% 27%。在运动后福辛普利对血流动力学的作用 仍可维持。口服福辛普利后其对血流动力学的最大效应发生在服药后5 7h，作用可维持 2处。本药对心率无明显影响，每搏量和心输出量略有上升，分别为6% 10%和6% 9%，
福辛普利仅有轻度负性肌力作用，但其对改善左室舒张功能有利。
对心肌肥厚的影响 福辛普利可延迟或逆转高血压引起的左室肥厚。高血压患者口服福辛普利20mg/ d，3 12月后，左室重量下降5% 15%，与此同时室间隔和左室侧壁，后壁舒张末期厚度 下降6% 15%。因此，福辛普利同其他ACE抑制剂一样，在减少高血压引起的心肌损害， 防止和减轻左室重构中发挥重要作用。
对脑血流量的影响 目前已知局部释放的肾素-血管紧张素系统在局部血管的舒縮中发挥重要调节 作用，福辛普利可使脑血管局部的血管紧张素II产生减少。口服福辛普利4 12周后虽 然动脉压明显降低，但脑血流量仍保持不变。
对肾血流量和肾功能的影响 福辛普利对肾功能无明显影响。应用福辛普利10 40mg/d， 1 6月后，肾小球 滤过率、滤过分数均有所增加，肾小管阻力下降14%。 大量随机、双盲、多中心研究表明，福辛普利对不同程度的高血压均有显著的降压 作用。5 80mg服用8 12周后，收縮压、舒张压均明显下降；服用12月后，其降压作用仍 能维持。在一项研究中(n = 113例)口服福辛普利10 20mg/d，6周后舒张压下降12
421mmHg， 12周后下降16 26mmHg，62%患者舒张压降低到< 90mmHg。在另一项包括2518 例患者的研究中，福辛普利10 20mg 口服6周后，舒张压下降9 14mmHg， 12周后舒张压 下降12 19mmHg，89X患者舒张压下降到〈90mmHg[7]。 一项包括26992例高血压患者的 研究表明口服福辛普利10 20mg/d，4 12周后，55%患者舒张压降低到< 90mmHg。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时 血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不 适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大都在连续服药 过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明目的 本发明产品克服了现在临床上使用厄贝沙坦和福辛普利时，单用一药时为保证疗 效而增加药物剂量，导致副作用明显增加；联合用药时，因无符合联合用药剂量的药物制 剂，而使用临床用药剂量不准确，影响药物疗效的缺陷。厄贝沙坦和福辛普利两药合用，疗 效有协同、互补作用；减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供了 一种复方制剂。 本发明是通过以下技术方案实现的 —种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分 厄贝沙坦 50-200mg 福辛普利 5-30mg 作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下剂量的组 分 厄贝沙坦 100-200mg
福辛普利 10-30mg 作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
厄贝沙坦 150mg
福辛普禾lj 20mg 本发明的有益效果在于本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压
的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合格治疗可提高降
压疗效，中和不同药物引起的不良反应，适用于不同程度的高血压患者长期服用。 本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添
加量可根据实际需要来确定。 本制剂常用的辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、 滑石粉、乳糖、糊精、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、硫酸钙等。 本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方厄贝沙坦-福辛普利片(普通片、缓释 片及其他特殊片剂)、复方厄贝沙坦_福辛普利胶囊(普通胶囊、缓释胶囊及其他特殊胶囊 制剂)等剂型。
实施例1 —种复方制剂，含有以下组分
5
厄贝沙坦
福辛普利
淀粉
硫酸钙
滑石粉
150mg
20mg
20mg
8mg
2mg
本实施例可制成复方厄贝沙坦-福辛普利片，制备方法可采用普通的医药制剂的
制备方法。
权利要求
一种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分厄贝沙坦50-200mg福辛普利5-30mg。
2. 根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量 的组分厄贝沙坦 100-200mg 福辛普利 10-30mg。
3. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量 的组分厄贝沙坦 150mg 福辛普利 20mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明包括剂量为50-200mg的厄贝沙坦和5-30mg的福辛普利。本发明产品克服了现在临床上使用厄贝沙坦和福辛普利时，单用一药时为保证疗效而增加药物剂量，导致副作用明显增加，提供了一种新的复方制剂。厄贝沙坦和福辛普利两药合用，疗效有协同、互补作用；增加患者的耐受性，提高顺从性，减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
文档编号A61P9/00GK101757004SQ200810155778
公开日2010年6月30日 申请日期2008年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者丁德平, 俞新君, 吴修艮, 朱月华, 王正, 陈进 申请人:江苏吉贝尔药业有限公司