专利名称：一种新型抗高血压化合物的光学对应体的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的光学对映体的制备方法。
背景技术：
药理实验证明(±)l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基) 乙基]胺基]_2-丙醇可以选择性阻断肾上腺素的a受体和|3受体，对|3 p |3 2、 a工和a 2 各受体的P4值分别为7. 47、6. 28、7. 68和5. 70，整体动物实验表明该化合物可以产生舒张 血管、减慢心率和减少心输出量作用而降低血压，是一个新的具有选择性阻断a和P受体 作用的药物。而兼有a-受体阻断作用的P-受体阻断剂，在高血压的治疗中显现出极大 的优势，这类药物在阻断P-受体的同时也能阻断a-受体使血管舒张，这种协同作用有效 地提高了药物的降压作用，并减轻了药物对心血管系统的不良反应，国外研究的此类药物 有卡维地洛、氨磺洛尔和贝凡洛尔等。 (±)l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2-丙醇是一个手性化合物，对手性药物而言，两个对映体并非具有相同的药效。例 如"心得安"的S-异构体的疗效是R-异构体的100倍；又如thalidomide (反应停)是 一种手性药物，其R-异构体具有镇静作用，而S-异构体则具有致畸作用，故妊娠妇女服用 此药的消旋体后，出现多例畸变胎儿。由于上述原因，人们越来越认识到药物手性的临床 意义，在总结手性药物的临床经验与教训的基础上，各国药政管理部门要求在新药开发过 程中对手性药物的研究必须深入到其单一对映体的研究上，即要求将外消旋体中的任何一 个异构体需要作为一个"新药"来对待。本发明提供了制备l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[ [2- (2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇光学对映体的方法，该方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧 基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇光学对映体的方法。
本发明采用技术方案如下 本发明提供这种制备l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基) 乙基]胺基]_2-丙醇光学对映体的方法包括以下步骤 (1)将R-或S-环氧氯丙烷与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反应得R-或 S-3-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2_环氧丙烷； (2)再将邻甲氧基苯氧基乙胺与R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_1，2_环 氧丙烷反应得R-或S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基] 胺基]-2-丙醇。 以上步骤(1)所述的将R-或S-环氧氯丙烷与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反 应得R-或S-3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-1 ， 2-环氧丙烷的具体方法是向R-或S-环基苯乙基甲醚，R-或S-环氧氯丙烷、氢氧化钠和对羟基苯 乙基甲醚的摩尔比为l : 0. 05 0. 2 : 0. 05 0. 5，在90 110。C反应0. 5 24小时，用 无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的环氧氯丙烷，减压蒸馏， 得到R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷。 以上步骤(2)所述的将邻甲氧基苯氧基乙胺与1 -或3-3-[4-(2-甲氧基乙基) 苯氧基]-1，2-环氧丙烷反应得尺-或5-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧 基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的具体方法是将邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇 中，加入50%的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴加R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-l，2-环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、氢氧化钠和尺-或5-3-[4-(2-甲氧 基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的摩尔比为1 : 0.05 0.8 : 0. 2 0. 9，于50 IO(TC 反应0. 5 24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释，依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水 洗涤，蒸除氯仿，干燥得到R-或S-l-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[ [2- (2-甲氧基苯氧 基)乙基]胺基]-2-丙醇。 现对本发明提供的制备1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧 基)乙基]胺基]_2-丙醇光学对映体的方法分述如下 l.S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺
基]-2-丙醇的制备。
1. l合成反应路线如下
O S-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙 醇 1.2制备方法如下 向S-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，S-环氧氯丙烷、氢氧 化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1 : 0. 05 0. 2 : 0. 05 0. 5，在90 ll(TC反应0. 5 24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的 3-环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到5-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷。将 邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50%的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴 加S_3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、 氢氧化钠和S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的摩尔比为1 : 0.05 0.8 : 0. 2 0. 9，于50 IO(TC反应O. 5 24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释， 依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到3-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。 2.R-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺
基]-2-丙醇的制备。 2. 1合成反应路线如下
<formula>formula see original document page 5</formula>R-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[ [2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙
2. 2制备方法如下
