一种复方加兰他敏制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种复方加兰他敏制剂，它由加兰他敏与尼莫地平组成，加兰他敏与尼莫地平的最佳剂量配比为2:5，其药效各项指标均体现出明显协同作用，可作用于阿尔茨海默病的多个发病环节。该复方可改善各种原因导致的认知功能障碍、调节脑细胞能量代谢、降低脑内AchE含量、提高脑内乙酰胆碱含量、调节去甲肾上腺素能、多巴胺能神经递质系统、抑制淀粉样前体蛋白的生成、延缓衰老、从而起到治疗阿尔茨海默病的作用。
【专利说明】一种复方加兰他敏制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种复方加兰他敏制剂及其用途，属于药学【技术领域】。
【背景技术】
[0002]随着人口的老龄化，老年人的精神卫生问题日渐突出，国外流行病学调查表明，65岁及以上人群中痴呆患病率为5°/%，其中50°/70%为老年性痴呆(AD)。我国过去报道的痴呆患病率远低于国外，但近年来国内的调查表明:65岁以上的人群中，痴呆患病率约为
4.61%，其中AD约占2.9%，已与国外的报道接近。尤其值得重视的是AD的患病率随着年龄的增长而迅速增加。目前我国60岁以上人口已占总人口的10%，人口预期寿命高达70岁。因而阿尔茨海默病药物的研究已是医学界和全社会必须面对的重要问题。
[0003]氢溴酸加兰他敏化学名:11_甲基-3-甲氧基_4a，5，9，10，11，12-六氢_6H_苯并呋喃[3a, 3，2_ef] [2]-苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。迄今，世界上只有中国、如苏联、保加利亚生产这种天然药物。中国药典1977、1985、1990、1995年版载有氢溴酸加兰他敏原料药和注射液。I960年以来，氢溴酸加兰他敏为AchE抑制剂，其注射液和片剂已成功地用于小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肠麻痹的治疗及作为抗箭毒类药物和手术麻醉后的催醒剂。随着人们对老年性痴呆的发病机理认识的深入，认为老年性痴呆是由于大脑皮质胆碱乙酰基转移酶(CAT)缺损而引起的，痴呆的严重程度和记忆的缺损与皮质的胆碱能传导有关，于是80年代初开始了用AchE抑制剂的加兰他敏治疗老年性痴呆的研究。1987年美国的Davis Binnie率先获得了用加兰他敏治疗老年性痴呆的专利。此后，很多国家相继开展了大量的与此相关的药效学和药代动力学实验。试验结果表明，作为第二代胆碱酯酶抑制剂的加兰他敏在神经突触中通过与乙酰胆碱竞争结合乙酰胆碱酯酶，阻断此酶对乙酰胆碱的降解，进而增加脑内乙酰胆碱 的浓度。
[0004]尼莫地平化学名:1一甲基乙基一2 —甲氧乙基，1，4—二氢一2，6—二甲基一4 —
(3 —硝基苯基)-3,5 一吡啶二羧酸酯。属于氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小板聚集作用。
【发明内容】
[0005]基于上述加兰他敏与尼莫地平在治疗AD上的不足，提供一种在治疗AD疗效方面明显具有协同作用的复方制剂，这样可以增加疗效，降低药物用量，减少不良反应的发生。
[0006]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0007]—种复方加兰他敏制剂，其特征在于:含有药用剂量的加兰他敏，药用剂量的尼莫地平和药剂学上可接受的载体。
[0008]上述“药用剂量”主要参考了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》中相对应的推荐剂量，或各药品说明书规定的剂量范围。
[0009]所述加兰他敏的剂量为10mg。
[0010]所述尼莫地平的剂量为5-40mg。
[0011]所述加兰他敏与尼莫地平的最佳剂量配比为2:5。
[0012]本研究将加兰他敏与尼莫地平合用，以期找到一种能够在多个环节上治疗AD的药物。实验结果显示联合使用不但可拮抗脑内AchE对Ach的分解作用，还能增加脑内Ach前体胆碱的含量，影响单胺类神经递质的含量，阻止A β生成，延缓衰老，为一种能够在多个环节上治疗老年性痴呆的复方制剂。因此，本发明提供了上述药用剂量的加兰他敏与尼莫地平组成的药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的用途。
[0013]本发明所述的药物组合物的剂型为普通片剂、普通胶囊、软胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊或口服液。
[0014]该药物组合物中还 含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片齐?、普通胶囊等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
[0015]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂I1、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石腊等；增溶剂可采用酒石酸、朽1檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维物、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
[0016]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
[0017]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖
[0018]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括:虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
[0019]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括:虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
[0020]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬脂酸甘油酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
[0021]本发明的有益效果是:①该药物组合物通过多环节作用增加了治疗老年性痴呆的疗效；②降低了药物用量降低了药物引起的不良反应；④可以使患者服药方便。
【具体实施方式】[0022]实施例1:加兰他敏与尼莫地平最佳配比的筛选
[0023]小鼠跳台法:取健康雄性昆明种小白鼠，随即分为17组，分别为9个复方组，6个单方组，正常对照组和模型组，空白组和模型对照组灌服等溶剂的蒸馏水，其余各组分别灌服加兰他敏2、1、0.5mg/kg,尼莫地平10、5、2.5mg/kg,加兰他敏/尼莫地平2/10、2/5、2/2.5、1/10、1/5、1/2.5,0.5/10,0.5/5,0.5/2.5mg/kg，连续给药 10 天。末次给药后 20min,除正常对照组腹腔注射生理盐水外，其余各组均腹腔注射东莨菪碱5mg/kg，IOmin后进行跳台法训练。24小时后测试，记录5min内小鼠的跳下潜伏期。
[0024]结果:采用正交试验设计和Q5tl方法进行剂量设计并采用方差分析法对实验结果进行分析，加兰他敏与尼莫地平存在协同作用(F < 0.01)，两因素均为主因素(F < 0.01)。采用代数和相加法(Q5tl法)，Q值大于I表示配方合用后的效果大于单方效果之和，加兰他敏与尼莫地平的最佳剂量配比为2:5。
[0025]表I加兰他敏与尼莫地平最佳配比的筛选
[0026]
【权利要求】
1.一种复方加兰他敏制剂，其特征在于:含有药用剂量的加兰他敏，药用剂量的尼莫地平和药剂学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的一种复方加兰他敏制剂，其特征在于:所述加兰他敏的剂量为1-10 mg。
3.如权利要求1所述的一种复方加兰他敏制剂，其特征在于:所述尼莫地平的剂量为5-40 mg。
4.如权利要求1所述的一种复方加兰他敏制剂，其特征在于:所述加兰他敏与尼莫地平的最佳剂量配比为2:5。
5.根据权利要求1-4中任一所述的复方制剂，其特征在于:所述的药物组合物的剂型为普通片剂、普通胶囊、软胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊或口服液。
6.如权利要求1-5中任一所述的复方制剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的用途。
【文档编号】A61K31/4422GK103446161SQ201210173460
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月30日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】史克勇 申请人:史克勇