专利名称：一种ptp1b抑制剂及其合成和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药，具体地说是一种溴代化合物“(2'，3' -二溴-4'， 5' - 二羟基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷”及其化学全合成方 法、药理活性及药学用途。该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素 抵抗类2型糖尿病。
背景技术：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型 糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus, T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制
剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因 而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。 PTPlB在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞 中应用PTPlB抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位 及增加葡萄糖的摄取等，PTPlB抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲 除PTPlB基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTPlB蛋白及mRNA的表达，不仅可以 显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein 研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTPlB和LARPTP表达增加，这两种PTP 的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTPlB的一 种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4%，而正常对照 组仅为0.5%，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTPlB反义寡核苷酸处理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTPlB的表 达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹 实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTPlB 在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受 体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTPlB抑制剂已成为治疗T2DM的新靶 点ο国际上对PTPlB抑制剂的研究不多，主要有以下几类(1)、肽类含磷酸化 酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTPlB有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差； (2)、萘醌类Naphthnoquinone 通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮类Azolidinediones :通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone 已从市 场撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]forans 和 thiophenes 类以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂，IC5tl = 26 μ M)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d] fonms和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等， 以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然产物，并据此合成了具有PTPlB抑制活性的化合物_ O'，3' - 二 溴-4'，5' - 二羟基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷。发明内容
本发明目的在于提供一种新型的PTPlB抑制剂-“O'，3' -二溴-4'， 5' - 二羟基-苯基)- ，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷”，该化合物及其衍 生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素 抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下
1、“ (2'，3' -二溴-4'，5' - 二羟基-苯基)- ，3，6_ 三溴 _4，5_ 二 羟基-苯基)-甲烷”的化学全合成与结构鉴定
(1)(2' , 3' -dibromo-4 ‘ , 5' -dihydroxy-phenyl)-(2, 3, 6-tribromo-4, 5-dihydroxy-phenyl)-methane 8的化学全合成反应过程
权利要求
1. 一种PTP1B抑制剂，其特征在于所述化合物为3，4，6-三溴-5-(2'，3'-溴-4'，5' - 二羟基-苯基)-苯-1，2-二醇，结构式如下
2. —种权利要求1所述抑制剂化学合成方法，其特征在于所述的化合物合成路线比=2 1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素化合物4摩尔比=4 1)，三氯化铝，乙 酸，70 90°C; (d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温；(e)溴素(溴素化合物6摩尔比= 1:1)，三氯化铝，乙酸，70 90°C; (f)三溴化硼，二氯甲烷，室温。
3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于所述抑制剂具体制备过程如
4. 一种权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，权利要求1所述 化合物是具有PTPlB酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强 胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2 型糖尿病的治疗功效。
全文摘要
本发明涉及一种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂的化学结构式如下其中苯环的2，2′，3，3′和6位碳所连接的基团为溴原子；4，4′和5，5′位碳与羟基相接；化学名称中文为(2′，3′-二溴-4′，5′-二羟基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷；英文为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。
文档编号C07C37/055GK102020537SQ20101014788
公开日2011年4月20日 申请日期2010年4月13日 优先权日2010年4月13日
发明者史大永, 李敬, 范晓, 郭书举 申请人:中国科学院海洋研究所