向R-环氧氯丙垸中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，R-环氧氯丙垸、氢氧 化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1 : 0. 05 0. 2 : 0. 05 0. 5，在90 ll(TC反 应0. 5 24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的 尺-环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到^3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷。将 邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50%的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴 加R_3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、 氢氧化钠和R-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的摩尔比为1 : 0.05 0.8 : 0. 2 0. 9，于50 IO(TC反应O. 5 24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释， 依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到1 -1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。 以本发明方法制得的化合物R-和S-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇结构经1H-NMR，13C-NMR和碳氢二维 谱确证，数据如下 R-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2_丙醇lH-NMR(卯m) : S 2. 7 (-CH2， 2H) ， 3. 2 (-0CH3， 3H) ， 3. 3 (-0CH2， 2H) ， 3. 5 (-CH2， 2H) ， 3. 6 (-CH2， 2H) ， 3. 7 (-0CH3， 3H) ， 4. 0 (-CH2， 2H) ， 4. 3 (-0CH2， 2H) ， 4. 3 (-CH-， 1H) ， 6. 8 7. l(芳H，8H) ;13C-画R(卯m) : S 34， 46， 49， 55， 57， 63， 65， 69， 73， 112， 113， 114， 121， 122， 129，132，146，148，156。 S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2_丙醇lH-NMR(卯m) : S 2. 7 (-CH2， 2H) ， 3. 2 (-0CH3， 3H) ， 3. 3 (-0CH2， 2H) ， 3. 5 (-CH2， 2H) ， 3. 6 (-CH2， 2H) ， 3. 7 (-0CH3， 3H) ， 4. 0 (-CH2， 2H) ， 4. 3 (-0CH2， 2H) ， 4. 3 (-CH-， 1H) ， 6. 8 7. l(芳H，8H) ;13C-画R(卯m) : S 34， 46， 49， 55， 57， 63， 65， 69， 73， 112， 113， 114， 121， 122， 129，132，146，148，156。 根据本发明所述方法，采用1 -环氧氯丙烷制得1 -1-[4-(2-甲氧基乙基)苯 氧基]-3_[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇；采用S-环氧氯丙烷制得 S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。
本发明合成路线简单，合成产物经HPLC检测，光学纯度可高达99X ee。
S-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙 醇的HPLC图谱见图1， R-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙 基]胺基]_2-丙醇的HPLC图谱见图2。
图l是S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2-丙醇的HPLC图谱。 图2是R-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2-丙醇的HPLC图谱。
具体实施例方式为对本发明进行更好地说明，举实施例如下 实施例1向100ml R-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体5. Og和对羟基苯乙基甲醚 15. 2g，油浴加热至IO(TC反应10小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的R-环氧氯丙烷，继续升温减压蒸 馏，收集R-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-环氧丙烷。 称取邻甲氧基苯氧基乙胺25g置反应瓶中，加入乙醇60ml和50%氢氧化钠溶 液5ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入R_3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l， 2-环氧 丙烷16g与乙醇20ml的溶液，加完后8(TC加热回流约lh，减压蒸去溶剂，将反应混合 物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1%盐酸、1%碳酸 氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到1 -1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。 实施例2向200ml R-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体10. 0g和对羟基苯乙基甲 醚30g，油浴加热至105t:反应8小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用 无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的R-环氧氯丙烷，继续升温减压蒸 馏，收集1 -3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷。 称取邻甲氧基苯氧基乙胺50g置反应瓶中，加入乙醇100ml和50%氢氧化钠溶 液10ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入R_3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_1，2_环 氧丙烷30g与乙醇40ml的溶液，加完后9(TC加热回流约2h，减压蒸去溶剂，将反应混合 物倾入250ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿1000ml中，依次用1%盐酸、1%碳酸 氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到1 -1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇，溶于900ml无水甲醇中，通入氯 化氢气体，减压蒸去甲醇，得淡红色粘稠物，无水乙酸乙酯重结晶，脱色，干燥得类白色 R-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇盐酸 盐，熔点:105 106 。C 。 lH-NMR(卯m) : S 2. 7 (-CH2， 2H) ， 3. 2 (-0CH3， 3H) ， 3. 3 (-0CH2， 2H)， 3. 5(-CH2，2H) ，3. 6(-CH2，2H) ，3. 7 (-0CH3， 3H) ， 4. 0 (-CH2， 2H) ， 4. 3 (-0CH2， 2H) ， 4. 3(_CH_， 1H)，6.8 7. 1(芳H，8H)。 13C-腿(ppm) : S 34， 46， 49， 55， 57， 63， 65， 69， 73， 112， 113， 114， 121，122，129，132，146，148，156。 实施例3向100ml S-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体2. Og和对羟基苯乙基甲醚 10g，油浴加热至9(TC反应5小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的s-环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏， 收集S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷。 