专利名称：一种抗高血压制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，公开了一种抗高血压制剂的制备方法。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国目前约 有1亿高血压病人。1991年流行病学调查结果显示，我国城市和农村高血压知晓率分别为 36%和13%，治疗率分别为17%和5%，高血压防治的形式相当严峻。据WT0预测，到2020 年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。 常用的治疗高血压药物有钙拮抗剂非洛地平和血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦。
非洛地平(Felodipine)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-l，4-二氢-2，6-二甲 基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯，分子式为(:181119(:1^04，分子量384. 25，结构式所示
非洛地平结构式 非洛地平用于轻、中度原发性高血压的治疗。非洛地平为选择性钙离子拮抗药，主 要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性 低血压；对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和 肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量 和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收縮功能、前负荷及心率无明显影响。
10名健康成年人口服本品10mg后，达峰时间(tmax)为2. 01 ±0. 63小时，峰浓度 (C腿x)为4. 78±0. 89ng/ml，消除相半衰期(tl/2P )为16. 09±6. 07小时。据资料文献报 道，本品主要由肝脏代谢、消除、约70%非洛地平以代谢产物形式从尿排出，10%左右药物 由粪便排出。老年人半衰期长约36小时。 坎地沙坦(Candesartan)，化学名为2_乙氧基_3-[[4-[2-(lH-四唑-5-基)苯 基]苯基]甲基]_311-苯并咪唑-4-羧酸，分子式为(:24112(^603，分子量440.45，结构式所
示
3
坎地沙坦结构式 坎地沙坦为继伊贝沙坦之后上市的第5个非肽类血管紧张素II(AI1)拮抗剂，在 迄今上市的这一类抗高血压药中，它与伊贝沙坦可能为两个最有效的成员。A II是已知的 作用最强的血管收縮物质，它通过与各种靶器官细胞膜上的特异性受体(A II受体)结合 引起各种生物学效应。按药理学特性All受体可分ATI和AT2两个类型，它们都是含有约 360个氨基酸的多肽。ATI受体主要存在于脑、心、血管和肾等一些重要器官，AT2受体主要 存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢等部位。这两种类型受体相同的氨基酸序列仅占30%， 故有着根本的不同。目前还不清楚AT1受体的全部作用，但已知它介导AII所有已知的生 理学功能，包括加压效应、血管收縮、剌激肾脏钠重吸收、醛固酮释放、心肌和血管壁细胞的 生长和增殖。AT2受体的作用至今仍是个谜。然而，目前已发现AT2受体具有正性心血管效 应。AII和取代的AII如肽，肌丙抗增压素沙拉新与AT1和AT2受体都能结合。目前上市的 和处于开发后期的所有A II拮抗剂与AT1受体有高度亲和性，它们实际均为ATI受体拮抗 剂，不与AT2受体结合。反之，PD123177和CGP42112AT2受体拮抗剂与AT2受体有高度亲 和性，与AT1受体不结合。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)不同，AT1拮抗剂不抑制备 缓激肽的降解，较少咳嗽等副作用。此外，与ACEI相比，AT1拮抗剂另一个优点是阻断A II 与AT1受体的结合更完全，因为这作用是直接的，而ACEI的作用机制是通过阻断ACE转化 A I为AII所致，但AII还可以通过非ACE依赖性旁路产生。再则，根据新的发现提示，AT1 拮抗剂的优点还不仅如此，它通过选择性阻断AT1受体介导A II的有害效应，同时也就增 加了A 1I和AT2受体的结合，加强A II的有益效应，故有去邪扶正的双重作用。理论上这 可使它们具有超过ACEI的优势，但还有待临床实践的肯定。不过AT1受体拮抗剂是至今耐 受性最好的抗高血压药，副作用少，这就是很大的优点，可以提高顺应性，直接增加效果。本 品对血管平滑肌和肾小球AII受体具有强烈的和特异性拮抗作用。 单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时 血压降低触发的代偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不 适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大都在连续服药 过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明目的 本发明产品克服了现在临床上使用非洛地平和坎地沙坦时，单用一药时为保证疗 效而增加药物剂量，导致副作用明显增加；联合用药时，因无符合联合用药剂量的药物制 剂，而使用临床用药剂量不准确，影响药物疗效的缺陷。非洛地平和坎地沙坦两药合用，疗 效有协同、互补作用；减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供了 一种复方制剂。 本发明是通过以下技术方案实现的 —种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分 非洛地平 2. 5-50mg 坎地沙坦 2-40mg 作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下剂量的组分 非洛地平 5-20mg
坎地沙坦 4-16mg 作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下剂量的组分
非洛地平以 10mg
坎地沙坦 8mg 本发明的有益效果在于本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压
的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合格治疗可提高降
压疗效，中和不同药物引起的不良反应，适用于不同程度的高血压患者长期服用。 本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添
加量可根据实际需要来确定。 本制剂常用的辅料有微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、 滑石粉、乳糖、糊精、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、硫酸钙等。 本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方非洛地平_坎地沙坦片(普通片、缓释 片及其他特殊片剂)、复方非洛地平_坎地沙坦胶囊(普通胶囊、缓释胶囊及其他特殊胶囊 制剂)等剂型。
实施例1 —种复方制剂，含有以下组分
非洛地平 10mg
坎地沙坦 8mg
淀粉 30mg
硫酸f丐 lmg
滑石粉 lmg 本实施例可制成复方非洛地平_坎地沙坦片，制备方法可采用普通的医药制剂的 制备方法。
权利要求
一种治疗高血压的复方制剂，含有以下剂量的组分非洛地平2.5-50mg坎地沙坦2-40mg。
2. 根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量 的组分非洛地平 5-20mg 坎地沙坦 4-16mg。
3. 根据权利要求2所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于复方制剂含有以下剂量 的组分非洛地平 10mg 坎地沙坦 8mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明包括剂量为2.5-50mg的非洛地平和2-40mg的坎地沙坦。本发明产品克服了现在临床上使用非洛地平和坎地沙坦时，单用一药时为保证疗效而增加药物剂量，导致副作用明显增加，提供了一种新的复方制剂。非洛地平和坎地沙坦两药合用，疗效有协同、互补作用；增加患者的耐受性，提高顺从性，减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。
文档编号A61P9/12GK101756974SQ20081015577
公开日2010年6月30日 申请日期2008年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者吴修艮, 沈华, 王慧, 陈进, 高瑞银 申请人:江苏吉贝尔药业有限公司