免疫相关和炎性疾病的治疗的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本发明申请主张2012年11月5日提交的美国临时专利申请第61/722, 718号和 2012年8月9日提交的美国临时专利申请第61 /681，491号的优先权，以上专利申请以其全 部内容作为参考并入本文。
[0003] 序列表
[0004] 本发明申请与作为2012年8月8日生成的文件名为12827-207_888_seqlisting. txt，大小为6571字节的序列表一起提交。该序列表以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
[0005] 本文提供了治疗、预防和/或控制与白细胞活性有关的疾病（例如，免疫相关疾 病或炎性疾病）的方法，所述白细胞活性包括B细胞和/或T细胞、单核细胞、巨噬细胞 及其他淋巴源或髓源细胞类型的活性，其包括施用化合物I或其可药用盐、溶剂化物、水 合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，包括（S)-3-[4_(4-吗啉-4-基甲基苄氧 基）-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基]哌啶-2, 6-二酮。本文还提供了用于这种治疗、预 防和/或控制的药物组合物和剂量方案。
[0006] 发明背景
[0007] 由淋巴细胞活性（包括B细胞和/或T细胞的活性）调节的炎性疾病和免疫相关 性疾病（如狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综 合症和重症肌无力）继续是重要的医学问题。
[0008] 狼疮或红斑狼疮是可以引起身体不同部位，尤其是皮肤、关节、血液和肾脏内的慢 性炎症的一系列自身免疫性疾病。人体的免疫系统通常产生称为抗体的蛋白质以保护身 体免受病毒、细菌和其他外源材料（即抗原）。在自身免疫性病症（如狼疮）中，免疫系统 失去了区分抗原和其自身细胞和组织的能力，并可以使抗体对准其自身细胞和组织，形成 免疫复合物。这些免疫复合物可以在组织中堆积并引起炎症、组织损伤和/或疼痛。最常 见的三种类型的狼疮包括系统性红斑狼疮（SLE)、皮肤型红斑狼疮（CLE)和药物诱导的狼 疮。狼疮或红斑狼疮的更详细的说明可见于Wallace, 2000, The Lupus Book:A Guide for Patients and Their Families, Oxford University Press (修订和扩增版），其以其全部 内容作为参考并入本文。
[0009] 硬皮病是一种发病率稳定（每百万人约19例）的罕见疾病。硬皮病的确切病因 尚不清楚。异常情况包括自身免疫以及内皮细胞和成纤维细胞功能的改变。系统性硬皮病 通常始于皮肤增厚（通常是指部的皮肤增厚），伴有雷诺氏现象。雷诺氏病通常早于系统性 硬皮病的其他表现。在该疾病的早期，受感染的皮肤可能浮肿变软。最能发生皮肤增厚和 硬化的部位通常是脸部、手部和指部。经常出现的是指硬皮病。诊查中肌腱摩擦音常易察 觉，并可产生疼痛。随着疾病进一步发展，可能发生指部溃疡和自动断离。胃肠蠕动障碍是 该疾病的一种特征，往往表现为心口灼热，或伴有吸收不良或假性梗阻的腹泻。新发高血压 或肾功能不全是相关血管损伤的表现。由于心肌纤维化，心脏衰竭或心律不齐也是可能的。 (Hachulla E,Launay D,Diagnosis and classification of systemic sclerosis, Clin Rev Allergy Tmmunol 2010 ;40 (2):78-83)。
[0010] 硬皮病，具体地全身性硬化症的主要表现是胶原不合适的过量合成和沉积、内皮 功能障碍、痉挛、虚脱和纤维化闭塞（obliteration by fibrosis)。就诊断而言，一项重要 的临床参数是近掌指关节的皮肤增厚。雷诺氏现象是硬皮病常见，几乎是普遍的组成部分。 其通过冷暴露后的肤色变化进行诊断。缺血和皮肤增厚是雷诺氏病的症状。
[0011] 结节病是以肉芽瘤形成为特征，通过淋巴细胞和巨噬细胞加重的疾病，其通常 分类为辅助性T细胞1型应答（τ-helper type Iresponse)。肺泡巨噬细胞的肿瘤坏 死因子（TNF)-a、IL-8和IL-18的过量产生被认为是潜在肺部炎症的成因。冻疮样狼 疮是结节病的慢性皮肤损伤表现，其主要影响面部。结节病和相关冻疮样狼疮具有有限 的治疗选择，如皮质类固醇，其仅提供适度的益处（Baughman RP, Judson MA, Teirstein AS, Moller DR, Lower EE. Thalidomide for chronic sarcoidosis. Chest. 2002 年 7 月； 122(1):227-32)。
[0012] 仍然需要可用于治疗或预防免疫相关疾病和炎性疾病（包括狼疮、硬皮病、冻疮 样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合症和重症肌无力）的预防性 或治疗性药物。
[0013] 发明概述
[0014] 本文提供了治疗、控制、改善和/或预防与免疫相关疾病和炎性疾病有关的疾病、 病症和/或病况的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物
[0015]
【主权项】
1. 用于治疗、预防或控制免疫相关疾病或炎性疾病的方法，包括向对其有需要的患者 施用有效量的式I的化合物
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为（S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基苄 氧基）-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基]哌啶-2, 6-二酮或其可药用盐、固体形式、溶剂 化物、水合物、互变异构体、立体异构体或外消旋物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为（S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基苄 氧基）-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基]哌啶-2, 6-二酮。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为（S) -3-[4- (4-吗啉-4-基甲基苄 氧基）-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基]哌啶-2, 6-二酮盐酸盐。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述疾病为系统性红斑狼疮、硬皮 病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征或重症肌无力。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述疾病为系统性红斑狼疮。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述疾病为重症系统性红斑狼疮。
8. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述疾病为硬皮病。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述硬皮病为局灶性硬皮病、系统性硬皮病、局 限性硬皮病或弥漫性硬皮病。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述系统性硬皮病包括CREST综合征。
11. 用于减少、抑制或预防系统性红斑狼疮的症状的方法，包括向患有系统性红斑狼 疮的症状的患者施用有效量的化合物，其中，所述症状选自：关节疼痛、关节肿胀、关节炎、 深呼吸时胸部疼痛、疲劳、无其他原因的发烧、全身不适、不安、脱发、口疮、淋巴结肿大、对 日光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异 常、咳血和呼吸困难、肤色有斑和雷诺氏现象，并且其中所述化合物对应于式I
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
12. 用于减少、抑制或预防硬皮病的症状的方法，包括向患有硬皮病的症状的患者施 用有效量的化合物，其中所述症状选自：（