称取邻甲氧基苯氧基乙胺20g置反应瓶中，加入乙醇50ml和50%氢氧化钠溶 液4ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2_环氧 丙烷10g与乙醇20ml的溶液，加完后8(TC加热回流约lh，减压蒸去溶剂，将反应混合 物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1%盐酸、1%碳酸 氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到3-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。 实施例4向150ml S-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体6. Og和对羟基苯乙基甲醚 10g，油浴加热至9(TC反应5小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的s-环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏， 收集S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷。 称取邻甲氧基苯氧基乙胺20g置反应瓶中，加入乙醇50ml和50%氢氧化钠溶 液2ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2_环氧 丙烷10g与乙醇20ml的溶液，加完后85t:加热回流约lh，减压蒸去溶剂，将反应混合 物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1%盐酸、1%碳酸 氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到3-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇，溶于500ml无水甲醇中，通入氯 化氢气体，减压蒸去甲醇，得淡红色粘稠物，无水乙酸乙酯重结晶，脱色，干燥得类白色 S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇盐酸盐，熔点:105 106 °C 。 lH-NMR(卯m) : S 2. 7 (-CH2， 2H) ， 3. 2 (-0CH3， 3H) ， 3. 3 (-0CH2， 2H)， 3. 5(-CH2，2H) ，3. 6(-CH2，2H) ，3. 7 (-0CH3， 3H) ， 4. 0 (-CH2， 2H) ， 4. 3 (-0CH2， 2H) ， 4. 3(_CH_， 1H)，6.8 7. 1(芳H，8H)。 13C-腿(ppm) : S 34， 46， 49， 55， 57， 63， 65， 69， 73， 112， 113， 114， 121，122，129，132，146，148，156。
实施例5对映体纯度检测 用GITC对R、 S-l-[4_(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2_甲氧基苯氧基)乙 基]胺基]_2-丙醇进行柱前衍生化，采用Eurospher-100C18色谱柱(250mmX4. 6mm i. d.， 5iim)，含0.02X冰醋酸(v/v)的乙腈-水(58 : 42，v/v)溶液作为流动相，在255nm波长 处进行检测，R和S对映体衍生物的平均保留时间分别为10. 3和11. 5min，采用面积归一 化法测得，R-和S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺 基]-2-丙醇产品的ee值均大于99X，HPLC图谱见图1和图2。
权利要求
1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇光学对映体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(1)将R-或S-环氧氯丙烷与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反应得R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷；(2)再将邻甲氧基苯氧基乙胺与R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷反应得R-或S-1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。
2. 根据权利要求l所述的l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基) 乙基]胺基]_2-丙醇的光学对映体的制备方法，其特征在于所述的将R-或S-环氧氯丙烷 与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反应得R-或S-3- [4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-1 ， 2-环 氧丙烷的具体步骤是向R-或S-环氧氯丙烷中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，R-或 S-环氧氯丙烷、氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1 : 0.05 0. 2 : 0.05 0. 5， 在90 ll(TC反应0. 5 24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收 未反应完全的R-或S-环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧 基]_1，2-环氧丙烷。
3. 根据权利要求l所述的1_[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧 基)乙基]胺基]-2-丙醇的光学对映体的制备方法，其特征在于所述的将邻甲氧基苯氧 基乙胺与R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷反应得相应的R-或 S-l-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[ [2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的具体 步骤是将邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50%的氢氧化钠水溶液，氮气保 护下，滴加R-或S-3-[4- (2-甲氧基乙基)苯氧基]-1 ， 2-环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯 氧基乙胺、氢氧化钠和R-或S-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l，2-环氧丙烷的摩尔比为 1 : 0. 05 0. 8 : 0. 2 0. 9，于50 100。C反应0. 5 24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用 氯仿稀释，依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到R-或S-l-[4- (2-甲 氧基乙基)苯氧基]_3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。
全文摘要
本发明提供了一种1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇光学对映体的制备方法，将对羟基苯乙基甲醚与具有光学活性的环氧氯丙烷(S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷)在碱性条件下反应得手性3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷；将邻甲氧基苯氧基乙胺与手性3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷在碱性条件下反应得相应的1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的光学对映体。
文档编号C07C213/00GK101747214SQ200810236898
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者孙淑萍, 斯陆勤, 李高, 范昭泽, 裘军, 陈邦银 申请人:华中科技大学